• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【警示語】在服用孟魯司特的各年齡段患者中均報告了神經(jīng)精神不良反應(yīng)，其中包括個別嚴重反應(yīng)如抑郁和自殺傾向等；若不停藥，這些癥狀可能持續(xù)存在。在孟魯司特治療期間如出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)停藥并就醫(yī)（見【注意事項】）。建議患者或看護人警惕神經(jīng)精神不良反應(yīng)，在用藥期間出現(xiàn)相關(guān)癥狀時應(yīng)告知醫(yī)師。
• 【產(chǎn)品名稱】孟魯司特鈉顆粒
• 【商品名/商標】

  諾得尚

• 【規(guī)格】4mg*7袋
• 【主要成份】孟魯司特鈉。
• 【性狀】本品為白色顆粒。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品適用于1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀(2歲至5歲兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎)。

• 【用法用量】每日一次。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時間服藥。同時患有哮喘和過敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥一次。1歲至2歲兒童哮喘患者每天一次，每次一袋。2歲至5歲兒童哮喘患者和/或2歲至5歲過敏性鼻炎患者應(yīng)每天服用4mg口服顆粒一袋?？诜w粒的服用：本品可直接服用，與一勺室溫或冷的軟性食物(如蘋果醬)混合服用，或溶解于一茶匙室溫或冷的嬰兒配方奶粉或母乳服用。在服用時才能打開包裝袋。打開包裝袋以后應(yīng)立即服用全部的劑量(15分鐘內(nèi))。與食物、嬰兒配方奶粉或母乳混合后的本品不能再貯存至下次繼續(xù)服用。本品不應(yīng)溶解于除嬰兒配方奶粉或母乳外的其它液體中服用。但是服藥后可以飲水。一般建議：以哮喘控制指標來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。對腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調(diào)整劑量。本品與其它哮喘治療藥物的關(guān)系：本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥物的劑量：支氣管擴張劑：單用支氣管擴張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)(一般出現(xiàn)在首劑用藥后)，根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴張劑劑量減少。吸入糖皮質(zhì)激素：對接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當減少糖皮質(zhì)激素的劑量。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖皮質(zhì)激素。但不應(yīng)當用本品突然替代吸入糖皮質(zhì)激素或遵醫(yī)囑。
• 【不良反應(yīng)】本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。原研產(chǎn)品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。原研產(chǎn)品對照臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%，且發(fā)生率大于安慰劑組；按頻率降序排列)分別為：上呼吸道感染、發(fā)熱、頭痛、咽炎、咳嗽、腹痛、腹瀉、中耳炎、流行性感冒、鼻漏、鼻竇炎、耳炎。2至5歲兒童哮喘患者：已在573名2至5歲兒童患者中評價了原研產(chǎn)品的安全性。在一項安慰劑對照為期12周的臨床研究中，原研產(chǎn)品治療組中與藥物相關(guān)，發(fā)生率＞1%且比安慰劑組高的唯一不良事件是口渴?？诳拾l(fā)生率在兩組間無顯著差異。累積已有426名2至5歲兒童患者使用原研產(chǎn)品治療至少3個月，230名患者治療6個月或更長時間，63名患者治療12個月或更長時間。隨著原研產(chǎn)品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無變化。以下不良事件的頻率≥2%，且發(fā)生頻率高于接受安慰劑治療的兒童患者：發(fā)熱、咳嗽、腹痛、腹瀉、頭痛、鼻漏、鼻竇炎、耳炎、流感、皮疹、耳痛、胃腸炎、濕疹、蕁麻疹、水痘、肺炎、皮炎和結(jié)膜炎。6個月至23個月兒童哮喘患者：已在大約175名6至23個月兒童患者中評價了原研產(chǎn)品的安全性。以下不良事件的頻率≥2%，且發(fā)生頻率高于接受安慰劑治療的兒童患者：上呼吸道感染、喘鳴；中耳炎；咽炎、扁桃體炎、咳嗽；鼻炎。較不常見的不良事件發(fā)生頻率在原研產(chǎn)品和安慰劑組之間相當。2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者：在一項為期2周的安慰劑對照臨床研究中，已在280名2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者中評價了原研產(chǎn)品的安全性。每天晚間服用原研產(chǎn)品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑組類似。在這項研究中，沒有觀察到服用原研產(chǎn)品患者的發(fā)生率≥1%，且比安慰劑組有更高的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。原研產(chǎn)品治療組中發(fā)生率≥2%，且發(fā)生率大于安慰劑治療組的不良事件如下：頭痛、中耳炎、咽炎和上呼吸道感染。臨床實踐的合并分析：使用有效的自殺行為評估方法對41項安慰劑對照臨床研究(35項研究針對15歲及以上患者，6項研究針對6-14歲兒童患者)進行了合并分析。在9929例服用原研產(chǎn)品的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了原研產(chǎn)品。任何一組均未出現(xiàn)完成自殺、自殺企圖或針對自殺行為的預(yù)備行動。針對46項安慰劑對照臨床研究(35項研究針對15歲及以上的患者，11項研究針對3個月至14歲的兒童患者)進行了獨立的合并分析，評估行為相關(guān)性不良事件。在11673例服用原研產(chǎn)品的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關(guān)性不良事件的發(fā)生率分別為2.73%和2.27%；比值比為1.12(95%CI[0.93；1.36])。這些合并分析中包含的臨床試驗沒有特定設(shè)計自殺率或行為相關(guān)性不良事件的檢查。上市后的經(jīng)驗：在原研產(chǎn)品批準后使用過程中，發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)是從不確定數(shù)量的人群中自愿報告的，因此不能總是可靠地估計頻率或確立與藥物暴露的因果關(guān)系。原研產(chǎn)品上市使用后有以下不良反應(yīng)報告：感染和傳染：上呼吸道感染。血液和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加、血小板減少癥。免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)、十分罕見的肝臟嗜酸性粒細胞浸潤。精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、方向知覺喪失、注意力不集中、夜夢異常、口吃(結(jié)巴)、幻覺、失眠、記憶損傷、強迫癥狀、精神運動過激(包括易激惹、煩躁不安和震顫)、夢游、自殺的想法和行為(自殺)、抽搐。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈、嗜睡、感覺異常/觸覺減退及十分罕見的癲癇發(fā)作。心臟紊亂：心悸。呼吸，胸腔和縱隔系統(tǒng)紊亂：鼻衄；肺嗜酸性粒細胞增多癥。胃腸道紊亂：腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。肝膽紊亂：ALT和AST升高、十分罕見的肝炎(包括膽汁淤積性，肝細胞和混合型肝損害)。皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫、挫傷、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢、Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、皮疹、蕁麻疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛、包括肌肉痙攣的肌痛。腎和泌尿系統(tǒng)紊亂：兒童遺尿癥(偶見)。其他紊亂和給藥部位情況：衰弱/疲勞，水腫，發(fā)熱。接受原研產(chǎn)品治療的哮喘患者可出現(xiàn)系統(tǒng)性嗜酸性粒細胞增多癥，有時候還出現(xiàn)符合Churg-Strauss綜合征的血管炎臨床特征，該疾病常常需要全身糖皮質(zhì)激素治療。這些事件有時候需要對口服糖皮質(zhì)激素減量。醫(yī)師必須對患者出現(xiàn)的嗜酸性粒細胞增多癥、血管炎性皮疹、肺部癥狀加重、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病加以警惕。
• 【禁忌】對本品中的任何成分過敏者禁用。
• 【注意事項】口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng)告知患者準備適當?shù)膿尵扔盟?。雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量，但不應(yīng)用本品突然替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。已知對阿司匹林敏感的患者在服用本品時應(yīng)繼續(xù)避免服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥。雖然本品可有效地改善阿司匹林敏感的哮喘患者中的氣道功能，但研究尚未顯示它在阿司匹林敏感的哮喘患者中可阻斷阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥產(chǎn)生的支氣管收縮反應(yīng)。據(jù)報道，服用原研產(chǎn)品的成人、青少年和兒童患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神事件。服用原研產(chǎn)品的上市后報告包括興奮、攻擊行為或敵意、焦慮、抑郁癥、定向力障礙、注意力障礙、夢境異常、幻覺、失眠、易怒、記憶缺陷、不安、夢游癥、自殺意念和行為(自殺)、抽搐和震顫。有關(guān)原研產(chǎn)品的一些上市后報告的臨床細節(jié)似乎與藥物引起的效應(yīng)一致?；颊吆吞幏结t(yī)生應(yīng)警惕神經(jīng)精神病學(xué)事件。如果發(fā)生這些變化，應(yīng)指示患者通知其處方醫(yī)生。如果發(fā)生這種事件，處方醫(yī)生應(yīng)仔細評估繼續(xù)本品治療的風(fēng)險和獲益。接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，極少病例發(fā)生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變(有時診斷為Churg-Strauss綜合征——一種全身性嗜酸細胞性血管炎)。這些情況有時與減少或停用口服糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。雖然這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系尚未確定，但建議對服用孟魯司特鈉的患者加以注意并作適當?shù)呐R床監(jiān)控。
• 【藥物相互作用】原研產(chǎn)品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的原研產(chǎn)品不對下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動力學(xué)影響：茶堿、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥(乙炔雌二醇/炔諾酮35/1)、特非那定、地高辛、華法林、吉非羅齊、伊曲康唑、甲狀腺激素、鎮(zhèn)靜類安眠藥、非甾體類抗炎藥、苯二氮卓類藥物、減充血劑和細胞色素P450(CYP)酶誘導(dǎo)劑。在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。體外試驗表明孟魯司特是CYP2C8的抑制劑。然而，一項關(guān)于孟魯司特和羅格列酮(一種主要通過CYP2C8代謝的典型探測底物)藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明，孟魯司特在體內(nèi)對CYP2C8沒有抑制作用。因此認為孟魯司特不會對通過這種酶代謝的藥物(例如：紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈)產(chǎn)生影響。體外研究表明，孟魯司特是CYP2C8、2C9和3A4的底物。一項涉及孟魯司特和吉非貝齊(CYP2C8和2C9的抑制劑)藥物間相互作用的臨床研究證明，吉非貝齊能使孟魯司特的全身暴露水平增加4.4倍。CYP3A4的強效抑制劑——伊曲康唑，與吉非貝齊和孟魯司特同時給藥后不會進一步增加孟魯司特的全身暴露水平。在臨床安全性研究中，使用了大于在成人中批準的10mg劑量(例如連續(xù)22周給予成人患者200mg/天的劑量，以及連續(xù)大約1周給予患者最高為900mg/天的劑量)，沒有觀察到有臨床意義的不良事件，基于這樣的數(shù)據(jù)，吉非貝齊對孟魯司特全身暴露水平的影響被認為是不具有臨床意義的。因此，與吉非貝齊同時給藥，無需調(diào)整孟魯司特的劑量。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，孟魯司特與其他已知的CYP2C8抑制劑(例如甲氧芐啶)之間預(yù)計不會發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。此外，僅孟魯司特與伊曲康唑同時給藥不會顯著增加前者的全身暴露水平。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】不適用。
• 【老年患者用藥】不適用。
• 【兒童用藥】已在6個月至14歲的兒童中進行了原研產(chǎn)品的有效性和安全性研究(見用法用量)；6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。原研產(chǎn)品研究表明本品不會影響兒童的生長速率。
• 【藥理毒理】藥理學(xué)：半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)是炎癥介質(zhì)，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內(nèi)的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結(jié)合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體分布于人體的氣道(包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞)和其他的前炎癥細胞(包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞)。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。孟魯司特能改善哮喘炎癥的指標。孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。2-5歲兒童：在一項為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發(fā)加重的兒童中進行的安慰劑對照研究(簡稱PREVIA，孟魯司特預(yù)防病毒引起的哮喘的研究)中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特4mg可顯著減少哮喘加重的發(fā)作頻率。毒理學(xué)：急性毒性：在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg(小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2)時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量(口服LD50＞5000mg/kg)，相當于成人每日推薦劑量的25,000倍*。長期毒性：在猴子和大鼠中的試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則長達14周。試驗結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當給試驗中的任何動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)對毒理學(xué)指標有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。致癌性：在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。致突變性：未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V-79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進行的大鼠肝細胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg(3600mg/m2)(成人每天推薦劑量的6000倍*)的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細胞染色體異常的作用。生殖毒性：在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。發(fā)育毒性：在對發(fā)育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。
• 【藥物過量】尚無關(guān)于臨床治療中原研產(chǎn)品過量的專門資料。在治療慢性哮喘的研究中，成年患者使用的劑量高達每日200mg，連續(xù)用藥22周及短期研究中使用的劑量高達每日900mg，連續(xù)用藥約1周，均未出現(xiàn)有臨床意義的不良事件。如果過量服藥，采取常規(guī)支持措施是合理的；例如，從胃腸道清除未吸收的物質(zhì)，實施臨床監(jiān)測，并且如果需要，進行支持性治療。已有上市后急性藥物過量的報道和使用原研產(chǎn)品的臨床研究。其中包括成人和兒童使用高達1000mg劑量的報道。臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)均一致顯示了其在成人和兒童患者的安全性。在大部分藥物過量的報告中，沒有不良事件。最常發(fā)生的不良事件與安全性特征一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運動過度。尚不清楚本品是否能經(jīng)腹膜或血液透析清除。
• 【藥代動力學(xué)】吸收：孟魯司特口服吸收迅速而完全。在成人空腹時進行的試驗表明4mg口服顆粒與4mg咀嚼片生物等效。按AUC計算，同時服用蘋果醬或標準飲食對孟魯司特的藥代動力學(xué)沒有臨床顯著意義的影響(同或不同服蘋果醬的AUC分別為1225.7和1223.1ng·hr/ml，同或不同服標準餐的AUC分別為1191.8和1148.5ng·hr/ml)。高脂肪早餐不影響孟魯司特口服顆粒的AUC；然而，膳食將Cmax降低35%，且Tmax從2.3±1.0小時延長至6.4±2.9小時。分布：99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8-11升。同位素標記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。代謝：孟魯司特幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。排泄：在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45ml/分?？诜凰貥擞浀拿萧斔咎睾螅陔S后5天采集的大便中檢測出86%的放射活性，尿中測出的量＜0.2%。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全部經(jīng)由膽汁排泄。在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7-5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)，孟魯司特的藥代動力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚(～14%)。特殊患者：對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴重肝功能不全(Child-Pugh評分＞9分)的患者使用孟魯司特的臨床資料。
• 【貯藏】密封，避光，30℃以下保存。
• 【生產(chǎn)廠家】浙江諾得藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】浙江諾得藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20233344
• 【生產(chǎn)地址】浙江省臺州市黃巖區(qū)江口街道鑫源路8號
• 【條形碼】6974198630544
• 【藥品本位碼】86983521000158

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