• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用！
• 【產(chǎn)品名稱(chēng)】恩替卡韋口服溶液
• 【商品名/商標(biāo)】

  觀音閣

• 【規(guī)格】210ml
• 【主要成份】恩替卡韋。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至＜18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見(jiàn)[用法用量]。

• 【用法用量】患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用恩替卡韋。建議每天在口服溶液給藥后沖洗定量勺。恩替卡韋應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。推薦劑量：成人：口服恩替卡韋口服溶液，每天一次，每次10ml(0.5mg)。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次20ml(1mg)。失代償性肝病患者，每天一次，每次20ml(1mg)。兒童：體重32.6kg或以上患者每日劑量應(yīng)服用口服溶液劑10ml(0.5mg)，體重大于10kg且小于32.6kg患者應(yīng)該使用口服溶液，推薦的每日劑量見(jiàn)表1。兒童患者的治療決定應(yīng)該仔細(xì)考慮個(gè)體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價(jià)值的基線組織學(xué)信息。連續(xù)治療的長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制獲益必須權(quán)衡延長(zhǎng)治療的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐藥乙型肝炎病毒的出現(xiàn)。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應(yīng)該至少持續(xù)6個(gè)月；HBeAg陰性?xún)和颊咧委熐把錋LT升高至少持續(xù)12個(gè)月。
• 【不良反應(yīng)】a.安全性概述：在代償性肝病患者的臨床研究中，可能與恩替卡韋相關(guān)的常見(jiàn)不同程度不良反應(yīng)為頭痛(9%)、疲勞(6%)、眩暈(4%)和惡心(3%)。恩替卡韋治療期間與停藥后的肝炎急性發(fā)作也有報(bào)告(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和c.選擇性不良反應(yīng)的描述)。b.不良反應(yīng)列表：對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(AI463012，AI463023，AI463056)。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，恩替卡韋最常見(jiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。根據(jù)上市后積累的藥物警戒經(jīng)驗(yàn)以及4項(xiàng)臨床研究，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，臨床研究中，1,720名慢性乙肝感染者與失代償肝病患者進(jìn)行了雙盲恩替卡韋(n=862)或拉米夫定(n=858)治療研究，研究為期107周。對(duì)照研究中，對(duì)于恩替卡韋0.5mg/日(679名HBeAg陽(yáng)性或陰性核苷類(lèi)藥物初治患者，治療中位時(shí)間為53周)、恩替卡韋1.0mg/日(183名拉米夫定耐藥患者，治療中位時(shí)間為69周)及拉米夫定三組患者，藥品安全性結(jié)果(包括實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常)類(lèi)似。
• 【禁忌】對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過(guò)敏者禁用。
• 【注意事項(xiàng)】警示語(yǔ)：1.乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化：有報(bào)告患者在停止乙肝抗病毒治療(包括恩替卡韋)后，發(fā)生病情嚴(yán)重急性加劇。對(duì)停止乙肝抗病毒治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能至少持續(xù)幾個(gè)月。如有必要，需重新開(kāi)始抗病毒治療。2.合并感染HIV：尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥。因此，不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的患者使用恩替卡韋。開(kāi)始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測(cè)所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此，不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。3.乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性：有單獨(dú)核苷類(lèi)似物治療或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用后發(fā)生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報(bào)告。發(fā)生此類(lèi)事件的大部分患者為女性。肥胖和延長(zhǎng)使用核苷類(lèi)藥物可能是此類(lèi)不良事件的危險(xiǎn)因素。存在這些危險(xiǎn)因素的任何患者，在使用核苷類(lèi)似物藥物治療肝臟疾病時(shí)，均應(yīng)特別注意；然而，此類(lèi)事件也曾發(fā)生在不存在這些危險(xiǎn)因素的患者中。接受恩替卡韋治療的患者，有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。如果有臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示其發(fā)生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至氨基轉(zhuǎn)移酶也未見(jiàn)明顯升高)時(shí)，應(yīng)暫停服用恩替卡韋。注意事項(xiàng)：腎功能不全的患者：肌酐清除率＜50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量(見(jiàn)[用法用量])。肝移植受體患者：恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項(xiàng) HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)的突變。少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時(shí)就存在恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1,2,3,4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發(fā)生率分別為6%,15%,36%,47%和51%。兒童患者：基線HBV DNA≥8.0 log10 IU/ml的兒童患者中觀察到的病毒學(xué)應(yīng)答率(HBV DNA＜50IU/ml)較低。只有當(dāng)潛在獲益超過(guò)對(duì)兒童的風(fēng)險(xiǎn)(例如耐藥)時(shí)，這些患者才應(yīng)使用恩替卡韋。因?yàn)橛行﹥和颊呖赡苄枰L(zhǎng)期、甚至終生治療慢性活動(dòng)性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對(duì)未來(lái)治療選擇的影響。患者須知：患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法?；颊咴陂_(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)HIV藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。若內(nèi)包裝開(kāi)封或破損，請(qǐng)勿使用。
• 【藥物相互作用】體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類(lèi)藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。兒童患者：僅在成人中進(jìn)行了藥物相互作用研究。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用恩替卡韋。目前尚無(wú)資料提示恩替卡韋能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用恩替卡韋的母親哺乳。
• 【老年患者用藥】由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加恩替卡韋的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)恩替卡韋的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。
• 【兒童用藥】2歲至＜18歲兒童患者的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于恩替卡韋國(guó)外的臨床試驗(yàn)。
• 【藥理毒理】作用機(jī)制：本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動(dòng)；(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。
• 【藥物過(guò)量】目前尚無(wú)使用恩替卡韋過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
• 【貯藏】遮光，不超過(guò)30℃密封保存。
• 【有效期】24個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】湖北康源藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】湖北康源藥業(yè)有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20243852
• 【生產(chǎn)地址】湖北省鄂州市葛店經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)
• 【藥品本位碼】86901825000292

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