• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【警示語】為減少耐藥菌的形成并確保嗎啉硝唑及其他抗菌藥物的有效性，嗎啉硝唑應(yīng)僅用于預(yù)防或治療由敏感厭氧菌引起的感染。本品可能存在潛在的致癌風(fēng)險。嗎啉硝唑為硝基咪唑類藥物，而在另一種與之具有結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性及類似生物學(xué)效應(yīng)的藥物—甲硝唑中，觀察到了當(dāng)用于對大鼠和小鼠長期性治療時有致癌性。雖然在嗎啉硝唑現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)中未見有類似發(fā)現(xiàn)，但仍應(yīng)予以足夠重視。
• 【產(chǎn)品名稱】嗎啉硝唑氯化鈉注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  邁靈達

• 【規(guī)格】100ml:0.5g
• 【主要成份】100ml:0.5g嗎啉硝唑與0.9g氯化鈉。
• 【性狀】邁靈達嗎啉硝唑氯化鈉注射液為微黃綠色至黃綠色澄明液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品適用于敏感細(xì)菌引起的成人（≥18歲）下列感染：1、婦科盆腔炎（包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等）：由包括消化鏈球菌、脆弱擬桿菌、韋榮球菌、吉氏擬桿菌等引起。2、聯(lián)合手術(shù)治療化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎：由包括擬桿菌屬（脆弱擬桿菌、卵形/多型擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、擬桿菌屬），梭菌屬（產(chǎn)氣莢膜梭菌、雙酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌），梭桿菌屬（具核梭桿菌、可變梭桿菌），厭氧球菌（消化鏈球菌、韋榮球菌）等引起。由于盆腔炎、闌尾炎為厭氧菌和需氧菌的混合性感染，故應(yīng)根據(jù)臨床需要采取其他輔助治療措施，如合并對需氧菌有效的藥物等。

• 【用法用量】1、婦科盆腔炎（包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等）靜脈滴注，每次500mg，滴注時間為不少于45分鐘，一天2次，給藥間隔時間為6～8小時，連續(xù)給藥14天。2、化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎靜脈滴注，每次500mg，滴注時間為不少于45分鐘，一天2次，給藥間隔時間為6～8小時，連續(xù)給藥5～7天。在完成手術(shù)準(zhǔn)備，準(zhǔn)備開腹前30分鐘內(nèi)開始給藥。
• 【不良反應(yīng)】本品用藥期間可能會出現(xiàn)下列不良反應(yīng)：1)消化系統(tǒng)：包括惡心、口苦、口干、胃腸不適、消化不良等；2)神經(jīng)系統(tǒng)：包括頭暈、頭痛、嗜睡、困倦、眩暈、乏力、口麻等；3)實驗室檢查：包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞計數(shù)下降、TBIL異常等；4)其他：過敏性皮疹、鏈球菌陰道炎、面部黃染、心悸等。上市后經(jīng)驗：本品上市后使用中收集到以下不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來自于自發(fā)報告，無法估計其發(fā)生率或者確定與藥物暴露的因果關(guān)系。肝膽系統(tǒng)疾?。焊喂δ墚惓?；呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。汉粑щy、呼吸急促；皮膚及皮下組織類疾?。吼W癥、藥疹、皮疹瘙癢、丘疹樣皮疹、多汗、斑丘疹、斑疹、紅斑、蕁麻疹；全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：胸部不適、寒戰(zhàn)；胃腸系統(tǒng)疾病：腹痛、腹脹、上腹痛、胃腸疾病、胃食管反流病、腹瀉、腸胃氣脹、上腹不適、干嘔；血管及淋巴管類疾病：靜脈炎；各類檢查：肝酶升高。其余內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】1、禁用于已知對本品及硝基咪唑類藥物過敏的患者。2、禁用于腦和脊髓發(fā)生病變的患者、癲癇及各種器官硬化癥患者。3、禁用于造血功能低下、慢性酒精中毒患者。
• 【注意事項】1、警告：文獻報道包括甲硝唑、替硝唑在內(nèi)的硝基咪唑類藥物可能會發(fā)生短暫的外周神經(jīng)病變（主要癥狀有肢體麻木和感覺異常）、驚厥性癲癇發(fā)作、腦病、無菌性腦膜炎等。本品為硝基咪唑類藥物，依據(jù)本品目前的安全性評價數(shù)據(jù)，雖然接受本品治療的患者未報告有嚴(yán)重不良反應(yīng)，也尚未見這些不良反應(yīng)，但也可能發(fā)生這些不良反應(yīng)，應(yīng)在使用中予以關(guān)注，出現(xiàn)異常神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征需要立即評估繼續(xù)治療的風(fēng)險/效益比。硝基咪唑類藥物能透過血腦屏障，具有神經(jīng)毒性，因此治療期間應(yīng)注意可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本品為硝基咪唑類藥物，尚未進行相關(guān)研究，但使用中也應(yīng)予以關(guān)注。2、一般注意事項：1）重度腎功能不全患者建議降低每日給藥劑量，延長給藥間隔時間。輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時間。2）輕、中度肝功能不全患者，若腎功能正常，無需調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時間。若合并有腎功能異常者，建議延長給藥間隔時間。3）使用過程中如異常神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應(yīng)立即停藥，評估繼續(xù)治療的風(fēng)險/效益比，并進一步觀察。4）本品與奧硝唑結(jié)構(gòu)相似，可能會存在相似的配伍禁忌。本品與青霉素、頭孢菌素類或半合成抗生素（包括中成藥制劑，如炎琥寧等）合用時，應(yīng)注意觀察藥液是否發(fā)生變化。若存在配伍禁忌，當(dāng)病情需要同時使用這兩種藥物時，應(yīng)在兩組藥液間用生理鹽水沖洗輸液管或間接給藥，以免藥物直接接觸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，造成不良后果。3、患者須知：應(yīng)忠告患者，抗菌藥，包括嗎啉硝唑氯化鈉注射液應(yīng)僅用于治療細(xì)菌感染。這些藥物不能治療病毒感染（例如普通感冒）。當(dāng)給患者處方嗎啉硝唑氯化鈉注射液治療細(xì)菌感染時，應(yīng)告知患者，雖然在治療過程早期常常會感覺好轉(zhuǎn)，但應(yīng)完全按說明書用藥。跳過劑量或不完成整個治療療程可能：1）降低治療的有效性；2）將產(chǎn)生增加細(xì)菌耐藥并且將來嗎啉硝唑氯化鈉注射液或其他抗菌藥無法治療的可能性。
• 【藥物相互作用】1、依據(jù)目前本品的藥物相互作用研究結(jié)果可知：華法林：嗎啉硝唑?qū)θA法林藥動學(xué)和藥效學(xué)均無明顯影響；利福平：利福平對本品代謝有一定誘導(dǎo)作用，可使嗎啉硝唑及其N-氧化代謝物的血漿暴露量降低約28%；酮康唑：酮康唑?qū)徇踹蛩巹訉W(xué)無明顯影響，使葡萄糖醛酸結(jié)合物的血漿暴露量降低，但不影響腎清除；富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯對嗎啉硝唑代謝的影響不具有臨床意義，對嗎啉硝唑原形和代謝物尿排泄率無影響。鹽酸左氧氟沙星：鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液與嗎啉硝唑氯化鈉注射液聯(lián)合使用時，與單用嗎啉硝唑、單用左氧氟沙星時的PK暴露量無明顯變化，表明鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液與嗎啉硝唑氯化鈉注射液之間不存在潛在的藥物相互作用。本品與華法林、利福平、酮康唑、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、鹽酸左氧氟沙星合用時未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用，無需進行劑量調(diào)整。2、參考與嗎啉硝唑具有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類藥物（如甲硝唑、替硝唑等）的相關(guān)報道，本品仍需注意可能會與其它藥物產(chǎn)生相互作用，包括：鋰：據(jù)報道，甲硝唑可提高血清鋰的水平。雖然尚未知嗎啉硝唑是否具有相同的性質(zhì)，但仍建議同時使用鋰和嗎啉硝唑的患者在治療數(shù)天后應(yīng)進行血清鋰和肌酸酐的檢查，以監(jiān)測潛在的鋰中毒危險。苯妥英、磷苯妥英：據(jù)報道，口服甲硝唑的同時靜脈注射苯妥英將導(dǎo)致苯妥英半衰期的延長和清除率的降低。甲硝唑并沒有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動力學(xué)。環(huán)孢菌素、他克莫司：甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。故在嗎啉硝唑與此任意一種藥物聯(lián)合給藥時，應(yīng)注意監(jiān)測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應(yīng)。氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導(dǎo)致對治療效果無益反而增加其副作用，若要將嗎啉硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥不可避免，應(yīng)監(jiān)測患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】在臨床前生殖毒性研究中，嗎啉硝唑氯化鈉注射液無明顯的胚胎毒性和致畸性。但是，由于動物生殖試驗并不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，目前也無妊娠期婦女使用本品的安全有效性數(shù)據(jù)，因此除非醫(yī)生認(rèn)為受益超過風(fēng)險，否則嗎啉硝唑不應(yīng)在妊娠期使用。目前尚缺乏哺乳期婦女使用本品的安全有效性數(shù)據(jù)，也尚無資料顯示本品是否可分泌至母乳中，因此除非醫(yī)生認(rèn)為受益超過風(fēng)險，否則嗎啉硝唑不應(yīng)在哺乳期使用。
• 【老年患者用藥】目前尚缺乏本品在65歲以上老年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
• 【兒童用藥】目前尚缺乏本品在18歲以下患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
• 【藥理毒理】藥理作用：嗎啉硝唑為第三代硝基咪唑類衍生物，其發(fā)揮抗微生物作用的機理可能是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或形成自由基，與細(xì)胞成份相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。體外抗菌試驗結(jié)果顯示，嗎啉硝唑?qū)εR床分離厭氧革蘭陰性無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強抗菌作用。嗎啉硝唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌、吉氏擬桿菌、卵圓形擬桿菌、普通類桿菌、產(chǎn)黑擬桿菌、聚黑擬桿菌、具核梭桿菌、多形擬桿菌的MIC50、MIC90值分別為0.06~0.125mg/L和0.125~0.5mg/L。對產(chǎn)氣莢膜桿菌抗菌作用強，其MIC50、MIC90值分別為0.03mg/L和0.06mg/L。嗎啉硝唑?qū)Ω锾m陽性厭氧菌中的韋榮氏球菌、中間型鏈球菌、消化鏈球菌的MIC50、MIC90值分別為0.125~0.5mg/L和0.5mg/L。嗎啉硝唑?qū)ρ例l卟啉單孢菌的MIC50、MIC90值分別為0.125mg/L和0.5mg/L。對粘性放線菌抗菌活性弱，MIC90為32mg/L。嗎啉硝唑具有較強的殺菌作用，其MBC值基本與其MIC值相等或為MIC值的2~4倍。血清濃度改變對嗎啉硝唑的抗菌活性無顯著影響。毒理研究：重復(fù)給藥毒性：犬連續(xù)60天靜脈滴注嗎啉硝唑30~180mg/kg/天，可見高劑量組動物較其它組動物安靜、流涎、體重增長幅度減小，主要毒性靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，無毒性反應(yīng)劑量為90mg/kg。遺傳毒性：嗎啉硝唑的Ames試驗、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：在SD大鼠的生育力和早期胚胎發(fā)育的毒性試驗中，大鼠靜脈注射嗎啉硝唑300、150和75mg/kg。結(jié)果顯示在所設(shè)劑量下受試物對雌雄性大鼠均有一定毒性，表現(xiàn)為體重和攝食量降低，但對大鼠的生育力和早期胚胎發(fā)育無明顯影響。在家兔胚胎及胎仔影響試驗中，妊娠兔于致畸敏感期靜脈注射嗎啉硝唑150、75和37.5mg/kg。結(jié)果顯示受試物對母體毒性不明顯，但有一定的胚胎毒性和可能的胎仔毒性，表現(xiàn)為活胎率降低、死胎率和吸收胎率升高、胎仔頂臀長降低、平均胎盤重降低和胎盤溶解，中劑量組一只胎仔顱骨發(fā)育不全。在SD大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠靜脈注射嗎啉硝唑300、150和75mg/kg。結(jié)果顯示中劑量組母鼠分娩后體重（D4、D14及D21）較溶媒對照組輕，有顯著性差異（P＜0.05）；中劑量組仔鼠與溶媒對照組相比，出生死亡率和哺育死亡率均偏高，有極顯著性差異（P＜0.01），高劑量組雌性仔鼠的陰道張開時間與溶媒對照組相比，也有極顯著性差異（P＜0.01）。嗎啉硝唑可能具有一定的母體毒性，但對大鼠孕期、哺乳期及子代生長發(fā)育和生殖功能均未見明顯影響。
• 【藥物過量】本品尚未進行藥物過量相關(guān)研究。本品Ⅰ期耐受性試驗中，健康受試者單次靜脈滴注嗎啉硝唑40mg/kg(2小時滴注完畢)時，會導(dǎo)致口苦、口干的發(fā)生，其發(fā)生率為33%（2/6）。此外，在32~40mg組，發(fā)現(xiàn)頭痛，并有一定的劑量相關(guān)性（1/8vs.4/6）。
• 【藥代動力學(xué)】吸收：健康志愿者單次靜脈滴注10、16、24mg/kg滴注時間2h，結(jié)果顯示單次給藥Cmax和AUC0-t與給藥劑量呈正相關(guān)（r為0.979）。嗎啉硝唑16mg/kg靜脈滴注2h，AUC和Cmax分別為（123388±18269）ng*h/mL和（16588±2854）ng/mL。靜脈滴注時間對嗎啉硝唑的PK參數(shù)AUC無顯著影響，而Cmax隨著滴注時間延長而降低。500mg，靜脈滴注45min、60min、120min的AUC0-t分別為（72.1±14.5）、（72.6±12.0）和（73±12.2）h*µg/ml，Cmax分別為（10.8±1.88）、（9.91±1.59）和（8.94±1.26）µg/ml。分布：嗎啉硝唑16mg/kg靜脈滴注2h，Vss為（1209±158）mL/kg，嗎啉硝唑與人體血漿蛋白結(jié)合率為22.1~27.2%，提示嗎啉硝唑能夠廣泛分布于各組織和體液中。代謝：嗎啉硝唑在人體內(nèi)主要的代謝途徑為原形藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合和硫酸結(jié)合。葡萄糖醛酸結(jié)合過程主要由UGT1A9酶介導(dǎo)。體外研究表明，嗎啉硝唑?qū)χ饕狢YP450酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4幾乎無抑制作用；對CYP1A2和CYP3A4不具有誘導(dǎo)作用。嗎啉硝唑主要代謝途徑不是CYP450酶介導(dǎo)，提示嗎啉硝唑與CYP450酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑或底物在臨床聯(lián)合使用時發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性較小。人體內(nèi)試驗也證明，CYP3A4抑制劑酮康唑以及CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平不影響嗎啉硝唑藥動學(xué)和腎清除；嗎啉硝唑也不影響華法林的藥動學(xué)和藥效。目前，臨床使用藥物中尚未知有UGT1A9酶誘導(dǎo)劑或抑制劑，因此，嗎啉硝唑和UGT酶誘導(dǎo)劑或抑制劑藥物-藥物相互作用還未進行研究。排泄：嗎啉硝唑半衰期為5.6~6.4h。嗎啉硝唑靜脈滴注進入機體后，健康人經(jīng)36h的代謝后，平均約70%藥物經(jīng)腎臟以原形和Ⅱ相代謝物形式排泄。
• 【貯藏】遮光，密閉，陰涼處（不超過20℃）保存。
• 【生產(chǎn)廠家】江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
• 【藥品上市許可持有人】江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20140022
• 【生產(chǎn)地址】連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)廬山路8號
• 【藥品本位碼】86901444000833

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