• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】鹽酸特比萘芬片
• 【商品名/商標(biāo)】

  亮甲

• 【規(guī)格】0.25g*16片
• 【主要成份】鹽酸特比萘芬?；瘜W(xué)名稱：（E）--N—(6，6-二甲基-2庚烯-4-炔)-N甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽。
• 【性狀】本品為白色或類白色片。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  皮膚癬菌(絲狀真菌)感染引起的甲癬(指甲真菌感染)。由皮膚癬菌如毛癬菌(例如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌)、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌引起的皮膚、毛發(fā)真菌感染?？诜酒穬H用于治療大面積、嚴(yán)重的皮膚真菌感染(體癬、股癬、足癬、頭癬)和念珠菌(如白色假絲酵母)引起的皮膚酵母菌感染,應(yīng)根據(jù)感染部位、嚴(yán)重性和感染程度進(jìn)行考慮,只有在認(rèn)為需要口服治療時(shí)方可應(yīng)用本品?？诜酒穼?duì)陰道念珠菌病或花斑癬無效。

• 【用法用量】根據(jù)感染的嚴(yán)重程度和適應(yīng)癥調(diào)整治療療程。每日宜在同一時(shí)間用水送服本品?？崭够虿秃蠓镁?。如果患者忘記服藥,應(yīng)該在患者意識(shí)到此事后盡快服藥。但是,鑒于特比萘芬的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),如果距離下次服藥時(shí)間已少于4小時(shí),則不應(yīng)再服用遺忘的劑量。成人：每次0.25g,每天1次青少年,體重>40kg(通常年齡>12歲)：每次0.25g,每天1次兒童,體重20-40kg(通常年齡5－12歲)：每次0.125g,每天1次兒童,體重<20kg(通常年齡<5歲)：該患者人群中對(duì)照研究數(shù)據(jù)非常有限,因此,僅當(dāng)沒有其它可選擇的治療且潛在的治療效益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),方可使用。由于沒有關(guān)于年齡小于2歲兒童口服特比萘芬的治療經(jīng)驗(yàn),因此本品不被推薦用于這個(gè)年齡組的患者。皮膚感染推薦療程：足癬(趾間,跖/拖鞋型)：2至6周體癬、股癬：2至4周皮膚念珠菌?。?至4周感染癥狀和體征的消失可能到真菌學(xué)治愈后數(shù)周才出現(xiàn)。毛發(fā)和頭皮感染推薦療程：頭癬：4周頭癬主要見于兒童。甲真菌病:對(duì)于大多數(shù)患者,治療療程為6-12周。指甲真菌病:大多數(shù)指甲真菌感染的病例,治療療程為6周。趾甲真菌病:大多數(shù)趾甲真菌感染的病例,治療療程為12周。一些甲生長(zhǎng)不良的患者所需療程較長(zhǎng)。在真菌學(xué)治愈后及停止治療后數(shù)月,?？梢姷搅己玫呐R床療效,這與健甲長(zhǎng)出所需時(shí)間相關(guān)。
• 【不良反應(yīng)】 本品在臨床試驗(yàn)中及上市期間觀察到如下不良反應(yīng)(詳見表1)。按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出來自臨床試驗(yàn)或上市后的藥物不良反應(yīng)(表1)。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中,根據(jù)發(fā)生率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行排列,最常見的排在最前。在每個(gè)發(fā)生率組中,按嚴(yán)重性降序排列。此外,每個(gè)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率分類定義如下(CIOMS III)： 非常常見(≥1/10);常見(≥1/100,＜1/10);不常見(≥1/1,000,＜1/100);罕見(≥1/10,000,＜1/1,000)以及非常罕見(＜1/10,000)。來自于自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的其他藥物不良反應(yīng),發(fā)生率未知。表1詳見說明書。
• 【禁忌】對(duì)鹽酸特比萘芬及本品其它成份過敏者禁用。慢性或活動(dòng)性肝病患者禁用。
• 【注意事項(xiàng)】?jī)H在無法局部治療的情況下才可口服本品治療。不建議用于體重小于20kg的兒童(詳見【用法用量】)。肝功能無論患者是否有基礎(chǔ)性肝臟疾病,都有患者在服用本品后發(fā)生肝功能衰竭的報(bào)道,且部分還導(dǎo)致了患者死亡或需要進(jìn)行肝移植。在大多數(shù)報(bào)告與使用本品有關(guān)的肝病病例中,患者原本就存在嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病。在活動(dòng)性或慢性肝病患者中,肝臟事件的嚴(yán)重程度和/或其結(jié)果可能會(huì)更差。如果出現(xiàn)肝損傷的生物化學(xué)或臨床證據(jù),應(yīng)停止使用本品。慢性或活動(dòng)性肝病患者禁用本品。在處方本品前,在處方本品前必須進(jìn)行肝功能檢查,至少檢查血清轉(zhuǎn)移酶(ALT和AST)以獲得基線值,比較治療期間測(cè)得的數(shù)據(jù)。本品在有和無肝病的患者中均都有可能產(chǎn)生肝毒性,因此,建議定期監(jiān)測(cè)(4至6周)監(jiān)測(cè)肝功能。如果肝功能檢查結(jié)果升高,必須立即停用本品。非常罕見地出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭的病例(部分導(dǎo)致患者死亡,或需要進(jìn)行肝移植)。在大多數(shù)肝衰竭患者中,患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,故在開具本品處方時(shí),應(yīng)告誡患者如出現(xiàn)原因不明的持續(xù)性惡心、食欲減退、疲勞、嘔吐、右上腹疼痛或黃疸、尿液發(fā)黑或糞便顏色變淺的癥狀時(shí),應(yīng)立即報(bào)告。具有這些癥狀的患者應(yīng)該停藥,并立即接受肝功能檢查。味覺障礙,包括味覺喪失已有使用本品發(fā)生味覺障礙(包括味覺喪失)的報(bào)告。此事件可以足夠嚴(yán)重而導(dǎo)致食物攝入量減少、體重下降、焦慮和抑郁癥狀。味覺障礙可能在停藥后數(shù)周內(nèi)恢復(fù),但也可能持續(xù)很久(超過1年),甚至成為永久性的。如果出現(xiàn)味覺障礙的癥狀,應(yīng)停用本品。嗅覺障礙,包括嗅覺喪失已有使用本品發(fā)生嗅覺障礙(包括嗅覺喪失)的報(bào)告。嗅覺障礙在停藥后可能恢復(fù),但也可能持續(xù)很久(超過1年),甚至成為永久性的。如果出現(xiàn)嗅覺障礙的癥狀,應(yīng)停用本品。抑郁癥狀在特比萘芬上市后使用期間,已有出現(xiàn)抑郁癥狀的病例。處方醫(yī)生應(yīng)該警惕出現(xiàn)抑郁癥狀,并應(yīng)告知患者在出現(xiàn)抑郁癥狀時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。血液學(xué)影響使用本品的患者非常罕見出現(xiàn)血液惡液質(zhì)的報(bào)道(中性粒細(xì)胞減少,粒性白血球缺乏,血小板減少,全血細(xì)胞減少)。使用本品后如出現(xiàn)任何血液惡液質(zhì),應(yīng)尋找病因,并考慮改變治療方案,包括停止服用本品。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中,已觀察到絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)短暫降低。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,8/465名特比萘芬治療患者(1.7%)和3/137名安慰劑治療患者(2.2%)在兩種或更多情況下,ALC降至小于1000/mm3。已知或疑似存在免疫缺陷的患者中,如果持續(xù)治療超過6周,醫(yī)生應(yīng)該考慮監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。已有報(bào)告嚴(yán)重嗜中性粒細(xì)胞減少癥的病例。但在停用本品后,不論是否給予支持治療,這些反應(yīng)都是可逆的。如果臨床癥狀和體征提示出現(xiàn)了繼發(fā)性感染,應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果嗜中性粒細(xì)胞數(shù)≤1,000 /mm3,應(yīng)該停用本品,并開始支持治療。嚴(yán)重的皮膚/超敏反應(yīng)上市后有嚴(yán)重皮膚/超敏反應(yīng)的報(bào)道[例如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰性皮炎、藥物反應(yīng)引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀(DRESS)綜合征]。DRESS綜合征的表現(xiàn)包括皮膚反應(yīng)(例如皮疹或剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和1個(gè)或多個(gè)器官并發(fā)癥(肝炎、肺炎、腎炎、心肌炎和心包炎)。如果出現(xiàn)進(jìn)展性皮疹或以上藥物反應(yīng)的癥狀/體征,應(yīng)停用本品治療。紅斑狼瘡或銀屑病在已患有銀屑病或紅斑狼瘡的患者中,應(yīng)慎用特比萘芬,原因是產(chǎn)品上市后,報(bào)道了銀屑病和皮膚與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的促發(fā)與加重。血栓性微血管病已有因使用特比萘芬出現(xiàn)血栓性微血管病(TMA)的報(bào)道,包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒癥綜合征,其中有些可致命。當(dāng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合TMA時(shí),應(yīng)停用本品。如出現(xiàn)無法解釋的血小板減少和貧血時(shí),應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估并考慮TMA診斷。腎功能對(duì)腎功能受損的患者(肌酐清除率不足50ml/min或血肌酐超過300mol/L),尚無服用本品的充分研究,因此不推薦此類患者使用。與其他藥物的相互作用體內(nèi)及體外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代謝,因此,對(duì)同時(shí)服用主要由該酶代謝的藥物,如果該藥物的治療窗較窄時(shí),應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪。這些藥物包括：三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、?? -阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包括1A,1B和1C類)和單胺氧化酶抑制劑(MAO-Is)B型(見【藥物相互作用】)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響尚未對(duì)服用本品對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器能力的影響進(jìn)行研究。眩暈感覺不適的患者應(yīng)該避免駕駛和操作機(jī)器。
• 【藥物相互作用】其他藥物對(duì)特比萘芬的影響誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450的藥物可加速特比萘芬的血漿清除率,抑制細(xì)胞色素P450的藥物可減少其血漿清除率。需要聯(lián)合使用這些藥物時(shí),必須對(duì)本品的劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。下列藥物可能增加特比萘芬的療效或血漿濃度：聯(lián)合服用特比萘芬與西咪替丁時(shí),特比萘芬清除率下降30%,AUC增加34%。由于氟康唑可同時(shí)抑制CYP2C9和CYP3A4酶,因此聯(lián)合服用氟康唑可使特比萘芬的Cmax和AUC分別增加52%和69%。當(dāng)同時(shí)使用其他可抑制CYP2C9和CYP3A4酶的藥物時(shí),如酮康唑和胺碘酮,也會(huì)引起類似的效應(yīng)。下列藥物可能降低特比萘芬的療效或血漿濃度聯(lián)合服用利福平可使特比萘芬的清除率增加100%。AUC和Cmax分別降至對(duì)照水平的50%和55%。特比萘芬對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響特比萘芬可使環(huán)孢素的清除率增加15%(AUC下降13%)。特比萘芬可使經(jīng)靜脈給藥的咖啡因的清除率下降21%。主要經(jīng)CYP2D6代謝的藥物體內(nèi)及體外研究表明,特比萘芬能夠抑制CYP2D6介導(dǎo)的代謝。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)那些主要由該酶代謝的化合物如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包括1A、1B和1C)和單胺氧化酶抑制劑(MAO-Is)B型存在影響,尤其是當(dāng)它們也有較窄的治療窗時(shí)。特比萘芬可降低地昔帕明的清除率達(dá)82%,而AUC增加5倍。在具有右美沙芬(鎮(zhèn)咳藥和CYP2D6探查底物)泛代謝特征的健康受試者中進(jìn)行的研究表明,特比萘芬使尿中的右美沙芬/右啡烷的代謝比例平均升高16-97倍。因此,特比萘芬可使CYP2D6泛代謝者轉(zhuǎn)化為弱代謝者。其他代謝途徑的產(chǎn)品根據(jù)體外和健康志愿者的研究結(jié)果,對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的絕大部分藥物,特比萘芬抑制或增強(qiáng)藥物清除的可能性非常微小(如,特非那定、三唑侖、甲糖寧或口服避孕藥)。除了經(jīng)CYP2D6代謝的藥物。臨床研究中,特比萘芬對(duì)復(fù)方新諾明(甲氧芐啶和磺胺甲惡唑)、地高辛、氟康唑、安替比林、茶堿或齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)沒有相關(guān)影響。尚未研究特比萘芬和常用的抗凝劑之間發(fā)生相互作用的可能性。在一項(xiàng)華法林研究中,未觀察到相互作用。藥物-食物/飲料相互作用食物對(duì)特比萘芬的生物利用度有中度影響(AUC增加＜20%),但并不需調(diào)整劑量。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充分和良好對(duì)照的臨床研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究不是總能夠預(yù)測(cè)人體的反應(yīng),因此,建議妊娠期間不要使用本品。 在家兔和大鼠中進(jìn)行了口服生殖毒性研究,給藥劑量達(dá)到300 mg/kg/day(根據(jù)BSA,家兔和大鼠分別給予12倍~23倍MRHD),沒有證據(jù)表明特比萘芬會(huì)導(dǎo)致生育力受損或?qū)μ河形：?。哺乳期婦女哺乳期婦女口服給藥后,特比萘芬可以分泌至乳汁當(dāng)中,特比萘芬在乳汁和血漿中的比例為7:1。因此,不建議哺乳期婦女使用本品。如充分權(quán)衡利弊后認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí),則需口服特比萘芬治療的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。
• 【老年患者用藥】本品尚未在足夠數(shù)量的65歲以上受試者中開展臨床試驗(yàn),因此無法確定其與年輕受試者反應(yīng)的差異。其他臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)告未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間有應(yīng)答差異?？傊?老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎,一般從劑量范圍的下限開始治療,同時(shí)要考慮到老年患者更容易出現(xiàn)肝、腎或心功能減退,常存在合并癥或其他藥物治療的情況。
• 【兒童用藥】沒有關(guān)于年齡<2歲兒童口服特比萘芬的治療經(jīng)驗(yàn), 因此不推薦本品用于這個(gè)年齡組的患者。對(duì)于體重< 20kg (通常年齡< 5歲)的兒童患者,其從對(duì)照試驗(yàn)中獲得的資料非常有限,所以藥物只有在沒有其它可選擇的治療方法以及潛在的治療效益大于可能的危險(xiǎn)的情況下才可考慮使用。對(duì)于體重＞ 20kg (通常年齡＞5歲)的兒童患者用藥參見【用法用量】。
• 【藥理毒理】藥理作用特比萘芬是一種丙烯胺類抗真菌藥物,可通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶而抑制真菌細(xì)胞膜基本成分麥角甾醇的生物合成,使真菌細(xì)胞因高濃度角鯊烯聚集介導(dǎo)的細(xì)胞膜通透性增加而死亡(并非因麥角甾醇缺乏而死亡)。根據(jù)體外試驗(yàn)中藥物濃度和真菌種類的數(shù)據(jù),鹽酸特比萘芬可能具有殺真菌活性。但其體外數(shù)據(jù)的臨床意義尚不明確。研究顯示,特比萘芬在體外試驗(yàn)和臨床感染中對(duì)以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性：須毛癬菌紅色毛癬菌體外試驗(yàn)中,特比萘芬對(duì)以下微生物的大部分菌株具有令人滿意的最小抑菌濃度,但尚未在充分的、良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)中考察特比萘芬治療由這些微生物引起的臨床感染的有效性和安全性。白色念珠菌 絮狀表皮癬菌短尾帚霉菌毒理研究重復(fù)給藥毒性：大鼠和犬連續(xù)1年經(jīng)口給予鹽酸特比萘芬,劑量達(dá)100mg/kg/日時(shí),未見明顯毒性反應(yīng)。更高劑量時(shí)表現(xiàn)出一定的肝、腎毒性。遺傳毒性：體外(大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌突變、大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)、中國(guó)倉鼠成纖維細(xì)胞的致突變性、中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變和姐妹染色單體交換)和體內(nèi)(中國(guó)倉鼠染色體畸變、小鼠微核試驗(yàn))遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果均顯示,特比萘芬未見潛在的致突變或致染色體斷裂作用。生殖毒性：在最大經(jīng)口給藥劑量為300mg/kg/天(按體表面積折算,約為人最大推薦劑量MRHD的12倍)的大鼠生殖毒性試驗(yàn)中,未見對(duì)生育力或其他生殖參數(shù)的特定影響。鹽酸特比萘芬以150mg/天經(jīng)陰道給藥,未見妊娠兔流產(chǎn)或早產(chǎn)發(fā)生率增加,以及對(duì)胎仔參數(shù)的影響。致癌性：一項(xiàng)經(jīng)口給藥28個(gè)月的大鼠致癌性試驗(yàn)中,在最高劑量69mg/kg/天(以特比萘芬原形藥物AUC計(jì),相當(dāng)于MRHD的2倍)下,可觀察到雄性大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率增加。盡管在上述劑量下未見劑量限制性毒性,但未進(jìn)行更高劑量的試驗(yàn)。其它：在小鼠、大鼠、犬和猴中進(jìn)行了廣泛的體內(nèi)研究,并用大鼠、猴和人肝臟細(xì)胞進(jìn)行了體外研究。結(jié)果顯示,肝臟內(nèi)過氧化物酶體增殖是大鼠的特異性表現(xiàn)。但當(dāng)給予穩(wěn)態(tài)濃度(Css)為MRHD下濃度的2~3倍的特比萘芬時(shí),犬和猴發(fā)生了其它反應(yīng),包括肝臟重量和APTT增加。未考察更高劑量時(shí)的情況。在較高劑量下,可見猴的眼折射異常(無毒性反應(yīng)劑量為50mg/kg),這些異常與眼組織中特比萘芬代謝物的存在有關(guān),停藥后即可消失,且無組織學(xué)改變。幼鼠連續(xù)8周經(jīng)口給予鹽酸特比萘芬,無毒性反應(yīng)劑量接近100mg/kg/天,僅見肝重量的輕微增加。成年犬劑量≥100mg/kg/天[AUC分別約為兒童的13倍 (雄性) 和 6倍(雌性)]時(shí),可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,包括個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)驚厥。成年大鼠或猴靜脈注射特比萘芬,高劑量下觀察到相似結(jié)果。
• 【藥物過量】已有少數(shù)藥物過量(達(dá)到5g) 的病例報(bào)告,發(fā)生了頭痛、惡心、上腹痛及頭暈。藥物過量的推薦治療是清除藥物,主要是服用活性炭來治療,根據(jù)需要可針對(duì)癥狀給予支持治療。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收特比萘芬在口服后,可被良好地吸收(>70%),并且本品中特比萘芬經(jīng)首過代謝后的絕對(duì)生物利用度為約50%?？诜蝿?.25g特比萘芬,在1.5小時(shí)后平均峰值血漿濃度可以達(dá)到1.3μg/mL。本品與高脂膳食同時(shí)攝入可延遲吸收,并使生物利用度增加大約20%。每日服用特比萘芬可在28日內(nèi)達(dá)到約70%穩(wěn)態(tài)。與單劑量給藥相比,特比萘芬穩(wěn)態(tài)峰濃度平均高25%,血漿AUC增加為2.3倍。分布特比萘芬與血漿蛋白的結(jié)合力強(qiáng)(99%),分布容積大于2000L。它迅速經(jīng)真皮彌散(幾分鐘內(nèi)),聚集于親脂性的角質(zhì)層。特比萘芬也能經(jīng)皮脂腺排泄,這樣在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達(dá)到高濃度。也有證據(jù)表明特比萘芬在開始治療后最初幾周內(nèi)即可以分布到甲板。關(guān)于特比萘芬是否會(huì)穿透人類胎盤屏障的數(shù)據(jù)尚不充分。不到0.2%的服藥劑量經(jīng)乳汁排泄。生物轉(zhuǎn)化/代謝特比萘芬至少通過7種CYP同工酶,主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19,迅速和廣泛地代謝為無活性代謝物。清除特比萘芬的代謝產(chǎn)物可經(jīng)尿排泄(71%),也可通過糞便排泄(22%)。在穩(wěn)態(tài)時(shí),計(jì)算得到的清除半衰期約為30小時(shí)。但是,文獻(xiàn)中提到在長(zhǎng)期治療中本品呈三相消除模式,半衰期最長(zhǎng)達(dá)16.5天。特殊人群特比萘芬的血漿穩(wěn)態(tài)濃度與年齡無臨床相關(guān)性。對(duì)腎損傷(肌酐清除率<50 mL/min)和有肝臟疾病的患者,單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,特比萘芬的清除率降低約50%。
• 【貯藏】密閉，在陰涼處保存。
• 【有效期】24個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】南京臣功制藥股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20083377
• 【生產(chǎn)地址】南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)新港大道20號(hào)
• 【條形碼】6914522030411
• 【藥品本位碼】86901556000295

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