• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】培哚普利氨氯地平片(Ⅱ)
• 【商品名/商標(biāo)】

  開素達(dá)/COVERAM

• 【規(guī)格】5mg/10mg(數(shù)量待定)
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其活性成分為精氨酸培哚普利5mg和苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平計）10mg。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  開素達(dá)培哚普利氨氯地平片(Ⅱ)用于單藥治療不能充分控制高血壓的成人患者；或者作為替代療法適用于在相同劑量水平的培哚普利和氨氯地平聯(lián)合治療下病情得以控制的原發(fā)性高血壓。

• 【用法用量】口服。每天一次，一次一片，建議早餐前服藥。添加治療：用于治療單用培哚普利或氨氯地平不能有效控制血壓的患者。本品5mg/10mg復(fù)方可以用于單獨使用培哚普利5mg或氨氯地平10mg不能有效控制血壓的患者。劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個體反應(yīng)以及血壓目標(biāo)進(jìn)行。對反應(yīng)不足的患者，劑量可逐步增加。劑量可以1～2周的間隔期作調(diào)整。每日最大劑量為每日一次，每次一片精氨酸培哚普利/氨氯地平片10/10mg。替代治療：可以在使用復(fù)方制劑之前，對兩種成份培哚普利和氨氯地平分別進(jìn)行劑量滴定。本品可用于兩個單藥相應(yīng)劑量聯(lián)合使用的替代治療。該復(fù)方片劑不適用于高血壓的初始治療。腎功能損害患者和老年患者（見【注意事項】和【藥代動力學(xué)】）：在老年患者和腎功能衰竭患者中，培哚普利拉的清除率下降。因此必須監(jiān)測肌酐水平和血鉀水平。本品適用于肌酐清除率（Clcr）≥60ml／min的患者，但不適用于Clcr＜60ml／min的患者。對于這些患者，建議使用單藥成分，并個體化調(diào)整劑量。老年或年輕患者使用相似劑量的氨氯地平，均可良好耐受。建議老年人采用正常劑量方案，但增加用藥量時應(yīng)慎重。氨氯地平血漿濃度的變化與腎功能受損的程度無關(guān)。氨氯地平不可透析去除。肝功能損害患者（見【注意事項】和【藥代動力學(xué)】）：尚未在輕度至中度肝功能損害患者中確立推薦劑量。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇劑量并從小劑量開始（見【注意事項】和【藥代動力學(xué)】）。應(yīng)采用氨氯地平和培哚普利的單方自由組合對患者進(jìn)行個體化劑量調(diào)整，以便探明肝功能受損患者的最佳起始劑量和維持劑量。尚未在重度肝功能受損的患者中開展氨氯地平的藥代動力學(xué)研究。重度肝功能受損的患者應(yīng)從最低劑量開始氨氯地平用藥并緩慢調(diào)整劑量。
• 【不良反應(yīng)】曾報道出現(xiàn)罕見病例錐體外系綜合征。其余內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】與培哚普利相關(guān)：-對培哚普利或其它任何血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏，-有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑導(dǎo)致血管性水腫的既往病史，-遺傳性或特發(fā)性血管性水腫，-妊娠第2和第3個三個月周期（見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。-在糖尿病或腎功能損傷（GFR＜60ml/min/1.73m²）患者中同時使用本品和含阿利吉侖的產(chǎn)品（見【藥物相互作用】和【藥理毒理】）。與氨氯地平相關(guān)：-重度低血壓，-對氨氯地平或其它任何二氫吡啶類衍生物過敏，-休克，包括心源性休克，-左心室流出道梗阻（例如重度主動脈瓣狹窄），-急性心肌梗死后的血流動力學(xué)不穩(wěn)定性心力衰竭。與本品相關(guān)：如上所列，每種單藥成分相關(guān)的所有禁忌癥同樣適用于本復(fù)方制劑。-對任何輔料過敏。
• 【注意事項】如下文所列，每種單藥成分相關(guān)的所有警告同樣適用于固定劑量的復(fù)方片劑。培哚普利相關(guān)：特殊警告：超敏反應(yīng)／血管性水腫：應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑包括培哚普利治療的患者，面部、四肢、唇、粘膜、舌、聲門和/或喉部血管性水腫的報道非常少見（見【不良反應(yīng)】）。它可以發(fā)生于治療的任何時間。出現(xiàn)這種情況，應(yīng)立刻停用本品，監(jiān)測直到癥狀完全緩解。對于水腫局限于面部和唇部的患者，抗組胺劑可緩解癥狀，通常無需治療可緩解。伴有喉部水腫的血管性水腫可能是致命的。這個部位的水腫可能會累及到舌、聲門或喉，導(dǎo)致氣道阻塞，必須立刻進(jìn)行緊急治療。緊急治療可能包括使用腎上腺素和/或持續(xù)氣道開放。這些患者應(yīng)在密切的醫(yī)學(xué)觀察下直到癥狀完全緩解。有與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑無關(guān)的血管性水腫病史的患者，在接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療時，血管性水腫的危險性可能會增加（見【禁忌】）。有極罕見的報道服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可引起患者的腸道血管性水腫。這些患者常表現(xiàn)為腹痛（伴有或不伴有惡心和嘔吐）；通常情況下不會繼續(xù)發(fā)展為面部血管性水腫而且患者的C-1酯酶水平正常?？赏ㄟ^腹部CT掃描、超聲或手術(shù)明確診斷，停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑后癥狀消失。對于使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的患者，如出現(xiàn)腹痛，在鑒別診斷時應(yīng)考慮到腸血管性水腫（見【不良反應(yīng)】）。低密度脂蛋白（LDL）清除過程中的過敏樣反應(yīng)：在用硫酸葡聚糖清除低密度脂蛋白過程中接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的患者可發(fā)生危及生命的過敏反應(yīng)，非常少見。這些過敏反應(yīng)可通過每次低密度脂蛋白清除前臨時停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療而避免。脫敏過程中的過敏性反應(yīng)：正在進(jìn)行脫敏治療的患者（例如膜翅目昆蟲毒液），使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑時有類過敏反應(yīng)的罕見報道。對這類患者，臨時停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療可避免這些反應(yīng)。當(dāng)不注意再次應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑時，這些反應(yīng)會再次出現(xiàn)。中性白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏/血小板減少/貧血：曾報道接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的患者出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少癥/粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少癥及貧血。在腎功能正常及沒有其它危險因素的患者，罕有發(fā)生嗜中性粒細(xì)胞減少癥。培哚普利應(yīng)謹(jǐn)慎用于有下列情況的患者：膠原血管疾病，免疫抑制劑治療，別嘌呤醇或普魯卡因胺治療，或上述情況同時存在時，尤其是先前存在腎功能損害的患者。上述的某些患者可發(fā)生嚴(yán)重的感染，而某些感染對強化的抗生素治療無反應(yīng)。如果這些患者使用培哚普利，建議定期監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)目并指導(dǎo)患者報告任何感染征象（如：咽痛、發(fā)熱）。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻斷：有證據(jù)表明，同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑或阿利吉侖會增加低血壓、高鉀血癥以及腎功能下降（包括急性腎功能衰竭）的風(fēng)險。因此不建議通過聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或阿利吉侖的雙重阻斷RAAS（見【藥物相互作用】和【藥理毒理】）。如果認(rèn)為一定需用雙重阻斷治療，應(yīng)僅在專家監(jiān)督下進(jìn)行，并經(jīng)常密切監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)和血壓。糖尿病性腎病患者不應(yīng)聯(lián)合使用ACE抑制劑和血管緊張素II受體阻滯劑。妊娠：在妊娠期間不應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。當(dāng)計劃妊娠時，應(yīng)盡快改為妊娠期使用安全的其它治療，除非認(rèn)為繼續(xù)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療非常重要。當(dāng)已診斷妊娠時，應(yīng)立即停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，同時，如適用，應(yīng)開始其他治療（見【禁忌】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。注意事項：低血壓：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以導(dǎo)致血壓下降。癥狀性低血壓在單純性高血壓患者中很少見，而更可能發(fā)生在容量減少的患者，比如用利尿劑治療、限鹽飲食、透析、腹瀉或嘔吐的患者，或重度的腎素依賴性高血壓的患者（見【藥物相互作用】和【不良反應(yīng)】）。在癥狀性低血壓危險性較高的患者中，應(yīng)用本品治療的過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀。對于缺血性心臟病及腦血管病患者也應(yīng)如此，這些患者的血壓過度下降會導(dǎo)致心肌梗死或腦血管事件?；颊甙l(fā)生低血壓時，應(yīng)置于仰臥位，必要時應(yīng)靜脈輸入生理鹽水。一過性的低血壓反應(yīng)不是繼續(xù)服藥的禁忌癥，可在擴充血容量血壓升高后繼續(xù)給藥。主動脈瓣或二尖瓣狹窄/肥厚型心肌病：和服用其他血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一樣，二尖瓣狹窄及左心室流出道梗阻，如主動脈狹窄或肥厚型心肌病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用培哚普利。腎功能損害：在腎功能損害的情況下（肌酐清除率＜60ml/min），建議使用單方自由組合的個體化遞增劑量調(diào)整方案（見【用法用量】）。對于這些患者，監(jiān)測血鉀和肌酐應(yīng)作為常規(guī)檢查項目的一部分（見【不良反應(yīng)】）。一些曾用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的雙側(cè)腎動脈狹窄或單一腎腎動脈狹窄患者，可見到血中尿素和血清肌酐的增高，這種增高在停止治療后是可逆的。這在腎功能不全的患者中更可能出現(xiàn)。如果同時存在腎血管性高血壓，嚴(yán)重低血壓和腎功能不全的危險性就會增加。某些先前沒有明顯腎血管疾病的高血壓患者，尤其是當(dāng)培哚普利與利尿劑合用時，可發(fā)生血尿素和血清肌酐的升高，通常很輕微，且是一過性的。這種情況更可能發(fā)生在先前存在腎功能損害的患者中。肝臟衰竭：極少見情況下，ACEI與膽汁淤積性黃疸有關(guān)，并可進(jìn)展為爆發(fā)性肝壞死和（有時是）死亡，這一癥狀的發(fā)生機制尚不清楚。接受ACEI治療的患者如出現(xiàn)黃疸或明顯的肝酶升高，應(yīng)停用ACEI并接受適當(dāng)?shù)尼t(yī)療隨訪（見【不良反應(yīng)】）。種族：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑引起血管性水腫的發(fā)生率在黑種人中比在非黑種人中要高。同其他血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一樣，培哚普利的降低血壓效果在黑種人比非黑種人差，可能是因為低腎素狀態(tài)的發(fā)生率在黑種高血壓人群中較高。咳嗽：有服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑引起的咳嗽的報告。這種咳嗽的特點為持續(xù)性干咳，停止治療后可緩解。在咳嗽鑒別診斷時應(yīng)考慮血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑導(dǎo)致的咳嗽的可能。手術(shù)／麻醉：經(jīng)歷大手術(shù)或使用可導(dǎo)致低血壓的藥物麻醉時，本品可以阻斷患者繼發(fā)于腎素釋放的血管緊張素Ⅱ形成。應(yīng)在手術(shù)前一天停用本品。如果發(fā)生了低血壓并認(rèn)為是因為這種機制導(dǎo)致，可通過擴充血容量糾正。高鉀血癥：應(yīng)用包括培哚普利在內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療時，一些患者觀察到了血清鉀升高。容易發(fā)生高鉀血癥的高?；颊甙ǎ耗I功能不全，腎功能減退，年齡（大于70歲），糖尿病，伴有脫水、急性心功能失代償、代謝性酸中毒的患者，聯(lián)合應(yīng)用保鉀利尿劑（如螺內(nèi)酯，依普利酮，氨苯喋啶，阿米洛利）、補鉀制劑或含鉀鹽替代品以及其他可引起血鉀升高的藥物（如：肝素）的患者。使用保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀鹽替代品，尤其對于腎功能改變的患者而言，可引起血鉀的顯著升高。高鉀血癥可引發(fā)嚴(yán)重的心律失常，有時是致命的。如果認(rèn)為患者聯(lián)用培哚普利和上述提及的藥物是合適的，推薦定期監(jiān)測血清鉀（見【藥物相互作用】）。糖尿病患者：口服降糖藥物或胰島素治療的糖尿病患者，用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的第一個月應(yīng)密切監(jiān)測血糖的控制（見【藥物相互作用】）。氨氯地平相關(guān)：注意事項：尚未在高血壓危象的情況下建立氨氯地平的安全性和有效性。心力衰竭患者：心力衰竭患者必須慎用氨氯地平。在嚴(yán)重的心力衰竭患者（NYHAIII和IV級）參加的關(guān)于氨氯地平的長期、安慰劑對照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)肺水腫發(fā)生率，氨氯地平組高于安慰劑組（見【藥理毒理】）。充血性心力衰竭患者應(yīng)慎用包括氨氯地平在內(nèi)的鈣通道阻滯劑類藥物，因為這些藥物可能增加心血管事件的風(fēng)險以及死亡率。肝功能受損患者：在肝功能受損患者中，氨氯地平的半衰期延長，AUC值較高。因此，無論是初始治療時還是增加劑量時，均應(yīng)從劑量范圍的低端開始用藥，并謹(jǐn)慎使用。在重度肝功能受損患者中需緩慢調(diào)整劑量并仔細(xì)監(jiān)測。老年患者：老年人增加用藥量時應(yīng)慎重（見【老年用藥】和【藥代動力學(xué)】）。腎功能衰竭患者：此類患者可以使用正常劑量的氨氯地平。氨氯地平血漿濃度的變化與腎功能受損的程度無關(guān)。氨氯地平不可透析去除。培哚普利氨氯地平片(Ⅱ)相關(guān)：如上列出的與各單劑相關(guān)的注意事項，同樣適用于本固定復(fù)方制劑。注意事項：輔料：由于本品中含有輔料乳糖，故禁用于先天性半乳糖血癥、葡萄糖和半乳糖吸收障礙綜合癥、或缺乏乳糖酶的患者。藥物相互作用：不建議聯(lián)合使用本品與鋰、保鉀利尿劑或補鉀劑或丹曲林（見【藥物相互作用】）。對駕駛機動車和操縱機器能力的影響：未進(jìn)行本復(fù)方制劑對駕駛機動車和操縱機器的能力的試驗。氨氯地平可能對駕駛和使用機器的能力具有輕度或中度的影響。如果患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、疲倦或者惡心，反應(yīng)能力可能下降。建議特別是在治療開始時要謹(jǐn)慎。
• 【藥物相互作用】培哚普利相關(guān)：臨床試驗數(shù)據(jù)表明，與單獨使用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物相比，同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或阿利吉侖治療造成的RAAS雙重阻斷作用會引起較高的不良事件發(fā)生頻率，如低血壓、高鉀血癥，并可降低腎功能（包括急性腎功能衰竭）（見【禁忌】、【注意事項】和【藥理毒理】）。不建議聯(lián)合使用的藥物：保鉀利尿劑、補鉀劑或含鉀鹽替代品：雖然用培哚普利治療時血清鉀通常在正常范圍內(nèi)，但有些患者會發(fā)生高鉀血癥。保鉀利尿劑（例如安體舒通、氨苯喋啶或阿米諾利）、補鉀制劑或含鉀鹽替代品可以導(dǎo)致血鉀的明顯升高，因此不推薦培哚普利與上述藥物聯(lián)用（見【注意事項】）。如果因為明顯的低鉀血癥而有聯(lián)用的指征時，必須嚴(yán)密監(jiān)測血清鉀。鋰：有報告示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與鋰聯(lián)用致可逆性血清鋰濃度升高及鋰中毒（嚴(yán)重的神經(jīng)毒性）。因此不推薦培哚普利與鋰聯(lián)合使用。但是如果證明有必要聯(lián)用時，必須嚴(yán)密監(jiān)測血清鋰的水平（見【注意事項】）。雌莫司汀：聯(lián)合使用培哚普利和雌莫司汀可增加不良反應(yīng)的風(fēng)險，例如血管性水腫的風(fēng)險。需要特別謹(jǐn)慎的聯(lián)合用藥：非甾體類抗炎藥包括阿司匹林≥3g/天：當(dāng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與非甾體類抗炎藥（如：乙酰水楊酸在抗炎劑量下使用、cox2抑制劑以及非選擇性非甾體類抗炎藥）同時使用，會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抗高血壓的效果。而且非甾體抗炎藥與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合使用，可增加腎功能惡化的風(fēng)險，包括可能的急性腎功能衰竭，以及血鉀升高，尤其對于以前腎功能不好的患者。兩藥聯(lián)合應(yīng)慎用，尤其對于老年患者?；颊邞?yīng)保證足夠的攝水量同時在開始合并用藥時及以后應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。降糖藥物（胰島素、磺脲類降糖藥物）：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能會增加使用降糖藥物（胰島素或/和磺脲類降糖藥）的糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險。這種低血糖發(fā)作很罕見（這種現(xiàn)象可能由于糖耐量的提高導(dǎo)致了胰島素需求量的減少。）需要注意的聯(lián)合用藥：利尿劑：應(yīng)用利尿劑，尤其對血容量和/或鹽量減少的患者，開始用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療時可能會出現(xiàn)血壓過度下降。培哚普利治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量。在開始治療前應(yīng)停用利尿劑、補充血容量及鹽量以降低低血壓發(fā)生的可能性。擬交感神經(jīng)藥物：擬交感類藥物可以減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的降壓作用。金制劑：有罕見報道，聯(lián)用金注射劑（如：硫代蘋果酸金鈉）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如：培哚普利）的患者可能會出現(xiàn)亞硝酸鹽樣反應(yīng)（包括面部潮紅、惡心、嘔吐和低血壓等癥狀）。氨氯地平相關(guān)：不建議聯(lián)合使用的藥物：丹曲林（輸注劑）：在動物試驗中，伴隨高鉀血癥的動物靜脈輸注維拉帕米和丹曲林后可發(fā)生致死性室顫和循環(huán)衰竭。由于高鉀血癥的風(fēng)險，建議易患惡性高熱的和正在進(jìn)行惡性高熱治療的患者避免合并使用氨氯地平等鈣通道阻滯劑類藥物。需要特別謹(jǐn)慎的聯(lián)合用藥：CYP3A4誘導(dǎo)劑：沒有關(guān)于CYP3A4誘導(dǎo)劑對氨氯地平的影響方面的可用數(shù)據(jù)。與CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如，利福平，貫葉連翹）合并用藥可導(dǎo)致氨氯地平的血漿濃度下降。聯(lián)合使用氨氯地平和CYP3A4誘導(dǎo)劑時必須慎重。CYP3A4抑制劑：聯(lián)合使用氨氯地平和強效或中效CYP3A4抑制劑（蛋白酶抑制劑、唑類殺真菌劑、大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素或克拉霉素等、維拉帕米或地爾硫?）可能導(dǎo)致氨氯地平暴露量顯著增加。這些PK變化的臨床表現(xiàn)在老年人中可能更為明顯。因此，可能需要進(jìn)行臨床監(jiān)測和劑量調(diào)整。需要斟酌的聯(lián)合用藥：氨氯地平的降血壓作用與其它抗高血壓藥品的降血壓作用具有加和性。其它聯(lián)合用藥：西地那非與氨氯地平聯(lián)合使用時，應(yīng)監(jiān)測避免低血壓的發(fā)生。辛伐他汀與氨氯地平聯(lián)合使用時，可增加辛伐他汀的系統(tǒng)暴露，因此辛伐他汀的日劑量限制在20mg。氨氯地平與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用時，增加環(huán)孢素或他克莫司的系統(tǒng)暴露，推薦監(jiān)測環(huán)孢素或他克莫司的血藥濃度并適時調(diào)整劑量。不建議氨氯地平與西柚或西柚汁同服，因為在某些患者中，生物利用度可能增加，從而導(dǎo)致降血壓作用增加。與本復(fù)方制劑相關(guān)：需要特別謹(jǐn)慎的聯(lián)合用藥：巴氯芬：這類藥物對于抗高血壓效應(yīng)有增效作用。如有必要，必須監(jiān)測血壓和腎功能并對抗高血壓藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。需要斟酌的聯(lián)合用藥：-抗高血壓藥物（例如β－受體阻滯劑）和血管擴張藥物：聯(lián)合使用這些藥物可能增加培哚普利和氨氯地平的降血壓效應(yīng)。聯(lián)合使用硝酸甘油和其它硝酸酯類藥物或其它血管擴張劑可進(jìn)一步降低血壓，因此必須慎用。-糖皮質(zhì)激素、替可克肽：聯(lián)合使用這些藥物可減弱降壓效果（糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的水鈉潴留）。-α－受體阻滯劑（哌唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪）：聯(lián)合使用這些藥物可增加降壓效果并增加直立性低血壓的風(fēng)險。-氨磷汀：可促進(jìn)氨氯地平的降壓效果。-三環(huán)類抗抑郁藥／抗精神病藥物／麻醉劑：可增加降壓效果并增加直立性低血壓的風(fēng)險。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】鑒于本復(fù)方制劑的每個主要成分對妊娠和哺乳的影響：本復(fù)方制劑不推薦用于妊娠期的前三個月。在妊娠第2和第3個三個月周期禁用本復(fù)方制劑。哺乳期不推薦使用本復(fù)方制劑?；诒酒穼δ赣H治療的重要性，決定是停止哺乳或停止使用本復(fù)方制劑。妊娠：培哚普利相關(guān)：妊娠初期的3個月不應(yīng)使用培哚普利。培哚普利禁止用于妊娠期的第4至9個月。已有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)還不能得出結(jié)論妊娠期的前3個月暴露于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑有致畸的風(fēng)險。但是，也不能排除這一風(fēng)險會輕微增加。對于計劃妊娠的患者來說，除非繼續(xù)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是必要的，否則建議使用妊娠期安全性已建立的其它抗高血壓藥物進(jìn)行治療。如果確認(rèn)已妊娠，應(yīng)立即停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如有必要，應(yīng)改用其他治療。已知在妊娠4至9個月暴露于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以導(dǎo)致人類胎兒毒性（腎功能下降，羊水過少，頭顱骨發(fā)育延遲）和新生兒毒性（腎功能衰竭，低血壓，高鉀血癥）（見【藥理毒理】）。如果妊娠的4-6個月已經(jīng)用了培哚普利，建議進(jìn)行腎功能和顱骨的超聲檢查。如果母親使用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，嬰兒應(yīng)密切監(jiān)測是否患有低血壓（見【禁忌】和【注意事項】）。氨氯地平相關(guān)：尚未確定氨氯地平在人類孕婦中的安全性。動物實驗中在高劑量組觀察到了生殖毒性（見【藥理毒理】）。只有在沒有更安全的替代品以及疾病本身對母體和胎兒具有較大風(fēng)險時才建議在妊娠期用藥。哺乳：培哚普利相關(guān)：由于尚無哺乳期使用培哚普利的有關(guān)信息，因此培哚普利片不推薦用于哺乳期的婦女，同時建議在哺乳期內(nèi)尤其是護(hù)理新生兒或早產(chǎn)兒時，使用已知有較好的安全性的其他治療。氨氯地平相關(guān)：目前尚未了解氨氯地平是否從乳汁排出。在決定是否繼續(xù)/中止哺乳或繼續(xù)/中止氨氯地平治療時應(yīng)考慮小兒從母乳喂養(yǎng)的獲益和母體從氨氯地平治療的獲益。生育：使用鈣離子拮抗劑的部分病人中有報道出現(xiàn)可逆性的精子頭部生化變化。關(guān)于氨氯地平對生育能力的潛在影響方面的臨床數(shù)據(jù)不足。在一項大鼠研究中發(fā)現(xiàn)對雄性生育能力具有不良影響（見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】老年患者培哚普利拉的清除率下降。因此，常規(guī)的醫(yī)學(xué)隨訪必須包括密切監(jiān)測肌酐水平和血鉀水平。老年或年輕患者使用相似劑量的氨氯地平，均可良好耐受。建議老年人采用正常劑量方案，但增加用藥量時應(yīng)慎重。
• 【兒童用藥】本品不得用于兒童和青少年，因為尚未在兒童和青少年中確定培哚普利和氨氯地平單藥或聯(lián)合治療的有效性和耐受性。
• 【藥理毒理】藥理作用：培哚普利氨氯地平是培哚普利和氨氯地平組成的復(fù)方制劑，其藥理作用來自單藥和二者聯(lián)合的協(xié)同。培哚普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶能使血管緊張素I轉(zhuǎn)化成有收縮血管作用的血管緊張素II。此外，該酶能刺激腎皮質(zhì)分泌醛固酮，還能使具有舒張血管功能的緩激肽降解為無活性的七肽。培哚普利通過它的活性代謝物培哚普利拉發(fā)揮作用。氨氯地平是二氫吡啶類鈣離子內(nèi)流抑制劑（慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），可抑制鈣離子向心肌和血管平滑肌細(xì)胞的跨膜內(nèi)流。氨氯地平抗高血壓作用的機制為直接松弛血管平滑肌。毒理研究：遺傳毒性：培哚普利：Ames試驗、染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果為陰性。氨氯地平：Ames試驗，小鼠淋巴瘤試驗、染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果為陰性。生殖毒性：培哚普利：大鼠經(jīng)口給藥達(dá)10mg/kg/d，雄鼠于交配前給藥80天，交配后繼續(xù)給藥直至處死；雌鼠于交配前14天開始給藥，直到妊娠或分娩后第7天或第20天。分娩前24小時處死所有雌鼠。結(jié)果：母體體重增加程度均減少，4mg/kg組母體動物腎臟異常；胎仔骨骼發(fā)育推遲，死亡率增加且F1代后代體重增加緩慢。大鼠妊娠第6-17天，經(jīng)口給藥達(dá)16mg/kg/d，第20天處死；兔妊娠第6天到第18天經(jīng)口給藥達(dá)5mg/kg/d。結(jié)果：母體大鼠腎盂積水發(fā)生率輕度上升，胎仔骨化延遲，未見胚胎-胎仔生長發(fā)育明顯異常；未見兔母體毒性和胚胎-胎仔明顯生長發(fā)育毒性。大鼠妊娠第17天到分娩后第21天，經(jīng)口給藥達(dá)16mg/kg/d。結(jié)果可見母體動物攝食量和體重減少，孕鼠體重減少，幼崽體重下降和產(chǎn)后死亡率增加、行為發(fā)育延遲、生育力降低、多尿和腎損傷，未見對F2代生長發(fā)育的明顯影響。氨氯地平：大鼠于交配前、交配、妊娠和哺乳期間，經(jīng)口給藥達(dá)10mg/kg/d，連續(xù)14天。結(jié)果母體動物平均體重降低、分娩困難、妊娠期延長。F1代骨骼、內(nèi)臟或外觀未見明顯異常，窩仔數(shù)減少（約降50%），平均宮內(nèi)死亡數(shù)增加（5倍左右）。大鼠妊娠第6天-15天經(jīng)口給藥達(dá)10mg/kg/d，兔妊娠第7天-第18天經(jīng)口給藥達(dá)10mg/kg/d，結(jié)果均未見明顯的母體毒性和胚胎胎仔生長發(fā)育毒性。致癌性：培哚普利：大鼠和小鼠104周致癌性試驗，給藥劑量均達(dá)7.5mg/kg/d，結(jié)果未見致癌性。氨氯地平：大鼠和小鼠致癌性試驗周期2年，給藥劑量均達(dá)2.5mg/kg/d，未見致癌性。
• 【藥物過量】在人類中，沒有關(guān)于過量使用本復(fù)方制劑的信息。對于氨氯地平，在人類中關(guān)于故意過量使用氨氯地平的資料有限。癥狀：現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，大幅藥物過量可導(dǎo)致外周血管過度擴張，并可能發(fā)生反射性心動過速。據(jù)報道，曾出現(xiàn)明顯且可能時間較長的全身性低血壓，甚至出現(xiàn)具有致死性結(jié)局的休克。治療：氨氯地平過量導(dǎo)致的臨床顯著性低血壓需要積極的心血管支持性治療，包括頻繁監(jiān)測心臟和呼吸功能、抬高四肢并注意循環(huán)體液的量和排尿量?？墒褂醚苁湛s劑幫助恢復(fù)血管張力和血壓，前提是患者沒有相應(yīng)的禁忌癥。靜脈輸注葡萄糖酸鈣可有效逆轉(zhuǎn)鈣離子通道阻滯效應(yīng)。在某些情況下可能有必要洗胃。在健康志愿者中，氨氯地平10mg給藥后最多2小時使用活性炭，結(jié)果表明可減少氨氯地平的吸收率。由于氨氯地平的蛋白結(jié)合率較高，不能通過透析去除。對于培哚普利，人類藥物過量的資料較少。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑用藥過量有關(guān)的癥狀包括低血壓、循環(huán)性休克、電解質(zhì)紊亂、腎衰竭、換氣過度、心動過速、心悸、心動過緩、頭暈、焦慮和咳嗽。用藥過量的推薦治療方法是靜脈輸注0.9%的生理鹽水。如果發(fā)生低血壓，患者應(yīng)保持仰臥位。如有可能，可輸注血管緊張素Ⅱ和/或考慮靜脈內(nèi)注入兒茶酚胺治療。培哚普利可以通過血液透析從體循環(huán)中排除（見【注意事項】）。治療無效的心動過緩患者需起搏器治療。應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測生命體征、血清電解質(zhì)及肌酐濃度。
• 【藥代動力學(xué)】服用本品后培哚普利和氨氯地平的吸收速率和程度與單獨服用培哚普利和氨氯地平片劑后的吸收速率和程度沒有顯著差異。培哚普利：口服給藥后，培哚普利被迅速吸收并在1小時內(nèi)達(dá)到峰濃度。培哚普利的血漿半衰期為1小時。培哚普利是一種前體藥物。27％口服的培哚普利以活性代謝物培哚普利拉的形式進(jìn)入血流中。除了活性代謝產(chǎn)物培哚普利拉，培哚普利還產(chǎn)生了五種代謝物，都是無活性的。培哚普利拉在血漿中3-4小時達(dá)到峰濃度。攝取食物降低了培哚普利拉的轉(zhuǎn)化,即生物利用度,培哚普利應(yīng)在每日晨起餐前一次服用。已經(jīng)證明培哚普利的劑量與其血漿暴露量間存在線性關(guān)系。未結(jié)合的培哚普利拉的分布體積大約是0.2L/Kg，與血漿蛋白的結(jié)合非常輕微為20％（主要是與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶結(jié)合），但是為濃度依賴性的。培哚普利拉通過尿液清除，其游離部分的消除半衰期大約是17小時，4天內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)。培哚普利拉的消除在老年人、心力衰竭或腎衰竭患者中降低（【見用法用量】）。腎功能不全患者的劑量需要根據(jù)腎臟損害程度（肌酐清除率）進(jìn)行調(diào)整。培哚普利拉的透析清除率是70ml/min。肝硬化患者的培哚普利動力學(xué)有所改變：母體分子的肝臟清除率減少一半。然而，形成的培哚普利拉的量不會減少，因此不需要調(diào)整劑量（【見用法用量】和【注意事項】）。氨氯地平：口服治療劑量的氨氯地平后，可充分吸收，并在服藥后6至12小時內(nèi)達(dá)到峰濃度。氨氯地平的絕對生物利用度約為64％至80％。氨氯地平的分布容積約為21l／kg。體外研究表明，氨氯地平與血漿蛋白的結(jié)合率約為97.5％。氨氯地平的生物利用度并不受攝入食物的影響。氨氯地平的血漿清除半衰期約為35至50小時，因此適合每日一次的給藥方案。氨氯地平可被肝臟廣泛代謝為非活性代謝產(chǎn)物。10％的母體化合物和60％的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄。老年人用藥：在老年和年輕受試者中，氨氯地平的血漿濃度達(dá)峰時間相似。在老年患者中，氨氯地平的清除率下降，導(dǎo)致AUC增加和清除半衰期延長。對于研究的這個患者年齡段，預(yù)計充血性心力衰竭患者的AUC和消除半衰期會增加。肝功能受損患者臨床數(shù)據(jù)有限，在肝功能受損患者中，氨氯地平清除率下降，半衰期延長，AUC增加約40-60%。
• 【貯藏】密封，30℃以下干燥處保存。
• 【生產(chǎn)廠家】愛爾蘭Servier (Ireland) Industries Ltd.
• 【藥品上市許可持有人】施維雅(天津)制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HJ20180016
• 【生產(chǎn)地址】愛爾蘭Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow
• 【藥品本位碼】86979020001727

注冊證號 國藥準(zhǔn)字HJ20180016
原注冊證號 H20180016
上市許可持有人英文名稱 LES LABORATOIRES SERVIER
上市許可持有人地址（英文） 50,rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex
產(chǎn)品名稱（中文） 培哚普利氨氯地平片（Ⅱ）
產(chǎn)品名稱（英文） Perindopril arginine and amlodipine besilate tablets （II）
商品名（中文） 開素達(dá)
商品名（英文） COVERAM
劑型（中文） 片劑
規(guī)格（中文） 每片含精氨酸培哚普利5mg和苯磺酸氨氯地平（以氨氯地平計）10mg
包裝規(guī)格（中文） 7片/瓶，10片/瓶，14片/瓶，30片/瓶
生產(chǎn)廠商（英文） Servier (Ireland) Industries Ltd.
廠商地址（英文） Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow
廠商國家/地區(qū)（中文） 愛爾蘭
廠商國家/地區(qū)（英文） Ireland
發(fā)證日期 2022-11-16
有效期截止日 2027-11-15
境內(nèi)責(zé)任人名稱 施維雅(天津)制藥有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會信用代碼 911201167229827473
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址 北京市朝陽區(qū)東三環(huán)中路1號環(huán)球金融中心西塔六層
藥品本位碼 86979020001727
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

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