• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  復(fù)他舒/999

• 【規(guī)格】2ml:10mg
• 【主要成份】本品主要成份為鹽酸米托蒽醌。輔料：醋酸、醋酸鈉、焦亞硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鈉、注射用水。
• 【性狀】示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液為深藍(lán)色的澄明液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  用于甲狀腺手術(shù)區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤；用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)的示蹤。

• 【用法用量】手術(shù)中使用。一、甲狀腺癌適應(yīng)癥：充分暴露甲狀腺后，取本品在甲狀腺腺體內(nèi)單點(diǎn)或多點(diǎn)注射，注射時須避開血管及腫瘤組織。每個注射點(diǎn)間隔1cm左右，每個點(diǎn)位注射約0.1ml，注射總劑量一般不超過0.6ml，實(shí)際注射劑量根據(jù)甲狀腺大小決定。注射完畢后用紗布稍加按壓后進(jìn)行手術(shù)。二、乳腺癌適應(yīng)癥：①行全乳房切除術(shù)的患者在患側(cè)腫瘤周圍或乳暈后方皮下注射；②行保乳手術(shù)的患者在患側(cè)腫瘤周圍皮下深部注射。根據(jù)臨床具體情況決定注射點(diǎn)位及給藥劑量。最低劑量0.5ml，總劑量一般不超過2.0ml，注射完畢后按揉5-8分鐘行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。
• 【不良反應(yīng)】一、甲狀腺癌適應(yīng)癥：本品用于淋巴示蹤的安全性數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)甲狀腺癌患者的Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、空白對照臨床試驗(yàn)。其中試驗(yàn)組234例患者接受了0.1-0.6ml本品在術(shù)中進(jìn)行淋巴示蹤，中位劑量為0.5ml，平均劑量為0.5ml，患者平均注射點(diǎn)位為5個，空白對照組233例患者不注射任何示蹤劑進(jìn)行手術(shù)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對照組的主要不良事件是圍術(shù)期癥狀。試驗(yàn)組25例患者(10.7%)發(fā)生了3級及以上不良事件，空白對照組20例患者(8.6%)發(fā)生了3級及以上不良事件。試驗(yàn)組有6例患者(2.6%)發(fā)生了6例次嚴(yán)重不良事件，包括淋巴溢液、傷口感染、插管部位分泌物、甲狀腺疾病和妊娠，空白對照組有6例患者(2.6%)發(fā)生了8例次嚴(yán)重不良事件，包括切口出血、吻合口瘺、休克、多器官功能不全綜合征、低鈣血癥、氣道高反應(yīng)和上呼吸道感染。兩組手術(shù)后圍術(shù)期甲狀旁腺素降低的比例相似，試驗(yàn)組和空白對照組分別為34.2%和32.6%，與手術(shù)操作和局部血運(yùn)變化等因素相關(guān)，試驗(yàn)未收集術(shù)后遠(yuǎn)期甲狀旁腺素情況，但誤切患者和未誤切患者分別有39.0%和21.1%的受試者長期補(bǔ)充鈣劑。試驗(yàn)組患者術(shù)后無死亡，空白對照組發(fā)生了1例氣管切開術(shù)后吻合口瘺并發(fā)癥(器官功能障礙綜合征和感染性休克)導(dǎo)致的死亡。試驗(yàn)組的不良事件經(jīng)研究者判斷與本品無關(guān)。二、乳腺癌適應(yīng)癥：本品用于淋巴示蹤的安全性數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)乳腺癌患者的Ⅱ/Ⅲ期多中心、陽性、自身對照臨床試驗(yàn)。其中全分析集382例受試者中，試驗(yàn)藥物平均注射總劑量為1.79±0.36ml，中位注射總劑量為2.00ml，注射總劑量范圍為0.5-2ml。對照藥物锝[99mTc]硫膠體注射液平均注射總劑量為1.27±0.36mCi，中位注射總劑量為1.00mCi，注射總劑量范圍0.6-2mCi。研究者報告與本品(可能)相關(guān)的不良事件和嚴(yán)重不良事件如下：Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中基于安全性分析集387例受試者分析，其中170例(43.9%)發(fā)生不良事件；161例(41.6%)為治療后出現(xiàn)的不良事件；其中24例(6.2%)發(fā)生治療后出現(xiàn)的非預(yù)期不良事件。所有治療后出現(xiàn)的不良事件與藥物相關(guān)性為肯定無關(guān)140例(36.2%)、可能無關(guān)5例(1.3%)、可能有關(guān)16例(4.1%)，無與藥物相關(guān)性為很可能有關(guān)和肯定有關(guān)的不良事件。治療后出現(xiàn)的161例(41.6%)不良事件中，發(fā)生比例最高的系統(tǒng)器官分類為胃腸系統(tǒng)疾病122例(31.5%)，其次為各類檢查27例(7.0%)、代謝及營養(yǎng)類疾病24例(6.2%)、感染及侵染類疾病21例(5.4%)，其余系統(tǒng)器官分類占比均小于5%。發(fā)生比例最高的首先術(shù)語為惡心107例(27.6%)，其次為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高21例(5.4%)，其余首選術(shù)語占比均小于5%。28例(7.2%)發(fā)生3級及以上治療后出現(xiàn)的不良事件；7例(1.8%)發(fā)生3級及以上不良反應(yīng)；3例(0.8%)發(fā)生治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件；1例(0.3%)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；無導(dǎo)致退出的不良事件；無導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)。16例(4.1%)發(fā)生與藥物可能相關(guān)的不良反應(yīng)，系統(tǒng)器官分類為肝膽系統(tǒng)疾病1例(0.3%)、感染及侵染類疾病1例(0.3%)、各類檢查15例(3.9%)，首選術(shù)語為肝衰竭1例(0.3%)、膿皰疹1例(0.3%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高15例(3.9%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高14例(3.6%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高4例(1.0%)、血堿性磷酸酶升高2例(0.5%)。16例發(fā)生與藥物可能相關(guān)不良反應(yīng)的受試者，出組前均恢復(fù)正常。另外一項(xiàng)入組乳腺癌患者的Ⅰ期單中心、陽性、自身對照臨床試驗(yàn)，所有入組的10例受試者均納入安全性分析集，發(fā)生1例與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良事件，為術(shù)后局部皮膚藍(lán)染，患者通過計(jì)劃外訪視，藍(lán)染變淺。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
• 【禁忌】對本品任何成分過敏者禁用。
• 【注意事項(xiàng)】1、不得注入血管。2、注射量不宜過多過快，甲狀腺適應(yīng)癥每個點(diǎn)位注射約0.1ml，總量一般不超過0.6ml。3、本品采用普通醫(yī)用注射器，不得與其他藥物在同一注液器中混合使用。4、本品遇低溫可能析出晶體，可將西林瓶置熱水(70-80℃)中加溫，晶體溶解后使用。5、藥液僅供單次使用。6、臨床試驗(yàn)尚未報告米托蒽醌導(dǎo)致過敏的情形，如發(fā)生急性過敏，應(yīng)立即給予支持對癥和抗過敏處理。7、米托蒽醌為蒽環(huán)類藥物，化療用途(靜脈給藥)時外滲可出現(xiàn)局部皮膚或組織損傷，本品在使用中應(yīng)注意外溢風(fēng)險。
• 【藥物相互作用】本品為擬切除部位的局部用藥，隨手術(shù)中藍(lán)染的甲狀腺組織和淋巴組織的切除而清除，極微量進(jìn)入血液循環(huán)，未觀察到對其他藥物的吸收和代謝產(chǎn)生影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】米托蒽醌有潛在的生殖毒性，可從乳汁分泌，孕婦及哺乳期婦女禁用。
• 【老年患者用藥】在一項(xiàng)甲狀腺癌患者的Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、空白對照臨床試驗(yàn)中共入組496例受試者，59名年齡≥60歲受試者接受本品在術(shù)中進(jìn)行淋巴示蹤，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，此部分人群的安全有效性特征與總體人群一致。在一項(xiàng)乳腺癌患者的Ⅱ/Ⅲ期多中心、陽性、自身對照臨床試驗(yàn)中共入組388例受試者，91名年齡≥60歲受試者接受本品在術(shù)中進(jìn)行淋巴示蹤，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，此部分人群的安全有效性特征與總體人群一致。
• 【兒童用藥】目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，本品在兒童或青少年患者中的安全性和有效性尚不明確。
• 【藥理毒理】藥理作用：示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液局部注射具有淋巴系統(tǒng)靶向性，注射到腫瘤周緣組織中，進(jìn)入淋巴管迅速，聚集且長時間滯留于淋巴結(jié)，使淋巴管和淋巴結(jié)藍(lán)染，而起到示蹤的作用。本品在甲狀腺手術(shù)區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤中，對甲狀旁腺特異性不染色，利于肉眼辨認(rèn)需保護(hù)的甲狀旁腺和擬清除的區(qū)域引流淋巴結(jié)。本品用于乳腺癌癌癥區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤，提高前哨淋巴結(jié)活檢成功率，有利于準(zhǔn)確地評價腋窩淋巴結(jié)的病理學(xué)狀態(tài)，從而更加準(zhǔn)確地評估乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)處理的優(yōu)選術(shù)式及指導(dǎo)后續(xù)治療。鹽酸米托蒽醌可通過氫鍵嵌入脫氧核苷酸(DNA)，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂；可干擾核苷酸(RNA)，為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的潛在抑制劑。米托蒽醌對體外培養(yǎng)的增殖性和非增殖性人源細(xì)胞均有細(xì)胞毒性，這提示其缺乏細(xì)胞周期特異性。此外，米托蒽醌可抑制B細(xì)胞、T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的增殖，影響抗原提呈，同時對干擾素γ、TNFα和IL-2的分泌也有抑制作用。毒理研究：示蹤用鹽酸米托蒽醌注射液為局部用藥，隨手術(shù)中藍(lán)染組織的切除而清除，按體表面積換算，給藥劑量遠(yuǎn)低于鹽酸米托蒽醌靜脈給藥推薦人體劑量。以下為鹽酸米托蒽醌靜脈給藥作為化療藥物的毒理研究數(shù)據(jù)：遺傳毒性：鹽酸米托蒽醌Ames試驗(yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)、大鼠原代肝細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞的染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陽性。動物試驗(yàn)中未見致畸性。生殖毒性：文獻(xiàn)資料顯示，妊娠大鼠器官形成期靜脈注射給予米托蒽醌，給藥劑量＞0.1mg/kg/天時可見胚胎發(fā)育遲緩。妊娠兔器官形成期靜脈注射給予米托蒽醌，給藥劑量＞0.1mg/kg/天時，可見早產(chǎn)風(fēng)險增加。米托蒽醌可通過乳汁分泌。致癌性：文獻(xiàn)資料顯示，大鼠和小鼠每21天給藥一次，連續(xù)24個月靜脈注射米托蒽醌。大鼠劑量為0.03mg/kg時，可見纖維瘤和外耳道瘤發(fā)生率增加；小鼠劑量為0.1mg/kg時，可見雄性肝細(xì)胞瘤發(fā)生率增加。大鼠每21天給藥一次，連續(xù)12個月靜脈注射米托蒽醌0.3mg/kg時，可見大鼠外耳道瘤發(fā)生率增加。
• 【藥物過量】尚不明確。
• 【藥代動力學(xué)】一、甲狀腺癌適應(yīng)癥：本品注射到甲狀腺腺體后，迅速到達(dá)區(qū)域引流淋巴結(jié)，隨注射部位和淋巴組織的切除而清除，極微量進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)注射劑量為0.6ml時，進(jìn)入人體循環(huán)的含量為0.00129mg/kg，在10-20min達(dá)到最大值，在30min內(nèi)基本清除。主要通過膽汁由糞便排出，排出物主要為原型藥，亦有代謝產(chǎn)物。二、乳腺癌適應(yīng)癥：本品在乳腺癌瘤周注射給藥后快速吸收，基本均為注射后15-30min達(dá)峰，并且藥物入血后消除迅速，給藥60min后，最多120min后血漿中藥物幾乎消除完全。另外，給藥后血藥濃度總體呈劑量依賴性趨勢，檢測到的最高濃度僅為79.4ng/ml，與急性白血病患者接受米托蒽醌化療，輸注給藥(10-12mg/m2/d)達(dá)峰濃度為510±206ng/ml比，達(dá)峰濃度小約6.5倍。主要通過膽汁由糞便排出，排出物主要為原型藥，亦有代謝產(chǎn)物。未對有肝、腎功能不全的乳腺癌患者(即谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶＞2.5倍正常值上限(或如果因肝轉(zhuǎn)移而升高，則5倍正常值上限)、總膽紅素＞1.5正常值上限和/或血清肌酐＞1.5倍正常值上限)進(jìn)行過獨(dú)立的研究。
• 【貯藏】避光，不超過25℃保存。
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】上海創(chuàng)諾制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】深圳華潤九創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20210025
• 【生產(chǎn)地址】上海市浦東新區(qū)惠南鎮(zhèn)滬南公路9125號
• 【藥品本位碼】86900647000220

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