• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】甲苯磺酸尼拉帕利膠囊
• 【商品名/商標】

  則樂

• 【規(guī)格】100mg*30粒
• 【主要成份】本品活性成分為甲苯磺酸尼拉帕利。
• 【性狀】本品內(nèi)容物為白色至類白色粉末。
• 【功能主治/適應癥】

  本品適用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者對一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。本品適用于鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

• 【用法用量】本品應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生的指導下使用。卵巢癌一線維持治療：對于體重<77kg或者基線血小板計數(shù)<150,000/μL的患者，本品推薦劑量為每天一次口服200mg；對于體重≥77kg且基線血小板計數(shù)≥150,000/μL的患者，本品推薦劑量為每天一次口服300mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應?；颊邞诤K化療結(jié)束后的12周內(nèi)開始本品治療。復發(fā)性卵巢癌維持治療：本品推薦劑量為每天一次口服300mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應?；颊邞诤K化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。建議患者在每天大致相同時間服藥，應整粒吞下。本品可在進餐或空腹時服用。睡前給藥可能會控制惡心。如果患者嘔吐或漏服一劑，不應追加劑量，而應在第二天的常規(guī)時間服用下一次處方劑量?？砂床涣挤磻M行劑量調(diào)整，詳見說明書。
• 【不良反應】由于臨床試驗在各種不同條件下進行，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另 一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，且不能反映臨床實際應用中的不良反應發(fā)生率。在PRIMA、NOVA和QUADRA試驗中接受本品治療的1314例患者中，最常見的（發(fā)生率>10%）不良反應為惡心（65%）、血小板減少癥（60%）、貧血（56%）、疲乏（55%）、便秘（39%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（35%）、嘔吐（33%）、中性粒細胞減少癥（31%）、食欲減退（24%）、白細胞減少癥（24%）、失眠（23%）、頭痛（23%）、呼吸困難（22%）、皮疹（21%）、腹瀉（18%）、高血壓（17%）、咳嗽（16%）、頭暈（14%）、急性腎損傷（13%）、尿路感染（12%）和低鎂血癥（11%）。其余詳見說明書。
• 【禁忌】對本品活性成份或任何輔料產(chǎn)生的超敏反應。
• 【注意事項】1、血液學不良反應：在接受本品治療的患者中，已有發(fā)生血液學不良反應（血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥）的報告。在PRIMA試驗接受本品治療的患者中，≥3級的血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥的總體發(fā)生率分別是39%、31%和21%，分別有4%、2%和2%的患者因血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥而停藥。在接受基于體重或血小板計數(shù)確定的尼拉帕利起始劑量給藥的患者中，分別有22%、23%和15%的患者發(fā)生≥3級血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥，分別有3%、3%和2%的患者因血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥而停藥。在NOVA試驗中，分別有29%、25%和20%的接受本品治療的患者發(fā)生≥3級血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥，分別有3%、1%和2%的患者因血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥而停藥。在患者從既往化療引起的血液學不良反應恢復（≤1級）之前不得開始本品治療。治療期間第一個月內(nèi)每周檢測一次全血細胞計數(shù)，在接下來11個月的治療中每月監(jiān)測一次，在此之后，建議定期監(jiān)測。如果患者發(fā)生重度持續(xù)性血液學毒性反應，且在暫停用藥后28天內(nèi)仍未好轉(zhuǎn)，應停用本品，并轉(zhuǎn)診患者至血液科，進行進一步檢查，包括骨髓分析和血液樣本遺傳學分析（參見【用法用量】）。2、骨髓增生異常綜合征/急性髓性白血?。∕DS/AML）：在臨床試驗中，接受本品單藥治療的患者報告了MDS/AML，其中包括致死性結(jié)局的病例。在國外臨床試驗中接受本品治療的1785例患者中，有15例出現(xiàn)了MDS/AML（0.8%）?；颊咴诎l(fā)生繼發(fā)性MDS/AML之前，接受本品治療持續(xù)時間從0.5個月到4.9年不等。所有患者既往接受過含鉑化療和/或其他DNA損傷藥物治療（包括放療）。如果患者在本品治療過程中確認MDS和/或AML，應停止本品治療。3、高血壓，包括高血壓危象：在PRIMA試驗中，接受本品治療的患者中有6%發(fā)生3-4級高血壓，而安慰劑組患者只有1%發(fā)生3-4級高血壓，從首次給藥到首次發(fā)病的中位時間為43天（范圍：1至531天），中位持續(xù)時間為12天（范圍：1至61天）。無患者因高血壓而停藥。在NOVA試驗中，接受本品治療的患者中有9%發(fā)生3-4級高血壓，而安慰劑組患者只有2%發(fā)生3-4級高血壓。從首次給藥到首次發(fā)病的中位時間為77天（范圍：4至504天），中位持續(xù)時間為15天（范圍：1至86天）。小于1%的患者因高血壓而停藥。本品治療期間應監(jiān)測血壓和心率，前兩個月內(nèi)至少每周監(jiān)測一次，然后第一年內(nèi)每月一次，此后定期監(jiān)測。密切監(jiān)測有心血管疾病的患者，尤其是冠狀動脈功能不全、心律失常和高血壓的患者。如必要，應采用降壓藥和調(diào)整本品劑量的方式控制高血壓（參見【用法用量】）。4、可逆性后部腦病綜合征（PRES）：在接受本品治療的患者中，罕見（0.09%的臨床試驗患者）可逆性后部腦病綜合征（PRES）病例報告（參見【不良反應】）。PRES是一種罕見、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可能出現(xiàn)快速演變的癥狀，包括癲癇、頭痛、精神狀態(tài)改變、視力障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓。PRES的診斷需要進行腦部成像，首選核磁共振成像（MRI）。如果發(fā)生PRES，建議停用本品，并采取對癥治療（包括控制高血壓）。在既往出現(xiàn)過PRES的患者中，尚不清楚再次使用本品治療的安全性。5、妊娠/避孕：處于妊娠期或不愿意在治療期間以及接受最后一次給藥后6個月內(nèi)采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不應使用本品。對于有生育能力的女性在接受本品治療之前應進行妊娠試驗。6、對駕駛和機械操作能力的影響：本品對駕駛和機械操作能力具有中度影響。服用本品的患者可能發(fā)生無力、疲乏和頭暈。發(fā)生這些癥狀的患者應謹慎駕駛或操作機械。
• 【藥物相互作用】尚未對本品進行臨床藥物相互作用研究。體外研究：CYP抑制：尼拉帕利或其主要代謝產(chǎn)物M1均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制劑。CYP誘導：尼拉帕利或M1均不是CYP3A4誘導劑。尼拉帕利在體外是CYP1A2的弱誘導劑。代謝底物：尼拉帕利是羧酸酯酶（CE）的底物，生成M1后進一步通過形成葡糖醛酸代謝。UGT抑制：尼拉帕利在體外濃度高達200μM時對UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT，包括UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7）未顯示抑制作用。因此，尼拉帕利不太可能對UGT產(chǎn)生有臨床意義的抑制。轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)抑制：尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的一種弱抑制劑，但不抑制P-糖蛋白（Pgp）、膽酸鹽外排轉(zhuǎn)運蛋白（BSEP）或多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）。尼拉帕利是多藥和毒素外排蛋白（MATE）1和2的抑制劑，IC50分別為0.18μM和≤0.14μM。與這些轉(zhuǎn)運蛋白底物（例如二甲雙胍）的藥物聯(lián)合給藥時，不能排除這些藥物血漿濃度會升高。M1不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的抑制劑。尼拉帕利或M1均不是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1、OATP1B3或有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）1，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）1、OAT3或有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）2的抑制劑。轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)底物：尼拉帕利是P-gp和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的底物。代謝產(chǎn)物M1不是P-gp、BCRP、BSEP或MRP2的底物，但是MATE1或MATE2的底物。尼拉帕利或M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT1、OAT3或OCT2的底物。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：目前尚無或僅有有限數(shù)量的本品在妊娠期女性中應用的數(shù)據(jù)。尚未開展動物生殖和發(fā)育毒性研究。但是，基于其作用機制，在對妊娠期女性應用的情況下，本品可引起胚胎或胎兒損害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期間使用本品。哺乳：關(guān)于人類乳汁中是否存在尼拉帕利或其代謝產(chǎn)物是否會通過血乳屏障進入乳汁，是否對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁產(chǎn)量的影響，目前尚無可用數(shù)據(jù)。但由于本品有對母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成嚴重不良反應的潛在可能性，建議哺乳期女性在接受本品治療期間和最后一次給藥后1個月內(nèi)避免進行母乳喂養(yǎng)。避孕：具有生育能力的女性在治療期間不應妊娠，且在治療開始時應處于非妊娠狀態(tài)。建議有生育能力的女性在接受治療之前應進行妊娠試驗。具有生育能力的女性在本品治療期間和末次給藥后6個月內(nèi)必須采取有效的避孕措施。生育力：基于動物研究，對于具有生育能力的男性，本品可能損害其生育能力（參見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】在PRIMA試驗中，39%的患者年齡≥65歲，10%的患者年齡≥75歲。在NOVA試驗中，35%的患者年齡≥65歲，8%的患者年齡≥75歲?？傮w而言，未觀察到本品的安全性和有效性在這些患者與較年輕患者之間存在差異，但不能排除一些老年人會更敏感。
• 【兒童用藥】目前尚未在兒童患者中確認本品的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制劑。PARP在DNA修復中起作用。體外研究顯示，尼拉帕利誘發(fā)的細胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復合物的形成，從而導致DNA損傷、細胞凋亡和細胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的腫瘤細胞株中均可見尼拉帕利誘發(fā)的細胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人腫瘤細胞株的小鼠異種移植瘤模型和來源于患者的同源重組BRCA1/2缺陷（突變或野生型）的異種移植瘤模型中，尼拉帕利均延緩腫瘤生長。毒理研究：遺傳毒性：尼拉帕利Ames試驗結(jié)果為陰性。尼拉帕利體外哺乳動物染色體畸變試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果為陽性。該致染色體斷裂作用性與尼拉帕利主要藥理學作用所致的基因組不穩(wěn)定性一致，提示其在人體中可能具有潛在的遺傳毒性。生殖毒性：基于其作用機制，尼拉帕利對胎仔具有潛在風險，因此未進行尼拉帕利動物發(fā)育和生殖毒性試驗。尼拉帕利尚未進行生育力試驗。大鼠和犬3個月重復給藥毒性試驗中，每天一次經(jīng)口給予尼拉帕利，分別在大鼠≥10mg/kg和犬≥1.5mg/kg劑量下（分別約為臨床推薦每天300mg劑量下系統(tǒng)暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍）可見附睪和睪丸中精子、精細胞和生殖細胞減少，停藥4周后可見恢復趨勢。致癌性：尼拉帕利尚未進行致癌性研究。其他：在體外，尼拉帕利與多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白（NET）和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）結(jié)合，抑制細胞中去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，其IC50值低于臨床推薦劑量下患者的穩(wěn)態(tài)Cmin。尼拉帕利在患者中可能引起與抑制這些轉(zhuǎn)運蛋白有關(guān)的反應（例如，心血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）。切斷迷走神經(jīng)的犬靜脈給予（給藥30分鐘以上）尼拉帕利1、3和10mg/kg（血漿游離藥物濃度分別約為臨床推薦劑量下患者穩(wěn)態(tài)游離Cmax的0.5、1.5和5.8倍），導致動脈壓相對于給藥前水平分別升高13-20%、18-27%和19-25%，心率相對于給藥前水平分別加快2-11%、4-17%和12-21%。此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利經(jīng)口給藥可通過血腦屏障。兩只恒河猴經(jīng)口給予尼拉帕利10mg/kg后，尼拉帕利的腦脊液（CSF）血漿Cmax比值分別為0.10和0.52。
• 【藥物過量】目前對于本品過量用藥事件尚無特殊治療，過量用藥的癥狀尚未確定。如果發(fā)生過量用藥，醫(yī)護人 員應采取對癥支持治療。
• 【貯藏】密封，在 25℃以下保存。
• 【有效期】18個月。
• 【生產(chǎn)廠家】再鼎醫(yī)藥(蘇州)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】再鼎醫(yī)藥(上海)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20190035
• 【生產(chǎn)地址】蘇州工業(yè)園區(qū)桑田街218號生物產(chǎn)業(yè)園8棟
• 【藥品本位碼】86982136000010

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