• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【警示語】警告：肝毒性和胚胎毒性。
• 【產(chǎn)品名稱】特立氟胺片
• 【商品名/商標(biāo)】

  奧巴捷/Aubagio

• 【規(guī)格】14mg*28片
• 【主要成份】特立氟胺。輔料：乳糖一水合物，玉米淀粉，羥丙纖維素，微晶纖維素，甲淀粉鈉(A型)，硬脂酸鎂，薄膜包衣預(yù)混劑。
• 【性狀】奧巴捷特立氟胺片為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  適用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性的繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。適用于治療10歲及以上兒童復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。

• 【用法用量】成人：醫(yī)生根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及耐受情況指導(dǎo)患者使用本品(具體請(qǐng)關(guān)注【臨床藥理相關(guān)內(nèi)容)。建議每日口服一次，7mg或14mg。餐前、餐后服用或與餐同服均可。兒童人群(10歲及以上)：在兒童患者(10歲及以上)中，推薦劑量取決于體重：【體重--給藥頻率--單次劑量】＞40kg，每日一次，每次14mg；≤40kg，每日一次，每次7mg。體重穩(wěn)定在40kg以上的兒童患者應(yīng)改用14mg，每日一次。薄膜衣片可與或不與食物同服。安全性監(jiān)測：在開始采用特立氟胺片治療前，應(yīng)獲取6個(gè)月內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平數(shù)據(jù)。在開始服用特立氟胺片后，應(yīng)每月至少監(jiān)測一次ALT水平，持續(xù)6個(gè)月(見【注意事項(xiàng)】肝毒性)。開始服用特立氟胺片前，應(yīng)先獲取6個(gè)月內(nèi)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)結(jié)果。根據(jù)感染體征和癥狀進(jìn)一步監(jiān)測CBC。(見【注意事項(xiàng)】骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染)。開始服用特立氟胺片前，應(yīng)采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或血液試驗(yàn)篩選潛伏性結(jié)核病感染患者(見【注意事項(xiàng)】骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染)。育齡女性在開始特立氟胺片治療前應(yīng)排除懷孕(見【注意事項(xiàng)】胚胎毒性)。開始服用特立氟胺片前應(yīng)檢查血壓，并在此后定期檢查(見【注意事項(xiàng)】血壓升高)。特殊人群：肝損傷：輕度和中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量。尚未在重度肝損傷患者中評(píng)估特立氟胺的臨床藥理。重度肝損傷患者禁用特立氟胺。(見【禁忌】、【注意事項(xiàng)】加速消除程序和【臨床藥理】)腎損傷：輕度、中度和重度腎損傷患者均無需調(diào)整劑量(見【臨床藥理】。兒童人群(10歲以下)：尚未確定特立氟胺在10歲以下兒童中的安全性和有效性。
• 【不良反應(yīng)】在說明書的其他章節(jié)描述了以下嚴(yán)重不良反應(yīng)：肝毒性（見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】肝毒性）、骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染（見【注意事項(xiàng)】骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染）、超敏反應(yīng)（見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】超敏反應(yīng)）、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（見【注意事項(xiàng)】嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）、藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀（見【注意事項(xiàng)】藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀）、周圍神經(jīng)病變（見【注意事項(xiàng)】周圍神經(jīng)病變）、血壓升高（見【注意事項(xiàng)】血壓升高）、對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響（見【注意事項(xiàng)】對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響）采用下列CIOMS頻率分級(jí)（如適用）：非常常見≥10%；常見≥1%且＜10%；不常見≥0.1%且＜1%；罕見≥0.01%且＜0.1%；非常罕見＜0.01%，不詳（無法通過可用數(shù)據(jù)估計(jì)）。在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，特立氟胺的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%且比安慰劑組高≥2%）為頭痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、腹瀉、脫發(fā)、惡心。與停藥相關(guān)的最常見不良反應(yīng)是ALT升高（特立氟胺片7mg，特立氟胺片14mg和安慰劑治療組的所有患者分別為3.3%、2.6%和2.3%）。詳見紙質(zhì)說明書。上市后經(jīng)驗(yàn)：在特立氟胺的上市后用藥期間，已確定如下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)來自不確定數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，所以無法準(zhǔn)確估計(jì)其頻率或確定與藥物暴露的相關(guān)性。血液及淋巴系統(tǒng)疾?。貉“鍦p少癥（見【注意事項(xiàng)】骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染）；胃腸系統(tǒng)疾?。阂认傺?、結(jié)腸炎；肝膽異常：藥物誘導(dǎo)的肝損傷（DILI）（見【注意事項(xiàng)】肝損傷）；免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)，包括一些嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、血管性水腫（見【注意事項(xiàng)】超敏反應(yīng)）；呼吸系統(tǒng)、胸腔和縱隔疾病：間質(zhì)性肺?。ㄒ姟咀⒁馐马?xiàng)】對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響）；皮膚和皮下組織疾?。簢?yán)重皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松解癥和StevenJohnson綜合征（見【注意事項(xiàng)】嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）；藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀（DRESS）（見【注意事項(xiàng)】藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀）；銀屑病或銀屑病惡化（包括膿皰性銀屑病和甲銀屑病)；指甲疾病。
• 【禁忌】以下患者/情況下禁用特立氟胺片：●重度肝損傷患者（見【注意事項(xiàng)】肝毒性）。●懷孕女性和未使用有效避孕措施的育齡女性。特立氟胺片可能導(dǎo)致胎兒危害（見【注意事項(xiàng)】胚胎毒性、加速消除程序和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。●對(duì)特立氟胺、來氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反應(yīng)史的患者。反應(yīng)包括全身性過敏反應(yīng)、血管性水腫和嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)（見【注意事項(xiàng)】超敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）。●與來氟米特并用（見【臨床藥理】）。
• 【注意事項(xiàng)】1.肝毒性：已在上市后使用本品治療的患者中出現(xiàn)具有臨床意義且可能危及生命的肝損傷，包括需要移植的急性肝功能衰竭的報(bào)告。既往有肝臟疾病的患者和服用其他肝臟毒性藥物的患者在服用本品時(shí)，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有所增加。使用本品治療期間，可能在任何時(shí)間發(fā)生具有臨床意義的肝損傷。在開始治療前，伴有急性或慢性肝臟疾病或血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平高于正常值上限（ULN）2倍的患者通常不宜接受特立氟胺治療。重度肝損傷患者禁用特立氟胺（見【禁忌】）。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，治療期間接受特立氟胺片7mg和14mg給藥的患者中，ALT高于ULN3倍的患者分別占61/1045（5.8%）和62/1002（6.2%），安慰劑組有38/997（3.8%）。這些升高現(xiàn)象多數(shù)出現(xiàn)在治療的第一年。半數(shù)病例在不停藥情況下恢復(fù)到正常值。臨床試驗(yàn)中，如果連續(xù)兩次檢查ALT均高于ULN的3倍，則停藥并進(jìn)入加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。在對(duì)照試驗(yàn)中經(jīng)歷停藥和加速消除程序的患者，半數(shù)患者在兩個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常值或接近正常值水平。對(duì)照試驗(yàn)中的1例患者在開始使用特立氟胺片（14mg）治療后5個(gè)月出現(xiàn)ALT高達(dá)ULN32倍的情況，并出現(xiàn)黃疸?；颊咦≡褐委?周，在采用血漿置換以及考來烯胺加速消除程序后恢復(fù)正常。特立氟胺片誘導(dǎo)肝損傷在該患者中未能排除。在開始采用特立氟胺片治療前，應(yīng)獲取6個(gè)月內(nèi)的血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平數(shù)據(jù)。在開始服用特立氟胺片后，應(yīng)每月至少監(jiān)測一次ALT水平，持續(xù)6個(gè)月。特立氟胺片與其他潛在肝毒性藥物伴隨用藥時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)一步監(jiān)測。如重復(fù)檢查證實(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶升高（大于或等于ULN的3倍），應(yīng)停用特立氟胺片。采用特立氟胺片治療時(shí)，注意監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶和血紅素水平，尤其是患者出現(xiàn)肝功能不全癥狀時(shí)，例如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食或黃疸和/或尿色黃赤等癥狀。如果疑似出現(xiàn)特立氟胺片誘導(dǎo)性肝損傷，應(yīng)停用特立氟胺片并進(jìn)入加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序），并每周監(jiān)測肝臟檢驗(yàn)結(jié)果，直至恢復(fù)正常。如因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)其他可能的致病原因，認(rèn)為不太可能是特立氟胺片誘導(dǎo)性肝損傷，可以考慮恢復(fù)特立氟胺片治療。2.胚胎毒性：孕婦接受特立氟胺片給藥時(shí)，可能導(dǎo)致胎兒危害。在類似于或低于最高人用推薦劑量（MHRD）14mg/日的血漿特立氟胺暴露量下，多個(gè)物種的動(dòng)物生殖研究中發(fā)生致畸和胚胎-胎兒死亡（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。孕婦及未使用有效避孕措施的育齡女性禁用特立氟胺片（見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。對(duì)于育齡女性，在開始特立氟胺片治療之前應(yīng)排除妊娠（見【用法用量】）。建議育齡女性在特立氟胺片治療期間以及特立氟胺片治療后的藥物加速消除程序中采取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。如果女性在服用特立氟胺片時(shí)懷孕，請(qǐng)停用特立氟胺片治療，告知患者對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并執(zhí)行藥物加速消除程序，以使特立氟胺血漿濃度低于0.02mg/L（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。停用特立氟胺片后，建議所有育齡女性均接受藥物加速消除程序。接受特立氟胺片治療的女性患者如果受孕，則必須停用本品并接受藥物加速消除程序，其中包括確認(rèn)特立氟胺的血漿濃度低于0.02mg/L。希望生育的男性患者也應(yīng)該停用本品，并接受加速消除程序，或者等到確認(rèn)特立氟胺的血漿濃度低于0.02mg/L（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)，特立氟胺人體血漿濃度低于0.02mg/L時(shí)，預(yù)計(jì)出現(xiàn)胎兒風(fēng)險(xiǎn)的可能性極?。ㄒ姟窘伞?、【注意事項(xiàng)】加速消除程序、【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。3.特立氟胺的加速消除程序：特立氟胺從血漿中消除速度緩慢（見【臨床藥理】）。如不采用加速消除程序，平均需要8個(gè)月的時(shí)間血漿濃度才會(huì)降至0.02mg/L以下，由于藥物清除存在個(gè)體差異，有些個(gè)體可能需要長達(dá)2年的時(shí)間。停用特立氟胺片后的任意時(shí)間均可使用加速消除程序?？赏ㄟ^以下任意程序進(jìn)行加速消除：●每8小時(shí)給予8g考來烯胺，為期11天。如不能耐受每日3次每次8g考來烯胺的劑量，可每日3次給予4g考來烯胺?！衩?2小時(shí)口服活性炭粉末50g，為期11天。如以上所有消除程序均耐受性不佳，無需每日連續(xù)治療，除非需要快速達(dá)到較低的特立氟胺血液濃度。第11天結(jié)束時(shí)，兩種方案均可成功加速消除特立氟胺，使特立氟胺的血藥濃度下降98%以上。如患者對(duì)特立氟胺片治療有效，采用加速消除程序可能會(huì)激活疾病。4.骨髓效應(yīng)/潛在免疫抑制/感染：骨髓效應(yīng)：安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，接受7mg和14mg特立氟胺片治療的患者，相對(duì)于基線，白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)大約平均減少15%（主要是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞），血小板計(jì)數(shù)大約平均減少10%。WBC平均計(jì)數(shù)的減少出現(xiàn)在前6周，在整個(gè)研究期間WBC計(jì)數(shù)持續(xù)較低。安慰劑對(duì)照研究中，接受7mg和14mg特立氟胺片治療的患者中，分別有12%和16%的患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5x109/L，而安慰劑組該比例為7%；接受7mg和14mg特立氟胺片治療的患者中，分別10%和12%的患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8x109/L，而安慰劑組該比例為6%。在特立氟胺片的上市前研究中，未報(bào)告過嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥病例，但在來氟米特的上市后研究中，有極個(gè)別的全血細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥病例報(bào)告。推測特立氟胺片可能存在類似風(fēng)險(xiǎn)（見【臨床藥理】）。據(jù)報(bào)告有上市后接受特立氟胺片治療發(fā)生血小板減少癥的病例，包括血小板計(jì)數(shù)小于50,000/mm3的罕見病例。開始接受特立氟胺片治療前，應(yīng)獲取6個(gè)月內(nèi)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）。應(yīng)根據(jù)骨髓抑制的體征和癥狀做進(jìn)一步監(jiān)測。感染風(fēng)險(xiǎn)/結(jié)核病篩查：急性活動(dòng)性或慢性感染患者在感染控制前不宜開始治療。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，應(yīng)考慮暫停特立氟胺片治療或使用加速消除程序。重新開始治療前需重新評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)告知正在接受特立氟胺片的患者，及時(shí)向醫(yī)師報(bào)告感染癥狀。不建議罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺片。類似特立氟胺片的藥物可能具有潛在免疫抑制性，會(huì)導(dǎo)致患者易受感染，包括機(jī)會(huì)性感染。在特立氟胺片的安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組（2.2%）相比，特立氟胺片7mg（2.2%）或14mg（2.7%）組的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)總體并未升高。但是，1例服用特立氟胺片14mg達(dá)1.7年的患者出現(xiàn)肺炎克雷伯菌敗血癥致死。有報(bào)告稱，在上市后研究中，接受來氟米特的患者出現(xiàn)過致死性感染，尤其是金羅維氏肺孢子蟲肺炎與曲霉病。這些報(bào)告多數(shù)因?yàn)榘殡S免疫抑制劑治療和/或?qū)е铝嘶颊咭资芨腥镜墓不技膊。ǔ愶L(fēng)濕疾病外）而無法明確誘因。在使用特立氟胺片開展的臨床研究中，曾觀察到巨細(xì)胞病毒性肝炎的再激活。使用特立氟胺片進(jìn)行的臨床研究中，已觀察到結(jié)核病病例。開始接受特立氟胺片治療前，通過結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或血液試驗(yàn)篩查罹患潛伏性結(jié)核病感染的患者。尚未在結(jié)核病篩查結(jié)果呈陽性的患者中研究特立氟胺片，潛伏性結(jié)核病感染個(gè)體服用特立氟胺片的安全性不明。結(jié)核病篩查結(jié)果呈陽性的患者在接受特立氟胺片治療前應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐接受治療。疫苗接種：尚無關(guān)于活疫苗接種患者服用特立氟胺片的療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)。然而，建議不要接種活疫苗。如果想在停用特立氟胺片后接種活疫苗，應(yīng)考慮到特立氟胺的半衰期較長。惡性疾病：當(dāng)使用一些免疫抑制性藥物時(shí)，會(huì)增加罹患惡性疾病，尤其是淋巴增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。特立氟胺片可潛在誘發(fā)免疫抑制反應(yīng)。在特立氟胺片的臨床試驗(yàn)中，無惡性疾病和淋巴增生性疾病的發(fā)病率明顯升高的報(bào)告，但是還需要大型長期研究確定特立氟胺片是否會(huì)導(dǎo)致惡性疾病和淋巴增生性疾病的發(fā)病率升高。5.超敏反應(yīng)：特立氟胺片可引起全身性過敏反應(yīng)和重度過敏反應(yīng)（見【禁忌】）。體征和癥狀包括呼吸困難、蕁麻疹和血管性水腫（包括嘴唇、眼睛、喉嚨和舌頭）。應(yīng)告知患者全身性過敏反應(yīng)和血管性水腫的體征和癥狀。6.嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：曾有特立氟胺片嚴(yán)重皮膚反應(yīng)病例的報(bào)告，有時(shí)是致命病例，包括史蒂文生-約翰遜綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）以及藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀(DRESS)（見【注意事項(xiàng)】藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀）。在1例TEN病例和1例DRESS中曾報(bào)告過致命結(jié)局。應(yīng)告知患者可能是嚴(yán)重皮膚反應(yīng)信號(hào)的體征和癥狀。如出現(xiàn)這些體征和癥狀，指導(dǎo)患者停用特立氟胺片，并立即尋求醫(yī)療護(hù)理。除非反應(yīng)顯然與藥物不相關(guān)，否則停用特立氟胺片，并立即開始加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。在這種情況下，患者不應(yīng)重新暴露于特立氟胺（見【禁忌】）。7.藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀：藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀（DRESS），也稱為多器官超敏反應(yīng)，與使用本品有關(guān)。有報(bào)告稱，在上市后研究中，有1例DRESS的致死病例與使用本品治療的開始時(shí)間密切相關(guān)（34天）。DRESS通常（但不完全是）表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病和/或面部腫脹，并伴有其他器官系統(tǒng)受累，例如肝炎、腎炎、血液學(xué)異常、心肌炎或肌炎，有時(shí)類似于急性病毒感染。通常出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多癥。此疾病的癥狀表現(xiàn)不盡相同，可能還涉及此處未提及的其他器官系統(tǒng)。值得注意的是，即使皮疹不明顯，也可能存在超敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（例如發(fā)熱、淋巴結(jié)?。?。如果出現(xiàn)此類體征或癥狀，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。除非確定了體征或癥狀的替代病因，否則停用本品，并立即啟動(dòng)加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。在這種情況下，患者不得再次使用特立氟胺（見【禁忌】）。8.周圍神經(jīng)病變：安慰劑對(duì)照研究中，服用特立氟胺片的患者比服用安慰劑的患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)病更多，包括多神經(jīng)和單一神經(jīng)病變（例如腕管綜合征）。經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查確認(rèn)的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率在7mg和14mg特立氟胺片組分別為1.4%（13例患者）和1.9%（17例患者），而安慰劑組為0.4%（4例患者）。0.7%（8例患者）的確認(rèn)患有周圍神經(jīng)病變的患者終止治療（3例患者接受7mg特立氟胺片，5例患者接受14mg特立氟胺片）。其中5例患者在治療終止后恢復(fù)。不是所有的周圍神經(jīng)病變病例在繼續(xù)用藥下仍能緩解。在接受來氟米特治療的患者中也曾發(fā)生周圍神經(jīng)病變。年齡超過60歲、伴隨使用神經(jīng)毒性藥物以及罹患糖尿病都會(huì)增加周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。如果服用特立氟胺片的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀，例如雙側(cè)麻木或手、腳麻木或刺痛感，應(yīng)考慮停用特立氟胺片并采用加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。9.血壓升高：安慰劑對(duì)照研究中，服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其收縮壓自基線至研究結(jié)束的平均變化分別為+2.3mmHg和+2.7mmHg，安慰劑組為-0.6mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其舒張壓自基線的變化分別+1.4mmHg和+1.9mmHg，安慰劑組為-0.3mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者中分別有3.1%和4.3%的患者發(fā)生了高血壓這一不良事件，安慰劑組為1.8%。在開始接受特立氟胺片治療前檢查血壓，此后定期檢查。接受特立氟胺片治療期間應(yīng)妥善處理血壓升高情況。10.對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響：曾有在上市后服用特立氟胺片發(fā)生間質(zhì)性肺?。ò毙蚤g質(zhì)性肺炎）的報(bào)告。接受來氟米特治療期間，曾有間質(zhì)性肺病和間質(zhì)性肺病惡化的報(bào)告。間質(zhì)性肺病可能會(huì)致死，治療過程中可能在任何時(shí)間出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺病，并且臨床表現(xiàn)不盡相同。新發(fā)肺部癥狀或惡化癥狀，例如咳嗽、呼吸困難，伴有或不伴有相關(guān)發(fā)熱，都可能作為終止藥物治療的考量之一，并需酌情做進(jìn)一步檢查。如果必須停藥，應(yīng)考慮開始加速消除程序（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。11.與免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法的伴隨用藥：尚未對(duì)與抗腫瘤藥或免疫抑制療法聯(lián)用治療多發(fā)性硬化癥進(jìn)行評(píng)估。在安全性研究中，特立氟胺片與其他免疫調(diào)節(jié)療法伴隨使用長達(dá)1年（干擾素β，醋酸格拉替雷），并未發(fā)現(xiàn)任何特殊安全性考量。采用聯(lián)合療法治療多發(fā)性硬化癥的長期安全性尚未明確。在任何情況下，當(dāng)決定放棄特立氟胺片而改用其他已知具有血液抑制潛在性的藥物時(shí)，必須謹(jǐn)慎監(jiān)測其血液學(xué)毒性，因?yàn)閮煞N化合物的系統(tǒng)暴露可能出現(xiàn)重疊。采用加速消除程序可以降低此類風(fēng)險(xiǎn)，但如患者已經(jīng)對(duì)特立氟胺片治療產(chǎn)生療效的話，可能會(huì)導(dǎo)致疾病激活（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。12.兒童人群：胰腺炎：在兒科臨床試驗(yàn)中，接受特立氟胺治療的患者中觀察到急性胰腺炎病例(見[不良反應(yīng)])。臨床癥狀包括腹痛、惡心和/或嘔吐。這些患者的血清淀粉酶和脂肪酶升高。至事件發(fā)生時(shí)間從數(shù)月至3年不等。應(yīng)告知患者胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)測定胰酶和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。如果確診為胰腺炎，應(yīng)停用特立氟胺并啟動(dòng)加速消除程序(見【臨床藥理】)。
• 【藥物相互作用】特立氟胺片對(duì)CYP2C8底物的影響：特立氟胺是體內(nèi)CYP2C8的抑制劑。在服用特立氟胺片的患者中，經(jīng)CYP2C8代謝的藥物（例如紫杉醇、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮）的暴露可能增加。對(duì)這些患者進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)需要調(diào)整經(jīng)CYP2C8代謝的伴隨藥物的劑量（見【臨床藥理】）。特立氟胺片對(duì)華法林的影響：特立氟胺片與華法林聯(lián)用時(shí)，由于特立氟胺片可能使峰值國際標(biāo)準(zhǔn)化比（INR）降低約25%，因此進(jìn)行密切監(jiān)測INR。特立氟胺片對(duì)口服避孕藥的影響：特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔諾孕酮的全身暴露增加。對(duì)于與特立氟胺片聯(lián)用的避孕藥的類型或劑量，應(yīng)進(jìn)行考慮（見【臨床藥理】）。特立氟胺片對(duì)CYP1A2底物的影響：特立氟胺可能是體內(nèi)CYP1A2的弱誘導(dǎo)物。在服用特立氟胺的患者中，經(jīng)CYP1A2代謝的藥物（例如阿洛司瓊、度洛西汀、茶堿，替扎尼定）的暴露可能降低。對(duì)這些患者進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)需要調(diào)整經(jīng)CYP1A2代謝的伴隨藥物的劑量（見【臨床藥理】）。特立氟胺片對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（OAT3）底物的影響：特立氟胺在體內(nèi)抑制OAT3的活性。在服用特立氟胺的患者中，為OAT3底物的藥物（例如頭孢克洛、西咪替丁、環(huán)丙沙星、青霉素G，酮洛芬、呋塞米、甲氨蝶呤、齊多夫定）的暴露可能增加。對(duì)這些患者進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)需要調(diào)整為OAT3底物的伴隨藥物的劑量（見【臨床藥理】）。特立氟胺片對(duì)BCRP和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽B1和B3（OATP1B1/1B3）底物的影響特立氟胺體內(nèi)抑制BCRP和OATP1B1/1B3的活性。對(duì)于服用特立氟胺的患者，瑞舒伐他汀的劑量不應(yīng)超過10mg每天一次。對(duì)于其他BCRP底物（如米托蒽醌）和OATP家族中的藥物（例如，甲氨蝶呤、利福平），尤其是HMG-Co還原酶抑制劑（如阿托伐他汀、那格列奈、普伐他汀、瑞格列奈和辛伐他?。?，應(yīng)考慮降低這些藥物的劑量，并且當(dāng)患者服用特立氟胺時(shí)，密切監(jiān)測藥物暴露量增加的體征和癥狀（見【臨床藥理】）。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1.孕婦：妊娠暴露登記：妊娠暴露登記可以監(jiān)測孕期暴露于特立氟胺的女性的妊娠結(jié)果。風(fēng)險(xiǎn)摘要：動(dòng)物研究數(shù)據(jù)提示存在特立氟胺對(duì)胎兒的潛在危害，孕婦及未采取有效避孕措施的育齡女性禁用特立氟胺。在大鼠和兔子的動(dòng)物生殖研究中，在器官形成期間，低于最大人用推薦劑量（MHRD）14mg/日的血漿暴露（AUC）時(shí)，特立氟胺口服給藥可引起致畸和胚胎死亡（見【藥理毒理】）。妊娠登記、臨床試驗(yàn)、藥物警戒病例和發(fā)表的文獻(xiàn)中可用的人體數(shù)據(jù)非常有限，無法得出任何結(jié)論，但這些數(shù)據(jù)并未清楚地表明妊娠期中前三個(gè)月的早期無意暴露于特立氟胺隨后接受加速消除程序會(huì)增加出生缺陷或流產(chǎn)事件（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】臨床考慮和人體數(shù)據(jù)）。尚無妊娠期中前三個(gè)月的后期及之后人體暴露的數(shù)據(jù)。在美國普通人群中，臨床上認(rèn)可的妊娠中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值分別為2%-4%和15%-20%。尚不明確適應(yīng)癥人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。臨床考慮：胎兒/新生兒不良反應(yīng)降低特立氟胺的血漿濃度可能降低特立氟胺片對(duì)胎兒造成的風(fēng)險(xiǎn)，如果發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)盡快進(jìn)行藥物加速消除程序。加速消除程序應(yīng)確認(rèn)特立氟胺的血漿濃度低于0.02mg/L（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序和【臨床藥理】）。人體數(shù)據(jù)：可用的人體數(shù)據(jù)有限。包含特立氟胺治療的孕婦＞150例妊娠和來氟米特治療的孕婦＞300例妊娠的前瞻性報(bào)道的數(shù)據(jù)（來自臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告）未顯示孕娠早期暴露于特立氟胺后接受加速消除程序?qū)е孪忍旎位蛄鳟a(chǎn)的發(fā)生率增加。尚未觀察到人體重大先天畸形的特定模式。這些數(shù)據(jù)的局限性包括：報(bào)告的妊娠事件數(shù)有限無法從中得出結(jié)論、報(bào)告的妊娠事件中藥物暴露時(shí)間短導(dǎo)致無法對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評(píng)估、報(bào)告不完整以及無法控制混雜因素（例如母體基礎(chǔ)疾病和合并藥物的使用）。使用人用推薦劑量時(shí)，特立氟胺和來氟米特產(chǎn)生的特立氟胺血藥濃度類似。2.哺乳：風(fēng)險(xiǎn)摘要：沒有關(guān)于人乳中是否存在特立氟胺及其對(duì)乳兒或產(chǎn)奶量影響的數(shù)據(jù)。單次口服給予大鼠特立氟胺后，在大鼠乳汁中檢測到特立氟胺。由于乳兒可能對(duì)本品產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此，女性患者在接受本品治療期間應(yīng)禁止哺乳。3.具備生育能力的女性和男性：妊娠檢測：育齡女性開始使用特立氟胺治療之前應(yīng)排除懷孕可能。如在治療期間發(fā)生懷孕或懷疑懷孕，建議女性患者立即通知醫(yī)務(wù)人員（見【注意事項(xiàng)】胚胎毒性、加速消除程序及【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦）。避孕：女性：育齡女性在服用特立氟胺片時(shí)應(yīng)使用有效的避孕措施。如停止使用特立氟胺片，應(yīng)繼續(xù)使用避孕措施，直至證實(shí)特立氟胺血漿濃度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）。準(zhǔn)備懷孕的育齡女性應(yīng)進(jìn)行加速消除程序。應(yīng)使用有效的避孕措施，直至證實(shí)特立氟胺的血漿濃度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。男性：在人類精液中檢測到特立氟胺。尚未專門對(duì)雄性介導(dǎo)的胎兒毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行動(dòng)物研究。為了盡可能減少任何可能的風(fēng)險(xiǎn)，尚不準(zhǔn)備生育的男性及其女性伴侶應(yīng)采取有效的避孕措施。準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)停止使用特立氟胺，或者進(jìn)行加速消除程序，或者等到證實(shí)特立氟胺的血漿濃度小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（見【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。不孕不育：特立氟胺給藥對(duì)雄性大鼠的生育能力沒有負(fù)面影響。但觀察到附睪精子計(jì)數(shù)減少（見【藥理毒理】）。特立氟胺片對(duì)人類生殖能力的影響尚無評(píng)估。
• 【老年患者用藥】特立氟胺片的臨床研究中未納入65歲以上老人。
• 【兒童用藥】本品批準(zhǔn)用于10歲及以上兒童的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，詳見【適應(yīng)癥】，【用法用量】，【不良反應(yīng)】，【注意事項(xiàng)】及【臨床藥理】。尚未確定特立氟胺在10歲以下兒童中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：特立氟胺是一種具有抗炎作用的免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶，該酶是一種參與嘧啶從頭合成的線粒體酶。特立氟胺治療多發(fā)性硬化癥的確切機(jī)制尚不清楚，但可能涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活化淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少。毒理研究：遺傳毒性：特立氟胺的Ames試驗(yàn)、體外HPRT試驗(yàn)、體內(nèi)微核和染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。特立氟胺的人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)（有或無代謝活化時(shí)）結(jié)果為陽性；添加尿苷以補(bǔ)充嘧啶后可減輕染色體斷裂程度，但是即使在添加尿苷的情況下試驗(yàn)結(jié)果仍為陽性。特立氟胺的微量代謝產(chǎn)物4-三氟甲基苯胺（4-TFMA）的Ames試驗(yàn)、體外HPRT試驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陽性；體內(nèi)微核和染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性：雄性大鼠在交配前及交配期間經(jīng)口給予特立氟胺1、3、10mg/kg/日，與未給藥的雌性大鼠交配，未見對(duì)生育力的不良影響，但是中、高劑量組可見附睪精子計(jì)數(shù)降低。按體表面積（mg/m2）計(jì)，雄性大鼠生殖毒性的未見反應(yīng)劑量（1mg/kg）低于人體最大推薦劑量（MRHD，14mg/日）。雌性大鼠于交配前、交配期間至妊娠第6天經(jīng)口給予特立氟胺0.84、2.6、8.6mg/kg/日，與未給藥的雄性大鼠交配，所有劑量均可引起胚胎致死性、胎仔重量降低和/或畸形。高劑量組由于出現(xiàn)明顯的胚胎致死性，未獲得可用于評(píng)價(jià)的胎仔。按體表面積（mg/m2）計(jì)，該試驗(yàn)的低劑量低于MRHD。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予特立氟胺1、3、10mg/kg/日，在未見母體毒性劑量水平時(shí)，可見高發(fā)生率的胎仔畸形（主要為顱面、中軸和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。在器官形成期的不同階段給藥可見對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量（1mg/kg/日）時(shí)的母體血漿暴露量低于MRHD時(shí)的暴露量。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予特立氟胺1、3.5、12mg/kg/日，在最小母體毒性的劑量水平時(shí)，可見高發(fā)生率的胎仔畸形（主要為顱面、中軸和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量（1mg/kg/日）時(shí)母體血漿暴露量低于MRHD時(shí)的暴露量。大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予特立氟胺0.05、0.1、0.3、0.6、1.0mg/kg/日，在未見母體毒性劑量水平時(shí)，可見子代大鼠生長遲緩、眼睛和皮膚異常、高發(fā)生率的畸形（四肢缺陷）和出生后死亡。大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量（0.1mg/kg/日）時(shí)母體血漿暴露量低于MRHD時(shí)的暴露量。來氟米特的動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠和兔在接近或低于特立氟胺臨床血漿暴露量（AUC）時(shí)，可見胚胎致死性和致畸性。在發(fā)表的妊娠小鼠生殖毒性試驗(yàn)中，來氟米特具有胚胎致死性，并且導(dǎo)致畸形（顱面、中軸骨骼、心臟和大血管）發(fā)生率升高。補(bǔ)充外源性尿苷可減輕對(duì)妊娠小鼠的致畸作用，提示治療作用與發(fā)育毒性的作用機(jī)制相同（抑制線粒體酶二氫乳清酸脫氫酶）。人體在推薦劑量下，特立氟胺和來氟米特所產(chǎn)生的特立氟胺血藥濃度范圍相似。致癌性：小鼠和大鼠的終生致癌性試驗(yàn)中均未見致癌性。小鼠經(jīng)口給予特立氟胺95~104周，劑量最高達(dá)12mg/kg/日，在最高劑量時(shí)血漿中特立氟胺暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的3倍。大鼠經(jīng)口給予特立氟胺97~104周，劑量最高達(dá)4mg/kg/日，在最高劑量時(shí)血漿中特立氟胺暴露量（AUC）低于MRHD時(shí)的暴露量。
• 【藥物過量】尚無關(guān)于人類特立氟胺用藥過量或中毒的經(jīng)驗(yàn)。健康受試者每日服用特立氟胺70mg最長達(dá)14天時(shí)，耐受性良好。如果出現(xiàn)具有臨床意義的用藥過量或毒性，推薦服用考來烯胺或活性炭，以便加速消除（見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】加速消除程序）。
• 【貯藏】30°C以下保存。
• 【有效期】36個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】法國Opella Healthcare International SAS
• 【藥品上市許可持有人】上海榮恒醫(yī)藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字HJ20180039
• 【生產(chǎn)地址】法國56, Route de Choisy, 60200 Compiègne, France
• 【藥品本位碼】86982431000029

注冊證號(hào) 國藥準(zhǔn)字HJ20180039
原注冊證號(hào) H20180039
上市許可持有人英文名稱 Sanofi-aventis U.S. LLC
上市許可持有人地址（英文） 100 Morris Street, Morristown, NJ 07960 United States of America
產(chǎn)品名稱（中文） 特立氟胺片
產(chǎn)品名稱（英文） Teriflunomide Tablets
商品名（中文） 奧巴捷
商品名（英文） Aubagio
劑型（中文） 片劑
規(guī)格（中文） 14mg
包裝規(guī)格（中文） 28片/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Opella Healthcare International SAS
廠商地址（英文） 56, Route de Choisy, 60200 Compiègne, France
廠商國家/地區(qū)（中文） 法國
廠商國家/地區(qū)（英文） France
境內(nèi)責(zé)任人名稱 上海榮恒醫(yī)藥有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會(huì)信用代碼 913100001345076246
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址 上海市靜安區(qū)延安中路1228號(hào)1906室
藥品本位碼 86982431000029
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

  更多相關(guān)：賽諾菲  特立氟胺片  特立氟胺  Aubagio  奧巴捷