• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】卡替拉韋注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  艾普特/萬凱銳/VOCABRIA

• 【規(guī)格】3ml:0.6g
• 【主要成份】本品活性成份為卡替拉韋。
• 【性狀】本品為白色至淺粉色可自由流動(dòng)的混懸液。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品適用于與利匹韋林注射液聯(lián)合使用，治療接受穩(wěn)定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案后達(dá)到病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA＜50拷貝/mL）、目前或既往無對(duì)NNRTI和INI類藥物產(chǎn)生病毒耐藥性證據(jù)且既往無NNRTI和INI類藥物病毒學(xué)失敗的1型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。（見【用法用量】、【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。

• 【用法用量】本品應(yīng)由具有HIV感染管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方。本品應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員注射給藥。本品適用于聯(lián)用利匹韋林注射液治療HIV-1，因此，應(yīng)查閱利匹韋林注射液的處方信息了解其推薦劑量。在開始本品注射前，醫(yī)護(hù)專業(yè)人員應(yīng)仔細(xì)選擇同意按時(shí)接受注射給藥方案的患者，并告知患者遵循給藥訪視時(shí)間計(jì)劃對(duì)于維持病毒學(xué)抑制和降低病毒反彈風(fēng)險(xiǎn)的重要性，以及在遺漏給藥時(shí)可能出現(xiàn)耐藥（見【注意事項(xiàng)】）。停用本品和利匹韋林注射液后，必須在本品末次注射后不晚于1個(gè)月（每月給藥一次方案）和本品末次注射后不晚于2個(gè)月（每2個(gè)月給藥一次方案）替換為具有完全抑制效果的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案（見【注意事項(xiàng)】）。在開始卡替拉韋注射前，醫(yī)護(hù)專業(yè)人員和患者可選擇使用卡替拉韋鈉片劑作為口服導(dǎo)入（見表1），用于評(píng)估對(duì)卡替拉韋的耐受性，也可選擇直接注射卡替拉韋注射液（每月注射一次的給藥方案見表2，每2個(gè)月注射一次的給藥方案見表3）。用量：成人：口服導(dǎo)入（薄膜包衣片）：當(dāng)用作口服導(dǎo)入劑時(shí)，應(yīng)口服卡替拉韋鈉片聯(lián)合利匹韋林片約1個(gè)月（至少28天），以評(píng)估卡替拉韋和利匹韋林的耐受性（見【注意事項(xiàng)】）。應(yīng)服用1片30mg卡替拉韋鈉片和1片25mg利匹韋林片，每日一次。當(dāng)與利匹韋林聯(lián)合給藥時(shí)，卡替拉韋鈉片應(yīng)與食物同服。每月給藥一次（注射用混懸液）：初始注射（600mg，相當(dāng)于3ml劑量）：在先前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或口服導(dǎo)入期的最后一天，本品的成人推薦初始注射劑量為單次肌肉注射600mg。在同一次訪視中，本品和利匹韋林注射液應(yīng)分別注射在不同臀部肌肉部位。后續(xù)注射（400mg，相當(dāng)于2ml劑量）：初始注射后，本品的后續(xù)注射劑量為每月單次肌肉注射400mg。在同一次訪視中，本品和利匹韋林注射液應(yīng)分別注射在不同臀部肌肉部位?；颊呖稍诿吭乱淮?00mg注射給藥的計(jì)劃日期前后7天內(nèi)接受注射。每2個(gè)月給藥一次：初始注射-相隔1個(gè)月（600mg）：在先前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或口服導(dǎo)入期的最后一天，本品的成人推薦初始注射劑量為單次肌肉注射600mg。1個(gè)月后，應(yīng)給予第二次本品600mg肌肉注射。患者可在計(jì)劃給藥日期前后7天內(nèi)接受第二次600mg初始注射。在同一次訪視中，本品和利匹韋林注射液應(yīng)分別注射在不同臀部肌肉部位。后續(xù)注射-相隔2個(gè)月（600mg）：初始注射后，本品的推薦成人后續(xù)注射劑量為每2個(gè)月單次肌肉注射600mg。在同一次訪視中，本品和利匹韋林注射液應(yīng)分別注射在不同臀部肌肉部位。患者可在600mg注射方案（每2個(gè)月注射一次）日期前后7天內(nèi)接受注射。從每月注射一次轉(zhuǎn)換為每2個(gè)月注射一次時(shí)的給藥建議：在后續(xù)注射方案中，患者如果從每月一次注射方案轉(zhuǎn)換為每2個(gè)月一次注射方案，則應(yīng)在最后一次接受400mg注射后1個(gè)月，接受單次600mg肌肉注射卡替拉韋，此后每2個(gè)月接受600mg肌肉注射。從每2個(gè)月注射一次轉(zhuǎn)換為每月注射一次時(shí)的給藥建議：在后續(xù)注射方案中，患者如果從每2個(gè)月一次注射方案轉(zhuǎn)換為每月一次注射給藥方案，則應(yīng)在最后一次接受600mg注射量后2個(gè)月接受單次400mg肌肉注射卡替拉韋，此后每月接受一次400mg肌肉注射。遺漏注射：遺漏計(jì)劃中的注射訪視的患者應(yīng)重新進(jìn)行臨床評(píng)估，以確保仍然適合繼續(xù)治療。遺漏注射后的給藥建議參見表4和表5。遺漏每月一次的注射：如果不能避免超出預(yù)定的注射訪視日期7日以上的延誤，則可以接受口服治療（1片30mg卡替拉韋鈉片和1片25mg利匹韋林片，每日一次），以此替代每月一次的注射訪視，最多連續(xù)2個(gè)月。與使用其他完全抑制抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）（主要為含INI方案）的口服治療橋接數(shù)據(jù)有限。如果口服治療持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月，推薦其他口服給藥方案?？诜委煹氖状谓o藥應(yīng)在本品和利匹韋林末次注射給藥后1個(gè)月（±7天）進(jìn)行。應(yīng)在口服給藥完成當(dāng)天重新開始注射給藥，建議內(nèi)容見表4。遺漏每2個(gè)月一次注射：如果不能避免超出預(yù)定注射訪視日期7日以上的延誤，則可以接受口服治療（1片30mg卡替拉韋鈉片和1片25mg利匹韋林片，每日一次），以此替代1次每2個(gè)月一次的注射訪視。與使用其他完全抑制抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）（主要為含INI方案）的口服治療橋接數(shù)據(jù)有限。如果口服治療持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月，推薦其他口服給藥方案?？诜委煹氖状谓o藥應(yīng)在卡替拉韋和利匹韋林末次注射給藥后2個(gè)月（±7天）進(jìn)行。應(yīng)在口服給藥完成當(dāng)天重新開始注射給藥，建議內(nèi)容見表5。老年患者：卡替拉韋用于65歲及以上患者的數(shù)據(jù)有限，無法確定老年人的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。一般情況下，老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，因?yàn)槔夏昊颊吒闻K功能、腎臟功能或心臟功能下降的發(fā)生率更高，且出現(xiàn)合并癥或需要使用其他藥物治療的可能性更大（見【臨床藥理】）。腎功能損害：輕度至重度腎損害患者（CrCl＜30ml/min且未接受透析[見【臨床藥理】]）無需調(diào)整劑量。尚未在接受腎臟替代治療的終末期腎病患者中開展卡替拉韋的研究。由于卡替拉韋的蛋白結(jié)合率大于99%，因此預(yù)計(jì)透析不會(huì)改變卡替拉韋的暴露量。卡替拉韋應(yīng)慎用于接受腎臟替代治療的患者。肝損傷：輕度或中度（Child-PughA級(jí)或B級(jí)）肝損害患者無需要調(diào)整劑量。尚未在重度肝損害（Child-PughC級(jí)）患者中開展卡替拉韋的研究[見【臨床藥理】]。卡替拉韋應(yīng)慎用于重度肝損害患者。兒童人群：尚未確定本品在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效。無可用數(shù)據(jù)。給藥方法：供肌肉注射用。應(yīng)小心避免意外注射至血管中。本品應(yīng)始終與利匹韋林注射液聯(lián)用。卡替拉韋和利匹韋林注射的給藥順序不受限制。應(yīng)在同一次訪視時(shí)，選擇不同的臀部注射部位（對(duì)側(cè)或相隔至少2cm）注射這兩種藥物。必須在側(cè)臀（推薦）或背臀部位進(jìn)行注射。不得通過任何其他途徑或解剖部位給藥。當(dāng)注射本品時(shí)，推薦針頭型號(hào)為0.6-0.8×38TWLB（23G-21G，1½英寸）。給藥時(shí)須考慮患者的體重指數(shù)（BMI），確保針頭長度足以到達(dá)臀部肌肉。BMI較高（例如：＞30kg/m2）的患者可能需要更長的針頭來確保肌內(nèi)給藥，避免皮下給藥。握緊小瓶劇烈振搖10秒鐘。倒置小瓶檢查重懸情況。外觀應(yīng)均勻。如果混懸液不均勻，再次振搖小瓶。觀察到小氣泡屬于正?，F(xiàn)象。一旦抽取至注射器中，必須在2小時(shí)內(nèi)使用。
• 【不良反應(yīng)】安全性特征總結(jié)：每月給藥研究中最常報(bào)告的不良反應(yīng)（ARs）為注射部位反應(yīng)（高達(dá)84%），頭痛（高達(dá)12%）和發(fā)熱（10%）。ATLAS-2M中，每2個(gè)月給藥一次，最常報(bào)告的ARs為注射部位反應(yīng)（76%），頭痛（7%）和發(fā)熱（7%）。不良反應(yīng)列表詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】對(duì)活性成份或本品的任何輔料過敏。合并使用利福平、利福噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英或苯巴比妥（見【藥物相互作用】）。
• 【注意事項(xiàng)】停止治療后的耐藥風(fēng)險(xiǎn)：為了最大限度降低產(chǎn)生病毒耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，必須在本品末次注射后不晚于1個(gè)月（若每月給藥一次）和本品末次注射后不晚于2個(gè)月（若每2個(gè)月給藥一次）采用替代的完全抑制效果的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案。如果懷疑病毒學(xué)失敗，應(yīng)盡快采用替代方案。本品的長效特性：卡替拉韋的殘余濃度可能長期（長達(dá)12個(gè)月或更長時(shí)間）留在患者的體循環(huán)中，因此，醫(yī)生在停藥時(shí)，應(yīng)考慮本品的緩釋特征（見【藥物相互作用】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【注意事項(xiàng)】和【藥物過量】）。與病毒學(xué)失敗相關(guān)的基線因素：在開始治療方案之前，應(yīng)考慮到，多變量分析結(jié)果表明以下至少2種基線因素結(jié)合可能導(dǎo)致病毒學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)增加：已知利匹韋林耐藥突變、HIV-1A6/A1亞型或BMI≥30kg/m2?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，當(dāng)存在上述至少2種基線因素的患者，在接受每2個(gè)月一次給藥方案治療時(shí)與每月一次給藥方案相比更常發(fā)生病毒學(xué)失敗。在治療史不完整或不確定且治療前未進(jìn)行耐藥分析的患者中，在BMI≥30kg/m2或HIV-1A6/A1亞型時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎（見【臨床試驗(yàn)】）。超敏反應(yīng)：已有整合酶抑制劑（包括卡替拉韋）導(dǎo)致超敏反應(yīng)的報(bào)告。這些反應(yīng)的特征為皮疹、全身性癥狀，有時(shí)為器官功能障礙，包括肝損傷。如果出現(xiàn)超敏反應(yīng)的體征或癥狀（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴發(fā)熱、全身不適、疲乏、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、水泡、口腔病變、結(jié)膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多或血管性水腫），應(yīng)立即停用卡替拉韋和其他可疑藥物。必須監(jiān)測患者的臨床狀態(tài)（包括肝轉(zhuǎn)氨酶水平），并采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ姟居梅ㄓ昧俊俊静涣挤磻?yīng)】【臨床試驗(yàn)】）。肝臟毒性：在接受本品治療伴或不伴已知既存肝病的有限數(shù)量患者中已報(bào)告肝臟毒性（見【不良反應(yīng)】）。在臨床研究中，可使用卡替拉韋口服導(dǎo)入給藥，以幫助發(fā)現(xiàn)識(shí)別可能存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者。建議監(jiān)測肝臟生化，如果出現(xiàn)疑似肝臟毒性，應(yīng)停止本品治療。HBV/HCV合并感染：卡替拉韋研究排除了乙型肝炎合并感染患者。不建議乙型肝炎合并感染患者使用卡替拉韋治療。醫(yī)生應(yīng)參考當(dāng)前HBV與HIV合并感染的治療管理指南。丙型肝炎合并感染患者的可用數(shù)據(jù)有限。建議監(jiān)測丙型肝炎合并感染者的肝臟功能。與藥品的相互作用：應(yīng)謹(jǐn)慎處方卡替拉韋與可能降低其暴露量的藥品（見【藥物相互作用】）。不建議本品與利福布汀合用（見【藥物相互作用】）。免疫重建綜合征：在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）時(shí)，可能會(huì)對(duì)無癥狀或殘余機(jī)會(huì)性致病菌產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病癥或癥狀加重。通常在開始CART治療后的最初幾周或最初幾個(gè)月內(nèi)觀察到此類反應(yīng)。如巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身和/或局部分枝桿菌感染以及耶氏肺孢子蟲肺炎。應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)炎癥癥狀，必要時(shí)予以治療。免疫重建時(shí)，還曾經(jīng)報(bào)告過自身免疫疾?。ɡ鏕raves病和自身免疫性肝炎）；然而報(bào)告的發(fā)作時(shí)間不一致，這些事件可能在治療開始后數(shù)月才發(fā)生。機(jī)會(huì)性感染：應(yīng)當(dāng)告知患者，卡替拉韋或其他任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療不能治愈HIV感染，仍然可能出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和HIV感染的其他并發(fā)癥。因此，應(yīng)由HIV相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行密切的臨床觀察。各種抑郁：卡替拉韋+利匹韋林注射液或其包含的單一藥物曾報(bào)告了各種抑郁癥狀（包括情緒低落、抑郁、重性抑郁、情緒改變、情緒波動(dòng)、煩躁不安、消極想法、自殺想法或自殺企圖）（見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者的抑郁癥狀是否與卡替拉韋+利匹韋林注射液有關(guān)，并確定繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)是否大于獲益。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：應(yīng)當(dāng)告知患者，本品治療期間曾有出現(xiàn)過頭暈、疲乏和嗜睡的報(bào)告。在考慮患者駕駛或機(jī)械操作能力時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀況和本品的不良反應(yīng)特征。
• 【藥物相互作用】本品聯(lián)合利匹韋林注射液適用于治療HIV-1，因此，應(yīng)查閱利匹韋林注射液的處方信息，以了解相關(guān)的相互作用。其他藥物對(duì)卡替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響：卡替拉韋主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1代謝，少部分通過UGT1A9代謝。UGT1A1或UGT1A9的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑藥品預(yù)期會(huì)降低卡替拉韋的血漿濃度，導(dǎo)致缺乏療效（見【禁忌】和下表7）。在UGT1A1弱代謝患者（表現(xiàn)為最大臨床UGT1A1抑制）中，口服卡替拉韋后平均AUC、Cmax和Ctau增加高達(dá)1.5倍。UGT1A1抑制劑的影響可能略加明顯，但是，考慮到卡替拉韋的安全范圍，預(yù)計(jì)這種增加不具有臨床相關(guān)性。因此，在存在UGT1A1抑制劑（例如阿扎那韋、厄洛替尼、索拉非尼）的情況下，建議無需對(duì)卡替拉韋進(jìn)行劑量調(diào)整。卡替拉韋是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，但由于其高滲透性，與P-gp或BCRP抑制劑合并給藥時(shí)預(yù)計(jì)其吸收不會(huì)改變?？ㄌ胬f對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響：卡替拉韋在體內(nèi)對(duì)咪達(dá)唑侖（一種細(xì)胞色素P450（CYP）3A4探針）無影響?？ㄌ胬f在體外不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。卡替拉韋在體外抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）1（IC50=0.81µM）和OAT3（IC50=0.41µM）。因此，當(dāng)與治療指數(shù)較窄的OAT1/3底物藥物（例如甲氨蝶呤）聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。本品和利匹韋林注射液是適用于治療HIV-1感染的完整方案，不應(yīng)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品聯(lián)合給藥用于治療HIV。以下關(guān)于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品的藥物相互作用信息是在停止使用本品和利匹韋林注射，并且需要開始替代抗病毒治療的情況下提供的（見【注意事項(xiàng)】）。根據(jù)體外和臨床藥物相互作用特征，預(yù)計(jì)卡替拉韋不會(huì)改變其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的濃度，包括蛋白酶抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑或伊巴珠單抗。尚未對(duì)卡替拉韋注射液進(jìn)行藥物相互作用研究。表7中的藥物相互作用數(shù)據(jù)出自口服卡替拉韋研究（增加表示為“↑”，降低表示為“↓”，無變化表示為“?”，濃度-時(shí)間曲線下面積表示為“AUC”，觀察到的最大濃度表示為“Cmax”，給藥間隔結(jié)束時(shí)的濃度表示為“Cτ”）。表格詳見說明書。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：妊娠期女性使用卡替拉韋的數(shù)據(jù)有限。尚不清楚卡替拉韋對(duì)人類妊娠的影響。在妊娠大鼠和家兔中進(jìn)行研究時(shí)，卡替拉韋無致畸性，但暴露量高于治療劑量時(shí)在動(dòng)物中顯示具有生殖毒性（見【藥理毒理】）。與人類妊娠的相關(guān)性不詳。除非預(yù)期獲益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，否則不應(yīng)建議在妊娠期使用本品。在注射后12個(gè)月或更長時(shí)間內(nèi)可在體循環(huán)中檢出卡替拉韋（見【注意事項(xiàng)】）。哺乳：根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)卡替拉韋能分泌進(jìn)入人乳，但尚未在人類中予以證實(shí)。末次注射本品后，卡替拉韋可在人乳汁中存在長達(dá)12個(gè)月或更長時(shí)間。建議攜帶HIV的婦女不要母乳喂養(yǎng)嬰兒，以免母嬰傳播HIV。生育力：目前尚無關(guān)于卡替拉韋對(duì)男性或女性生育力影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，卡替拉韋對(duì)雄性或雌性生育力無影響（見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】卡替拉韋用于65歲及以上患者的數(shù)據(jù)有限，無法確定老年人的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。一般情況下，老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，因?yàn)槔夏昊颊吒闻K功能、腎臟功能或心臟功能下降的發(fā)生率更高，且出現(xiàn)合并癥或需要使用其他藥物治療的可能性更大（見【臨床藥理】）
• 【兒童用藥】尚未確定本品在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效。無可用數(shù)據(jù)。
• 【藥理毒理】藥理作用：作用機(jī)制：卡替拉韋是HIV-1的整合酶抑制劑（INSTI），通過與整合酶活性位點(diǎn)結(jié)合并阻斷逆轉(zhuǎn)錄病毒脫氧核糖核酸（DNA）整合的鏈轉(zhuǎn)移步驟，該步驟是HIV復(fù)制周期必不可少的?？ㄌ胬f對(duì)重組HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移的平均50%抑制濃度（IC50）為3.0nM。體外抗病毒活性：卡替拉韋在外周血單核細(xì)胞（PBMC）和293T細(xì)胞中，對(duì)HIV-1實(shí)驗(yàn)室株（B亞型，n=4）顯示出抗病毒活性，EC50均值為0.22~1.7nM?？ㄌ胬f在PBMC中對(duì)一組24株HIV-1臨床分離株（M組[亞型A、B、C、D、E、F和G]各3株，O組3株）顯示出抗病毒活性，EC50中位值為0.19nM（范圍：0.02~1.06nM，n=24）。卡替拉韋對(duì)B亞型臨床分離株的EC50中位值為0.05nM（范圍：0.02~0.05nM，n=3），對(duì)HIV-2臨床分離株的EC50中位值為0.12nM（范圍：0.10~0.14nM，n=3）。在細(xì)胞培養(yǎng)物中，卡替拉韋與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）利匹韋林、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）恩曲他濱、拉米夫定、替諾福韋均未見拮抗作用。耐藥性：細(xì)胞培養(yǎng)：在卡替拉韋存在情況下，HIV-1株IIIB在MT-2細(xì)胞中傳代過程中篩選卡替拉韋耐藥株，出現(xiàn)并引起卡替拉韋敏感性降低的整合酶氨基酸替代包括：Q146L（降低1.3~4.6倍）、S153Y（降低2.8~8.4倍）和I162M（降低2.8倍）。整合酶替代T124A也單獨(dú)出現(xiàn)（降低1.1~7.4倍），與S153Y（降低3.6~6.6倍）或I162M（降低2.8倍）組合出現(xiàn)。在細(xì)胞傳代過程中選擇含有整合酶替代Q148H、Q148K或Q148R，與其他替代(C56S,V72I,L74M,V75A,T122N,E138K,G140S,G149A,和M154I)組合，替代病毒對(duì)卡替拉韋敏感性降低了2.0~410倍，其中E138K+Q148K與V72I+E138K+Q148K的組合降低最大，分別降低了53~260倍和410倍。臨床試驗(yàn)詳見說明書。HIV-1暴露前預(yù)防（PrEP）：在臨床試驗(yàn)HPTN083的卡替拉韋緩釋注射用混懸劑組受試者中有12例新發(fā)感染和4例現(xiàn)癥感染，這16例受試者中有13例受試者（9例新發(fā)感染和4例現(xiàn)癥感染）獲得了病毒的基因型數(shù)據(jù)，其中3例獲得了表型數(shù)據(jù)。從達(dá)到目標(biāo)血漿藥物濃度的受試者的5個(gè)病毒中檢測到INSTI耐藥性相關(guān)的替代，包括R263K（對(duì)卡替拉韋敏感性降低2倍），E138A+Q148R（對(duì)卡替拉韋敏感性降低6倍）、E138K+Q148K、G140A+Q148R（對(duì)卡替拉韋敏感性降低13倍）、L74I+E138E/K+G140G/S+Q148R+E157Q。在臨床試驗(yàn)HPTN084的卡替拉韋緩釋注射用混懸劑組受試者中有3例新發(fā)感染和1例現(xiàn)癥感染，所有3例新發(fā)感染均發(fā)生于卡替拉韋暴露量低于目標(biāo)濃度期間。未檢測到表達(dá)INSTI耐藥相關(guān)的替代。與病毒學(xué)失敗相關(guān)的基因型基線因素：在使用卡替拉韋+利匹韋林治療的受試者中，經(jīng)確認(rèn)病毒學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)的增加與如下基線病毒學(xué)因素相關(guān)：HIV-1A1亞型、基線時(shí)存在整合酶L74I多態(tài)性、存在已知的NNRTI耐藥相關(guān)替代。A1亞型、基線整合酶L74I多態(tài)性與卡替拉韋+利匹韋林病毒學(xué)失敗的相關(guān)性：在臨床試驗(yàn)FLAIR、ATLAS和ATLAS-2M中，接受卡替拉韋+利匹韋林治療后發(fā)生經(jīng)確認(rèn)病毒學(xué)失敗的18例受試者中，共有8例（44%）為HIV-1A1亞型，而在這8例治療失敗的A1亞型受試者中，有7例在基線和失敗時(shí)均檢測到整合酶多態(tài)性L74I?；€時(shí)存在L74I的受試者未對(duì)卡替拉韋表現(xiàn)出表型耐藥性。所有病毒學(xué)失敗受試者均為A、A1或AG亞型的FLAIR和ATLAS試驗(yàn)不同，在ATLAS-2M試驗(yàn)中，卡替拉韋+利匹韋林病毒學(xué)失敗受試者的亞型為A（n=1）、A1（n=3）、B（n=4）、C（n=2）以及包含A1的混合亞型（n=1）?；€時(shí)存在已知NNRTI替代與卡替拉韋+利匹韋林病毒學(xué)失敗的相關(guān)性：在臨床試驗(yàn)ATLAS-2M的每2個(gè)月一次治療組和臨床試驗(yàn)ATLAS的卡替拉韋+利匹韋林組（每月一次）中，與不存在已知NNRTI耐藥相關(guān)替代的受試者相比，基線時(shí)采用探索性HIV-1前病毒DNA檢測法檢測出已知NNRTI耐藥相關(guān)替代的受試者的病毒學(xué)失敗率較高（表14）詳見說明書。但是，在臨床實(shí)踐中，不太可能對(duì)病毒學(xué)抑制的患者（HIV-1RNA＜50拷貝/ml）進(jìn)行基線耐藥性檢測。因此，對(duì)于NNRTI治療史不完整或不確定的患者，在開始卡替拉韋+利匹韋林治療之前應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。交叉耐藥性：在INSTI中觀察到交叉耐藥性?？ㄌ胬f對(duì)攜帶以下整合酶氨基酸替代的重組HIV-1（NL432株）敏感性降低（＞5倍）：G118R、Q148K、Q148R、T66K+L74M、E92Q+N155H、E138A+Q148R、E138K+Q148K/R、G140C+Q148R、G140S+Q148H/K/R、Y143H+N155H以及Q148R+N155H（降低5.1~81倍），E138K+Q148K和Q148R+N155H替代的敏感性分別降低了81倍和61倍?？ㄌ胬f對(duì)攜帶NNRTI替代（K103N或Y188L）或NRTI替代（M184V、D67N/K70R/T215Y或V75I/F77L/F116Y/Q151M）的病毒具有抗毒活性。在臨床試驗(yàn)FLAIR、ATLAS、ATLAS-2M中，對(duì)卡替拉韋+利匹韋林病毒學(xué)治療失敗提示INSTIs和NNRTIs的交叉耐藥。所有已確認(rèn)具有卡替拉韋耐藥基因型證據(jù)的病毒分離株在檢測時(shí)均顯示對(duì)艾維雷韋（elvitegravir）和拉替拉韋（raltegravir）具有交叉耐藥，但仍保留了對(duì)多替拉韋（dolutegravir）和比克替拉韋（bictegravir）表型敏感性。在臨床試驗(yàn)HPTN083的卡替拉韋緩釋注射用混懸劑組受試者中分離出攜帶E138A+Q148R或G140A+Q148R突變且對(duì)卡替拉韋敏感性降低，這些病毒仍對(duì)比克替拉韋（bictegravir）和多替拉韋（dolutegravir）敏感，對(duì)拉替拉韋（raltegravir）和艾維雷韋（elvitegravir）耐藥。毒理研究：遺傳毒性：卡替拉韋在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中均未見遺傳毒性。生殖毒性：在大鼠中，卡替拉韋暴露量為人推薦劑量下暴露量的＞20倍（雄性）和28倍（雌性）時(shí)，未見對(duì)生育力的影響。妊娠大鼠從合籠前第15天至妊娠第17天經(jīng)口給予卡替拉韋0、0.5、5或1000mg/kg/天。未見對(duì)胎仔存活率有影響。1000mg/kg/天（＞人推薦劑量下暴露量的28倍）劑量下可見胎仔體重輕微下降。5mg/kg/天（約為人推薦劑量下暴露量的13倍）劑量下未見藥物相關(guān)的胎仔毒性。在任何劑量下均未見藥物相關(guān)的胎仔畸形。妊娠兔從妊娠第7天至第19天經(jīng)口給予卡替拉韋0、30、500或2000mg/kg/天。在2000mg/kg/天（約為人推薦劑量下暴露量的0.7倍）劑量下未見藥物相關(guān)的胎仔毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠從妊娠第6天至哺乳第21天，經(jīng)口給予卡替拉韋0、0.5、5或1000mg/kg/天。在1000mg/kg/天（＞人推薦劑量下暴露量的28倍）劑量下可見分娩延遲、死胎增加以及出生4天幼仔死亡率增加，對(duì)存活子代的生長發(fā)育未見明顯影響。在交叉哺乳研究中，將卡替拉韋給藥組母鼠生產(chǎn)后的子代由對(duì)照母鼠哺乳時(shí)仍可見相似的死胎和早期幼仔死亡，而卡替拉韋給藥組母鼠哺乳對(duì)照組子代則對(duì)幼仔存活率未見影響。較低劑量5mg/kg/天（約為人推薦劑量下暴露量的13倍）未見大鼠分娩延遲和幼仔死亡增加。妊娠大鼠研究顯示卡替拉韋可穿過胎盤屏障，并可在胎仔組織中檢測到。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，哺乳第10天幼仔血漿中可檢測到卡替拉韋。致癌性：在小鼠和大鼠中進(jìn)行了為期2年的卡替拉韋致癌性試驗(yàn)，在小鼠中，卡替拉韋暴露量（AUC）為人推薦劑量下暴露量的8倍（雄性）和7倍（雌性）時(shí)，未見藥物相關(guān)性的腫瘤發(fā)生率增加。在大鼠中，卡替拉韋暴露量為人推薦劑量下暴露量的約26倍時(shí)，未見藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。
• 【藥物過量】本品用藥過量尚無特殊治療措施。如用藥過量，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行支持性治療，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。已知卡替拉韋與血漿蛋白高度結(jié)合；因此，透析不太可能有助于將藥物從體內(nèi)清除。本品用藥過量的管理應(yīng)考慮到一次注射后將長期暴露于本藥物。
• 【貯藏】不超過30℃保存，不得冷凍。
• 【有效期】36個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations)
• 【藥品上市許可持有人】葛蘭素史克企業(yè)管理有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字HJ20230093
• 【生產(chǎn)地址】英國Harmire Road，Barnard Castle, County Durham，DL12 8DT，Barnard Castle，UK
• 【藥品本位碼】86983895000044

注冊(cè)證號(hào) 國藥準(zhǔn)字HJ20230093
上市許可持有人英文名稱 ViiV Healthcare BV
上市許可持有人地址（英文） Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Netherlands
產(chǎn)品名稱（中文） 卡替拉韋注射液
產(chǎn)品名稱（英文） Cabotegravir Injection
商品名（中文） 萬凱銳
商品名（英文） VOCABRIA
劑型（中文） 注射劑
規(guī)格（中文） 3ml∶0.6g
包裝規(guī)格（中文） 1瓶/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations)
廠商地址（英文） Harmire Road，Barnard Castle, County Durham，DL12 8DT，Barnard Castle，UK
廠商國家/地區(qū)（中文） 英國
廠商國家/地區(qū)（英文） United Kingdom
發(fā)證日期 2023-07-11
有效期截止日 2028-07-10
境內(nèi)責(zé)任人名稱 葛蘭素史克企業(yè)管理有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會(huì)信用代碼 91310115MA1K4H7G05
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址 中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)中科路1358號(hào)、環(huán)科路999弄18號(hào)4樓
藥品本位碼 86983895000044
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

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