• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】托珠單抗注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  施瑞立

• 【規(guī)格】400mg/20ml
• 【主要成份】托珠單抗。
• 【性狀】澄清至半透明的無色至淡黃色液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  用于治療對改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療應(yīng)答不足的中到重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者。托珠單抗與甲氨蝶呤（MTX）或其它抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用。

• 【用法用量】一般用法托珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與MTX或其它DMARDs藥物聯(lián)用。出現(xiàn)肝酶異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低時，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg。需由醫(yī)療專業(yè)人員以無菌操作方法將托珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。對于體重大于100kg的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg（見【藥代動力學(xué)】部分）。劑量調(diào)整建議：（見【注意事項(xiàng)】實(shí)驗(yàn)室檢查部分）肝酶異常實(shí)驗(yàn)室檢查值措施>1～3倍正常值上限（ULN）適當(dāng)調(diào)整聯(lián)用的DMARDs的劑量；如果氨基轉(zhuǎn)移酶在此范圍內(nèi)持續(xù)增加，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg或中止用藥，直至氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至正常水平；如果臨床允許，可按4mg/kg或8mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗。>3～5倍ULN(需重復(fù)檢驗(yàn)以證實(shí))。中止給予托珠單抗，直至恢復(fù)至<3倍ULN，然后按照上述>1~3倍ULN情況的建議進(jìn)行給藥；若持續(xù)增加至>3倍ULN，則停止給予托珠單抗。>5倍ULN停止給予托珠單抗。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）降低實(shí)驗(yàn)室檢查值（細(xì)胞×109/L）措施ANC>1維持原劑量。ANC0.5～1中止給予托珠單抗；當(dāng)ANC恢復(fù)至>1×109/L時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。ANC<0.5停止給予托珠單抗。血小板計(jì)數(shù)降低實(shí)驗(yàn)室檢查值（細(xì)胞×103/ml）措施50～100中止給予托珠單抗；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至>100×103/ml時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。<50停止給予托珠單抗。特殊用藥說明腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量（見【藥代動力學(xué)】特殊人群的藥代動力學(xué)部分）。尚未在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。肝功能損傷患者：尚未對托珠單抗在肝功能損傷患者的安全性和有效性進(jìn)行研究（見【注意事項(xiàng)】的一般事項(xiàng)部分）。使用特殊說明、操作及處置用藥前，應(yīng)對注射藥物目檢是否含有顆粒物或出現(xiàn)顏色改變。只有藥物溶液呈澄清至半透明，無色至淡黃色，且無肉眼可見顆粒物時，才可以用于滴注。根據(jù)體重計(jì)算所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等量生理鹽水棄去，然后將計(jì)算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml。混勻溶液，小心倒置以避免產(chǎn)生氣泡。未使用或過期藥物的處置：應(yīng)將藥物在環(huán)境中的釋放減少到最低。藥物不可隨廢水一同處理，并避免和家庭垃圾一并丟棄。若當(dāng)?shù)匾呀ⅰ盎厥障到y(tǒng)”，請應(yīng)用該系統(tǒng)進(jìn)行處理。配好的注射液：用0.9%的生理鹽水配好的施瑞立托珠單抗注射液，在30℃內(nèi)，其理化性質(zhì)可保持穩(wěn)定24小時。從微生物學(xué)的觀點(diǎn)看，配好的液體應(yīng)立即使用。如果不能立即使用，應(yīng)由使用者負(fù)責(zé)控制存儲時間及存儲條件，即在2~8℃下不超過24小時。
• 【不良反應(yīng)】臨床試驗(yàn)對托珠單抗在5項(xiàng)III期雙盲對照試驗(yàn)及其延長期的安全性進(jìn)行了研究。全部對照人群包括每項(xiàng)核心研究的雙盲期從隨機(jī)分組至首次改變治療方案或完成2年治療期的所有患者。其中4項(xiàng)研究的雙盲對照期為6個月，另一項(xiàng)雙盲對照期為2年。在這些雙盲對照研究中，接受托珠單抗4mg/kg聯(lián)用MTX的患者有774人，托珠單抗8mg/kg聯(lián)用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。單用托珠單抗8mg/kg的患者有288人。全部暴露人群包括在臨床研究中雙盲對照期或開放性延長期內(nèi)至少接受了一劑托珠單抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六個月的治療，有3296例至少治療了1年，2806例至少治療了2年，1222例治療了3年。根據(jù)臨床上對患者的重要性列出了藥物不良反應(yīng)。定義的頻率為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100）。全部對照人群中單獨(dú)應(yīng)用托珠單抗或聯(lián)用MTX或其它DMARDs治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者藥物不良反應(yīng)總結(jié)器官系統(tǒng)分類：上呼吸道感染：蜂窩織炎、口唇單純皰疹、帶狀皰疹；憩室炎；胃腸道疾?。焊雇础⒖谇粷?、胃炎 口腔炎，胃潰瘍；皮膚及皮下組織疾?。浩ふ?、瘙癢、蕁麻疹；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛、眩暈；在6個月的對照試驗(yàn)中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組患者與安慰劑+DMARD組患者中感染事件的發(fā)生率分別為127例/100病例年與112例/100病例年。在全部暴露人群中，托珠單抗+DMARD組總體感染事件的發(fā)生率為108例/100病例年。該項(xiàng)6個月的對照試驗(yàn)還顯示，托珠單抗8mg/kg+DMARD組嚴(yán)重感染（細(xì)菌、病毒和真菌）的發(fā)生率為5.3例/100病例年，而安慰劑+DMARD組為3.9例/100病例年。在單藥治療試驗(yàn)中，托珠單抗組嚴(yán)重感染的發(fā)生率為3.6例/100病例年，而MTX組為1.5例/100病例年。在全部暴露人群中，嚴(yán)重感染的總體發(fā)生率為4.7例/100病例年。報(bào)告的嚴(yán)重感染（其中一些含致死性結(jié)局）包括肺炎、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒癥、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎。還報(bào)告了一些機(jī)會性感染病例。胃腸穿孔在6個月的臨床對照試驗(yàn)中，接受托珠單抗治療患者的胃腸穿孔的總體發(fā)生率為0.26例/100病例年。在全部暴露人群中，胃腸穿孔的總體發(fā)生率為0.28例/100病例年。在托珠單抗治療報(bào)告的胃腸穿孔中，一般將其報(bào)告為憩室炎并發(fā)癥（包括全身化膿性腹膜炎、下消化道穿孔、瘺和膿腫）。輸液反應(yīng)在6個月的對照試驗(yàn)中，報(bào)告的與輸液相關(guān)的不良反應(yīng)（發(fā)生在輸液期間或完成輸液24小時內(nèi)）在托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.9%，在安慰劑+DMARD組為5.1%。在輸液期間發(fā)生的主要不良反應(yīng)為高血壓發(fā)作，而在完成輸液24小時內(nèi)發(fā)生的主要不良反應(yīng)為頭痛和皮膚反應(yīng)（如皮疹，蕁麻疹）。這些反應(yīng)不影響治療。3778名患者中共有6名出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)，但4mg/kg劑量組速發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生率比8mg/kg劑量組高數(shù)倍。在3778例接受托珠單抗治療的雙盲對照和開放性臨床研究中發(fā)生了13例與托珠單抗相關(guān)的、有臨床意義的超敏反應(yīng)，需立即停止治療（發(fā)生率為0.3%）。這些反應(yīng)一般發(fā)生在第2至第5次輸注托珠單抗期間（見【注意事項(xiàng)】的一般事項(xiàng)部分）。免疫原性在6個月的對照臨床試驗(yàn)中，共2876名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有46名患者（1.6%）抗托珠單抗抗體陽性，其中有5人因發(fā)生了藥物相關(guān)的超敏反應(yīng)而退出研究，30名（1.1%）患者產(chǎn)生了中和抗體。惡性腫瘤在24周對照試驗(yàn)期間，在托珠單抗組診斷出15例惡性腫瘤，在對照組診斷出8例惡性腫瘤。托珠單抗組（1.32例事件/100患者年）與安慰劑+DMARD組（1.37例事件/100患者年）的暴露調(diào)整發(fā)生率相似。在全部暴露人群，惡性腫瘤發(fā)生率與在24周對照期的結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)室異常血液學(xué)異常中性粒細(xì)胞在6個月的對照試驗(yàn)中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組有3.4%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1*10^9/L，而安慰劑+DMARD組患者<0.1%。ANC低于1*10^9/L的病例中，約有一半出現(xiàn)在開始治療的8周內(nèi)。托珠單抗8mg/kg+DMARD組報(bào)告有0.3%的患者計(jì)數(shù)低于0.5*10^9/L（見【注意事項(xiàng)】實(shí)驗(yàn)室檢查部分）。中性粒細(xì)胞低于1*10^9/L的情況與嚴(yán)重感染的發(fā)生率之間無明顯的關(guān)系。在全部對照和全部暴露人群中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降方式和發(fā)生率與6個月對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。血小板在6個月的對照試驗(yàn)中，托珠單抗8mg/kg聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療組中有1.7%的患者血小板計(jì)數(shù)低于100*103/μl，而安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療組<1%，未發(fā)生相關(guān)出血事件（見【注意事項(xiàng)】實(shí)驗(yàn)室檢查部分）。在全部對照和全部暴露人群中，血小板計(jì)數(shù)的下降方式和發(fā)生率與6個月臨床對照試驗(yàn)中所得的結(jié)果相似。肝酶升高在6個月的對照試驗(yàn)中，在接受托珠單抗8mg/kg的患者中有2.1%丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）升高3倍以上，MTX組為4.9%，托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.5%，安慰劑+DMARD組為1.5%。在應(yīng)用托珠單抗的同時加用有潛在肝毒性的藥物（如MTX），會使氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率增加。在單獨(dú)應(yīng)用托珠單抗治療組中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠單抗+DMARD組則為1.4%，這其中的大部分患者都停止了托珠單抗治療（見【注意事項(xiàng)】實(shí)驗(yàn)室檢查部分）。這些氨基轉(zhuǎn)移酶的升高不伴隨任何臨床相關(guān)的直接膽紅素升高，也不伴隨有臨床表現(xiàn)的肝炎或肝功能不全。所有對照人群中接受托珠單抗8mg/kg+DMARD治療的患者在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查期間，間接膽紅素高于正常上限的發(fā)生率為6.2%。在全部對照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和發(fā)生率與6個月對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。血脂參數(shù)升高在6個月的對照試驗(yàn)中，接受托珠單抗治療的患者進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在臨床試驗(yàn)托珠單抗治療組中，約有24%的患者總膽固醇出現(xiàn)持續(xù)升高>6.2mmol/L(240mg/dl)，約有15%的患者低密度脂蛋白持續(xù)升高至³4.1mmol/L(160mg/dl)。大部分患者的致動脈粥樣硬化指數(shù)不會升高，且使用降脂藥物對總膽固醇升高進(jìn)行治療有效。在全部對照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和發(fā)生率與6個月對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。上市后經(jīng)驗(yàn)除報(bào)道使用托珠單抗治療期間的致死性速發(fā)過敏反應(yīng)以外，上市后治療的安全性與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致（見【注意事項(xiàng)】一般注意事項(xiàng)部分）。
• 【禁忌】對托珠單抗或者對任何輔料發(fā)生超敏反應(yīng)的患者禁用。感染活動期患者（參見【注意事項(xiàng)】一般事項(xiàng)：感染）。
• 【注意事項(xiàng)】一般事項(xiàng)感染（包括嚴(yán)重感染）已有報(bào)道，接受免疫抑制劑（包括托珠單抗）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生了因細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、原蟲或其他機(jī)會性病原體引起的嚴(yán)重感染，甚至致死性感染。最常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒癥和細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎。使用托珠單抗治療發(fā)生的機(jī)會性感染包括結(jié)核菌、隱球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子蟲感染。臨床試驗(yàn)中未報(bào)告的其他嚴(yán)重感染也可能發(fā)生（如組織胞漿菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表現(xiàn)為播散性而非局部感染，通常在合并使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇，這類藥物在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外，還可使患者易感。對感染活動期（包括局部感染）患者不得給予托珠單抗。下列患者在開始托珠單抗治療前應(yīng)進(jìn)行利益風(fēng)險(xiǎn)評估：慢性或復(fù)發(fā)性感染；暴露于結(jié)核?。挥袊?yán)重或機(jī)會性感染史；居住在或到地方性結(jié)核病或地方性真菌病地區(qū)旅行；患有可使其易感的基礎(chǔ)病。應(yīng)密切監(jiān)察患者在使用托珠單抗治療期間和治療后出現(xiàn)的感染癥狀和體征，因?yàn)榧毙匝装Y的癥狀和體征可因急性期反應(yīng)物的抑制而減輕。如果有任何提示感染的癥狀出現(xiàn)，應(yīng)指導(dǎo)患者立即與醫(yī)生聯(lián)系，以確保迅速評估并采取適當(dāng)?shù)闹委??；颊呷绨l(fā)生嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染或膿毒癥，應(yīng)中斷托珠單抗治療。對使用托珠單抗治療期間的新發(fā)感染者應(yīng)進(jìn)行針對免疫系統(tǒng)受損患者的快速和全面診斷檢查，應(yīng)適當(dāng)選擇抗菌藥物治療，并密切監(jiān)察患者。憩室炎并發(fā)癥已有RA患者發(fā)生憩室炎的并發(fā)癥憩室穿孔事件的報(bào)道。對于既往有腸潰瘍或憩室炎病史的患者，在使用托珠單抗時應(yīng)格外注意。若患者出現(xiàn)潛在憩室炎并發(fā)癥的征象（如腹痛），則應(yīng)立即進(jìn)行檢查以早期診斷是否出現(xiàn)胃腸穿孔。肺結(jié)核按照對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎給予其它生物制劑療法的建議，在開始托珠單抗治療前，應(yīng)對潛伏性結(jié)核感染的患者進(jìn)行篩選。對于患有潛伏性結(jié)核病的患者，在采用托珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗分支桿菌療法進(jìn)行治療。疫苗活疫苗和減毒活疫苗不應(yīng)與托珠單抗同時使用，因?yàn)殛P(guān)于這方面的臨床安全性尚未明確。沒有數(shù)據(jù)表明接受托珠單抗治療的患者進(jìn)行活疫苗接種會導(dǎo)致繼發(fā)感染。超敏反應(yīng)已有托珠單抗輸注引起嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)道，包括致死性速發(fā)過敏反應(yīng)（見【不良反應(yīng)】的臨床試驗(yàn)部分）。在上市后治療中，接受各種劑量托珠單抗的患者均可發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)和速發(fā)過敏反應(yīng)事件，包括死亡事件，這與是否合用其他關(guān)節(jié)炎治療藥物，是否于輸注托珠單抗前接受預(yù)防超敏反應(yīng)藥物，以及是否曾發(fā)生過超敏反應(yīng)無關(guān)。超敏反應(yīng)最早可發(fā)生在托珠單抗的首次輸注。使用托珠單抗治療期間如發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即采取適當(dāng)?shù)闹委?。如發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止托珠單抗，并永久終止托珠單抗治療?；顒悠诟尾『透喂δ軗p傷應(yīng)用托珠單抗，特別是合用甲氨蝶呤時，可能會使肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高。所以需慎重考慮對有活動期肝病或肝功能損傷的患者進(jìn)行治療（見【用法用量】特殊用藥說明部分及【不良反應(yīng)】實(shí)驗(yàn)室異常部分）。
• 【藥理毒理】IL6通過抑制IL6與跨膜和可溶性IL6手提結(jié)合，阻斷IL6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而有效改善患者的炎癥和關(guān)節(jié)破壞。
• 【藥代動力學(xué)】托珠單抗的藥代動力學(xué)來自于對包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg托珠單抗滴注一小時，每4周一次直至24周時的RA患者數(shù)據(jù)庫的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果。托珠單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)不隨時間而改變。在每4周給予托珠單抗4mg/kg和8mg/kg的曲線下面積（AUC）和最低血藥濃度（Cmin）呈超劑量成比例增加，最大血藥濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。穩(wěn)態(tài)時，預(yù)測8mg/kg組的AUC和Cmin分別比4mg/kg組高2.7和6.5倍。下列參數(shù)來自于每4周一次8mg/kg托珠單抗的數(shù)據(jù)。穩(wěn)態(tài)AUC、Cmin、Cmax的預(yù)測平均值（±SD）分別是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄積率低，分別為1.22和1.06。而Cmin的蓄積率較高，達(dá)到2.35，可能是由于在低濃度時其清除方式為非線性清除。在初次用藥后及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)。隨著體重的增加，托珠單抗AUC、Cmin和Cmax也相應(yīng)增加。在體重≥100kg的患者中，托珠單抗穩(wěn)態(tài)AUC、Cmin和Cmax的預(yù)測平均值(±SD)分別為55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此對于體重³100kg的患者，不建議每次滴注托珠單抗的劑量超過800mg（見【用法用量】部分）。以下參數(shù)來自于每4周給予一次托珠單抗4mg/kg的數(shù)據(jù)。托珠單抗穩(wěn)態(tài)AUC、Cmin和Cmax的預(yù)測平均值(±SD)分別為13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3±41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄積率較低，分別為1.11和1.02；Cmin的蓄積率（1.96）較高。在第一次使用托珠單抗治療后，Cmax和AUC即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在治療16周后，Cmin可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。分布：在接受托珠單抗靜脈注射后，托珠單抗通過血液循環(huán)進(jìn)行雙相清除。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，托珠單抗中央室分布容積為3.5L，外周分布容積為2.9L，故穩(wěn)態(tài)分布容積為6.4L。清除：托珠單抗的總清除率呈濃度依賴性，包括線性和非線性清除。采用群體藥代動力學(xué)分析估測的線性清除率為12.5mL/h。而在低托珠單抗?jié)舛葧r，濃度依賴的非線性清除發(fā)揮了主要作用。一旦非線性清除通路達(dá)到飽和，在高托珠單抗?jié)舛葧r，清除的主要表現(xiàn)為線性清除。托珠單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的t1/2呈濃度依賴性，穩(wěn)態(tài)下RA患者每4周一次給藥的濃度依賴性表觀t1/2在4mg/kg劑量組為11天，8mg/kg劑量組為13天。
• 【貯藏】2～8℃，避光保存和運(yùn)輸，不得冷凍。
• 【有效期】30個月。
• 【生產(chǎn)廠家】百奧泰生物制藥股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】百奧泰生物制藥股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字S20230001
• 【生產(chǎn)地址】廣州市黃埔區(qū)永和經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)搖田河大街155號
• 【條形碼】6972396420264
• 【藥品本位碼】86982116000061

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