• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】他克莫司膠囊
• 【商品名/商標(biāo)】

  普樂可復(fù)/Prograf

• 【規(guī)格】1mg*50粒
• 【主要成份】他克莫司。輔料：羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、一水乳糖、硬脂酸鎂。
• 【性狀】1mg：白色硬質(zhì)膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng)。

• 【用法用量】本品的治療需要在配備有充足實(shí)驗(yàn)設(shè)備和人員的條件下密切監(jiān)測(cè)。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。不慎、無意或在無監(jiān)督下的他克莫司膠囊和他克莫司緩釋膠囊之間的轉(zhuǎn)換是不安全的。這可能導(dǎo)致移植物排斥或增加不良反應(yīng)發(fā)生，包括由于他克莫司全身暴露的臨床相關(guān)差異而導(dǎo)致的免疫抑制不足或過度?；颊邞?yīng)維持他克莫司單一劑型及相應(yīng)的日給藥方案進(jìn)行治療。改變劑型或調(diào)整劑量只能在移植專家嚴(yán)密的監(jiān)督下進(jìn)行。任何劑型轉(zhuǎn)換后，都需要監(jiān)測(cè)治療藥物，并調(diào)整劑量以保證他克莫司的全身暴露前后一致。一般注意事項(xiàng)：以下推薦起始劑量?jī)H作一般指導(dǎo)。他克莫司給藥劑量主要基于對(duì)個(gè)體患者排斥反應(yīng)和耐受性的臨床評(píng)價(jià)輔以血藥濃度監(jiān)測(cè)(參見以下推薦目標(biāo)全血谷濃度)。如果排斥反應(yīng)臨床癥狀明顯，則應(yīng)考慮改變免疫抑制治療方案。他克莫司可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時(shí)將膠囊內(nèi)容物懸浮于水中，鼻飼給藥。在術(shù)后早期，他克莫司通常與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，劑量依所選免疫抑制方案的不同而改變。給藥方法：推薦每日服藥兩次(如早晨和晚上)。膠囊從泡罩中取出后應(yīng)立即服用。應(yīng)提醒患者切勿吞服干燥劑。膠囊應(yīng)以液體(最好是水)送服。建議空腹或餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)服用膠囊，以使藥物最大吸收。給藥時(shí)限：為抑制移植物排斥，患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設(shè)定。劑量推薦：成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1～0.2mg/kg，分兩次口服(如早晨和晚上)，術(shù)后6小時(shí)開始用藥。對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服(如早晨和晚上)，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始用藥。移植術(shù)后的劑量調(diào)整：通常在移植術(shù)后降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯(lián)合免疫抑制治療而改用他克莫司單獨(dú)治療。移植后患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)，可能需要進(jìn)一步調(diào)整劑量。治療排斥反應(yīng)：增加本品的劑量、補(bǔ)充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用于控制排斥反應(yīng)。如果出現(xiàn)中毒征兆(如明顯的不良反應(yīng)-見[不良反應(yīng)])，可能需要減少本品的劑量。由其他治療轉(zhuǎn)換為他克莫司治療，應(yīng)以推薦的術(shù)后口服起始劑量開始治療?；颊哂森h(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。特殊人群劑量調(diào)整：肝功能損害患者：對(duì)于嚴(yán)重肝功能損害患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。腎功能損害患者：他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)不受腎功能影響，因此不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦對(duì)腎功能進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(包括連續(xù)的血肌酐濃度、肌酐清除率計(jì)算和尿量監(jiān)測(cè))。兒童患者：參見[兒童用藥]項(xiàng)下。老年患者：參見[老年用藥]項(xiàng)下。推薦的目標(biāo)全血谷濃度：給藥劑量主要基于對(duì)每位患者排斥反應(yīng)和耐受性的臨床評(píng)估。他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當(dāng)接近，且個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異大，因此，移植術(shù)后應(yīng)該監(jiān)測(cè)他克莫司的全血谷濃度。目前有一些免疫測(cè)定方法用于測(cè)定他克莫司全血濃度包括半自動(dòng)微粒酶免疫測(cè)定法(MEIA)，以優(yōu)化給藥。將臨床測(cè)得的個(gè)體濃度值與文獻(xiàn)發(fā)表的濃度值比較時(shí)，應(yīng)慎重并考慮所選的測(cè)定方法。在目前臨床實(shí)踐中，用免疫測(cè)定方法來監(jiān)測(cè)全血濃度。移植后期間應(yīng)對(duì)他克莫司全血谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？诜o藥時(shí)，應(yīng)在給藥后約12小時(shí)左右即在下次給藥前測(cè)定全血谷濃度。全血谷濃度監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)臨床需要而定。由于他克莫司為低清除率藥物，調(diào)整劑量并維持?jǐn)?shù)日，直至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)方可進(jìn)行下一次調(diào)整。移植后早期應(yīng)每周兩次監(jiān)測(cè)全血谷濃度，之后在維持治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝移植患者：臨床實(shí)踐中理想的監(jiān)測(cè)時(shí)間為開始服藥后的第2天或第3天，移植術(shù)后的前1～2周，每周平均監(jiān)測(cè)3次，以后逐漸減少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。腎移植患者：移植術(shù)后的前1～2周，每周平均監(jiān)測(cè)1～2次，以后逐漸減少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。特殊情況下，如肝功能改變、出現(xiàn)不良反應(yīng)、使用能改變他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)的藥物等時(shí)，必須增加監(jiān)測(cè)頻率。應(yīng)在劑量調(diào)整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用后監(jiān)測(cè)他克莫司全血谷濃度。臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數(shù)患者臨床狀況可控。因此當(dāng)說明全血谷濃度時(shí)要考慮患者的臨床狀況。肝移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為10～15ng/ml，第2～3個(gè)月為7～11ng/ml，3個(gè)月后為5～8ng/ml并維持。腎移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為6～15ng/ml，第2～3個(gè)月為8～15ng/ml，第4～6個(gè)月為7～12ng/ml，6個(gè)月后為5～10ng/ml并維持。
• 【不良反應(yīng)】由于患者的基礎(chǔ)疾病和同時(shí)服用多種藥物，與免疫抑制藥物相關(guān)的不良反應(yīng)通常很難確立。下述藥物不良反應(yīng)大多為可逆性的或降低劑量后可減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。以下藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率由高到低列出：十分常見(≥10%)；常見(1%～10%，含1%)；偶見(0.1%～1%，含0.1%)；罕見(0.01%～0.1%，含0.01%)；十分罕見(＜0.01%)；未知(從已有的數(shù)據(jù)不能估算)。感染及侵染類疾?。号c其他強(qiáng)效免疫抑制劑一樣，服用他克莫司的患者感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲)。已有的感染可能會(huì)加重，也可能發(fā)生全身感染或局部感染。接受免疫抑制劑包括本品治療的患者，已報(bào)道CMV感染、與BK病毒有關(guān)的腎病，以及JC病毒有關(guān)的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)。良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊腫和息肉狀)接受免疫抑制治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。已報(bào)道有良性和惡性腫瘤包括EB病毒相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病和皮膚惡性腫瘤，可能與他克莫司治療相關(guān)。血液及淋巴系統(tǒng)疾?。撼Ｒ姡贺氀准?xì)胞減少癥、血小板減少癥、白細(xì)胞增多癥、紅細(xì)胞分析異常；偶見：凝血功能障礙、凝血和出血分析異常、全血細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血栓性微血管病；罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血癥；未知：?jiǎn)渭兗t細(xì)胞再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。免疫系統(tǒng)疾?。航邮芩四局委煹幕颊咧杏^察到過敏和類過敏反應(yīng)(見[注意事項(xiàng)])。內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。汉币姡憾嗝Y；未知：糖尿病酮癥酸中毒。代謝及營養(yǎng)類疾病：十分常見：高血糖、糖尿病、高鉀血癥；常見：低鎂血癥、低磷血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、體液過多、高尿酸血癥、食欲減退、厭食、代謝性酸中毒、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、其他電解質(zhì)異常；偶見：脫水、低蛋白血癥、高磷酸血癥、低血糖。精神病類：十分常見：失眠；常見：焦慮癥狀、精神錯(cuò)亂和定向障礙、抑郁、心境抑郁、心境障礙和混亂、夢(mèng)魘、幻覺、精神障礙；偶見：精神疾?。晃粗汗粜袨?、躁動(dòng)。各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：十分常見：震顫、頭痛；常見：驚厥發(fā)作、意識(shí)障礙、感覺異常和感覺遲鈍、外周神經(jīng)類疾病、頭暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)異常；偶見：昏迷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血和腦血管意外、癱瘓和輕癱、腦病、語言功能異常、失憶癥；罕見：肌張力亢進(jìn)；十分罕見：肌無力；未知：共濟(jì)失調(diào)、腦水腫、脫髓鞘綜合征、可逆性后部腦病綜合征。眼器官疾?。撼Ｒ姡阂曃锬：?、畏光、眼器官疾?。慌家姡喊變?nèi)障；罕見：失明；未知：視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)病、視覺損害、眼內(nèi)壓增高。耳及迷路類疾?。撼Ｒ姡憾Q；偶見：聽覺減退；罕見：感音神經(jīng)性聾；十分罕見：聽力受損。心臟器官疾病：常見：缺血性冠狀動(dòng)脈疾病、心動(dòng)過速；偶見：室性心律失常和心搏停止、心力衰竭、心肌病、心室肥厚、室上性心律不齊、心悸；罕見：心包積液；十分罕見：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。血管與淋巴管類疾?。菏殖Ｒ姡焊哐獕?；常見：出血、血栓栓塞和缺血性事件、周圍血管疾病、血管低血壓疾??；偶見：梗死、肢體深靜脈血栓形成、休克；呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病：常見：呼吸困難、實(shí)質(zhì)性肺疾病、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎癥；偶見：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘；罕見：急性呼吸窘迫綜合征；未知：間質(zhì)性肺疾病、肺栓塞。胃腸系統(tǒng)疾?。菏殖Ｒ姡焊篂a、惡心；常見：胃腸系統(tǒng)炎癥、胃腸潰瘍及穿孔、胃腸出血、口腔黏膜炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良癥狀和體征、便秘、腸胃脹氣、氣脹和膨脹、松軟便、胃腸道癥狀和體征；偶見：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性及慢性胰腺炎、胃食管反流病、胃排空障礙；罕見：不完全性腸梗阻、胰腺假性囊腫。肝膽系統(tǒng)疾?。撼Ｒ姡耗懼俜e和黃疸、肝細(xì)胞損害和肝炎、膽管炎；罕見：肝動(dòng)脈血栓形成、靜脈閉塞性肝??；十分罕見：肝衰竭、膽管狹窄。皮膚及皮下組織類疾?。撼Ｒ姡吼W癥、皮疹、脫發(fā)、痤瘡、多汗；偶見：皮炎、光敏性；罕見：中毒性表皮壞死松解癥(Lyell's綜合征)；十分罕見：史蒂文斯-約翰遜綜合征。各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。怀Ｒ姡宏P(guān)節(jié)痛、肌痙攣、肢體疼痛、背痛；偶見：關(guān)節(jié)類疾??；罕見：活動(dòng)度降低；未知：骨病損、脊柱后凸、髕股疼痛綜合征、橫紋肌溶解。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：十分常見：腎功能損害；常見：腎衰、急性腎衰竭、少尿、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿系統(tǒng)障礙、膀胱和尿道癥狀；偶見：無尿、溶血性尿毒癥綜合征；十分罕見：腎病、出血性膀胱炎；未知：膜性腎小球腎炎、腎盂積水、腎腫大、腎病綜合征。生殖系統(tǒng)及乳腺疾?。号家姡和唇?jīng)和子宮出血；未知：良性前列腺增生。全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：常見：虛弱狀態(tài)、發(fā)熱、水腫、疼痛和不適、體溫感覺障礙；偶見：多器官衰竭、流感樣疾病、寒熱不耐受、胸部壓迫感、緊張不安、感覺異常；罕見：口渴、跌倒、胸悶、潰瘍；十分罕見：脂肪組織增多；未知：死亡或心源性猝死、步態(tài)異常。各類檢查：十分常見：肝功能檢查異常；常見：血液堿性磷酸酶升高、體重增加；偶見：淀粉酶升高、心電圖異常、心率和脈搏異常、體重下降、血乳酸脫氫酶升高；十分罕見：超聲心動(dòng)圖異常、心電圖QT間期延長(zhǎng)。各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：常見：原發(fā)性移植物功能障礙已觀察到用藥錯(cuò)誤，包括不慎、無意或無人監(jiān)管下本品與他克莫司緩釋膠囊之間的轉(zhuǎn)換。已經(jīng)報(bào)告一些病例發(fā)生了與此相關(guān)的移植排斥反應(yīng)(已有的數(shù)據(jù)無法估算其頻率)。描述所選不良反應(yīng)：在許多已發(fā)表的病例報(bào)告中，肢體疼痛被描述為神經(jīng)鈣蛋白抑制劑引起疼痛綜合征(CIPS)的一部分。通常表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的下肢嚴(yán)重上升性疼痛，并且可能與超治療水平的他克莫司有關(guān)。該綜合征可能對(duì)他克莫司劑量減少有反應(yīng)。在某些情況下，有必要改用替代性免疫抑制。
• 【禁忌】對(duì)本品中任何成份過敏者禁用。對(duì)他克莫司或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。
• 【注意事項(xiàng)】本品應(yīng)由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師處方。服用本品的患者應(yīng)由配備足夠?qū)嶒?yàn)室設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)掌握進(jìn)行隨訪所需的全部信息。已觀察到的用藥錯(cuò)誤，包括因不慎、無意或無監(jiān)督情況下轉(zhuǎn)換應(yīng)用他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或過量而引起的不良反應(yīng)?；颊邞?yīng)維持他克莫司單一劑型及相應(yīng)的日給藥方案。改變劑型或調(diào)整劑量方案只能在移植專家嚴(yán)密的監(jiān)督下方可進(jìn)行。移植術(shù)后早期應(yīng)對(duì)下列參數(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)：血壓、心電圖、神經(jīng)和視力狀態(tài)、空腹血糖、電解質(zhì)(特別是血鉀)、肝腎功能檢查、血液學(xué)參數(shù)、凝血值、血漿蛋白測(cè)定。如上述參數(shù)發(fā)生了臨床相關(guān)變化，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制治療方案。有潛在相互作用的藥物：由于CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑與他克莫司聯(lián)合使用時(shí)可能產(chǎn)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)(包括排斥反應(yīng)或毒性)，因此僅應(yīng)在咨詢移植專家后才可合用此類藥物(見[藥物相互作用])。CYP3A4抑制劑：合用CYP3A4抑制劑可能增加他克莫司的血藥濃度，從而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括腎毒性、神經(jīng)毒性和心電圖QT間期延長(zhǎng)。應(yīng)避免他克莫司與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如：利托那韋、考比司他、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素或交沙霉素)聯(lián)合用藥。如果不能避免聯(lián)合用藥，應(yīng)從聯(lián)合用藥的最初幾天內(nèi)開始，在移植專家的監(jiān)督下頻繁監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，并適當(dāng)調(diào)整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露。同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能、心電圖(包括QT間期)和患者的臨床狀況。根據(jù)每例患者的個(gè)體情況調(diào)整劑量?？赡苄枰谥委熼_始時(shí)立即降低劑量(見[藥物相互作用])。同樣，停用CYP3A4抑制劑可能影響他克莫司的代謝率，從而導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度低于治療濃度，因此需要移植專家的密切監(jiān)測(cè)和監(jiān)督。CYP3A4誘導(dǎo)劑：合用CYP3A4誘導(dǎo)劑可能降低他克莫司的血藥濃度，從而可能增加移植排斥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)避免他克莫司與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如，利福平、苯妥英、卡馬西平)聯(lián)合用藥。如果不能避免聯(lián)合用藥，應(yīng)從聯(lián)合用藥的最初幾天內(nèi)開始，在移植專家的監(jiān)督下頻繁監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，并適當(dāng)調(diào)整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露。同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)移植物功能(見[藥物相互作用])。同樣，停用CYP3A4誘導(dǎo)劑可能影響他克莫司的代謝率，從而導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度高于治療濃度，因此需要移植專家的密切監(jiān)測(cè)和監(jiān)督。P-糖蛋白：他克莫司與抑制P-糖蛋白的藥物聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗四狙帩舛瓤赡軙?huì)升高。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)他克莫司全血水平和患者的臨床情況?？赡苄枰{(diào)整他克莫司的劑量(見[藥物相互作用]項(xiàng)下)。服用本品期間應(yīng)避免同時(shí)服用含圣約翰草(貫葉連翹)的草藥制劑或其他草藥制劑，相互作用的風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致本品血濃度的下降和臨床療效的降低或他克莫司血藥濃度升高，導(dǎo)致中毒(見[藥物相互作用])。應(yīng)避免將他克莫司和環(huán)孢素一同服用，對(duì)于先前接受過環(huán)孢素治療的患者給予他克莫司時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(見[藥物相互作用])。特定情況下他克莫司與已知有腎毒性或神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)用可能增加這些毒性作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(見[藥物相互作用])。接種疫苗：免疫抑制劑可影響疫苗接種的應(yīng)答，他克莫司治療期間接種疫苗可能導(dǎo)致疫苗效力降低。應(yīng)避免使用減毒活疫苗。胃腸系統(tǒng)疾?。涸薪邮芩四局委煹幕颊叱霈F(xiàn)胃腸穿孔的報(bào)告。因?yàn)槲改c穿孔是可能導(dǎo)致嚴(yán)重狀況或危及生命的重要醫(yī)學(xué)事件，所以當(dāng)出現(xiàn)疑似癥狀或體征時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予充分的治療。腹瀉期間他克莫司的血藥濃度可能發(fā)生顯著的改變，推薦在腹瀉發(fā)作期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度。心臟器官疾?。号家娦氖曳屎窕蚴议g隔肥厚等心肌病。大多數(shù)病例是可逆的，主要發(fā)生于他克莫司血谷濃度遠(yuǎn)高于推薦最高濃度的兒童患者。其他增加上述臨床狀況風(fēng)險(xiǎn)的因素包括基礎(chǔ)心臟病、皮質(zhì)類固醇應(yīng)用、高血壓、腎或肝功能障礙、感染、體液過多和水腫。因此應(yīng)在移植前后(例如最初在3個(gè)月，之后在9-12個(gè)月)采用超聲心動(dòng)圖或心電圖對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，特別是低齡兒童和接受大劑量免疫抑制的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮減小他克莫司治療劑量或更換為另一種免疫抑制藥物。他克莫司可能延長(zhǎng)QT間期，并可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。有QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，包括有QT間期延長(zhǎng)個(gè)人患病史或家族病史的患者，患有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質(zhì)異常的患者。診斷或懷疑先天性長(zhǎng)QT綜合征、獲得性QT間期延長(zhǎng)的患者，或伴隨使用延長(zhǎng)QT間期、引起電解質(zhì)異常、或增加他克莫司暴露藥物的患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎(見[藥物相互作用])。淋巴細(xì)胞增生性疾病和惡性腫瘤：報(bào)告指出他克莫司治療患者可發(fā)生與EB病毒有關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病(見[不良反應(yīng)])。更換為他克莫司治療的患者不應(yīng)同時(shí)接受抗淋巴細(xì)胞治療。報(bào)告指出極低齡(＜2歲)、EBV-VCA陰性兒童患者發(fā)生淋巴細(xì)胞增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，此患者組應(yīng)在開始他克莫司治療前進(jìn)行EBV-VCA血清學(xué)的確認(rèn)。建議在治療期間進(jìn)行仔細(xì)的EBV-PCR監(jiān)測(cè)。陽性EBV-PCR可能持續(xù)數(shù)月，僅此結(jié)果本身不提示淋巴增生疾病或淋巴瘤。與其他免疫抑制劑相同，由于存在惡性皮膚病病變的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)穿著防護(hù)服并使用高倍防曬系數(shù)的防曬霜以減少陽光和紫外線暴露。與其他有效的免疫抑制復(fù)合物相同，繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)未知(見[不良反應(yīng)])。可逆性后部腦病綜合征(PRES)：報(bào)告指出他克莫司治療患者可發(fā)生可逆性后部腦病綜合征(PRES)。如果使用他克莫司的患者出現(xiàn)頭痛、精神狀態(tài)改變、驚厥發(fā)作和視覺障礙等提示PRES的癥狀，應(yīng)進(jìn)行放射學(xué)檢查(例如核磁共振成像)。如果診斷為PRES，建議充分控制血壓和驚厥發(fā)作，并立即停止全身應(yīng)用他克莫司。采取適當(dāng)措施后大多數(shù)患者完全恢復(fù)。無PRES時(shí)，他克莫司血漿濃度高時(shí)總會(huì)出現(xiàn)昏迷和譫妄。使用他克莫司治療的成人和兒童患者可見驚厥發(fā)作。嚴(yán)重性其次的神經(jīng)毒性包括震顫、感覺異常、頭痛，其他變化包括運(yùn)動(dòng)功能、精神狀態(tài)和感覺功能。他克莫司全血濃度高時(shí)會(huì)出現(xiàn)震顫和頭痛，調(diào)整劑量可能有效。眼器官疾?。簱?jù)報(bào)道，在接受本品治療的患者中，有的眼器官疾病會(huì)發(fā)展為失明。一些個(gè)案病例報(bào)告了改用替代免疫抑制劑的解決方法。應(yīng)建議患者報(bào)告視力的變化、色覺的變化、視物模糊或視野缺損。對(duì)于出現(xiàn)上述情況的患者建議到眼科專科就診進(jìn)行評(píng)估。血栓性微血管病(TMA)(包括溶血性尿毒癥綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP))：對(duì)于出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少癥、疲勞、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、腎功能損害和發(fā)熱的患者，應(yīng)考慮診斷是否屬于TMA，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒癥綜合征(HUS)，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎衰竭或致命后果。如果確診為TMA，則需要及時(shí)治療，并應(yīng)根據(jù)主治醫(yī)生的判斷考慮停用他克莫司。他克莫司與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(如西羅莫司、依維莫司)聯(lián)合用藥可能增加血栓性微血管病(包括溶血性尿毒癥綜合征和血栓性血小板減少性紫癜)的風(fēng)險(xiǎn)。感染(含機(jī)會(huì)感染)：使用免疫抑制劑(包括他克莫司)治療的患者，發(fā)生感染(含機(jī)會(huì)感染：細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲感染)的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如：CMV感染、BK病毒相關(guān)腎病和JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)?；颊吒腥静《拘愿窝椎娘L(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，例如：乙型、丙型和戊型肝炎的再激活和新發(fā)感染，并可能成為慢性感染。這些感染通常與高劑量的免疫抑制劑使用相關(guān)，能導(dǎo)致嚴(yán)重的或致命的不良反應(yīng)(包括移植物排斥)，因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)免疫抑制治療的患者施行鑒別診斷，以發(fā)現(xiàn)可能的肝功能、腎功能或神經(jīng)系統(tǒng)惡化，及遵照合適的臨床指導(dǎo)采取相應(yīng)的預(yù)防及管理措施。多瘤病毒感染：使用免疫抑制劑(包括他克莫司)的患者發(fā)生機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果，有時(shí)導(dǎo)致死亡。此類感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相關(guān)性腎病(PVAN)，JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中見過該病。PVAN可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，包括腎功能惡化和腎移植物喪失。對(duì)患者監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)有PVAN風(fēng)險(xiǎn)的患者。曾報(bào)道接受他克莫司治療的患者中出現(xiàn)PML病例。PML有時(shí)致人死亡，常出現(xiàn)輕偏癱、情感淡漠、意識(shí)模糊、認(rèn)知缺陷和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。PML的危險(xiǎn)因素包括接受免疫抑制劑治療和免疫功能損害。對(duì)于免疫抑制的患者，醫(yī)生在對(duì)報(bào)告神經(jīng)癥狀的患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，應(yīng)考慮PML，臨床上應(yīng)咨詢神經(jīng)科醫(yī)生。對(duì)于出現(xiàn)PVAN或PML跡象的患者，應(yīng)考慮降低免疫抑制。醫(yī)生還應(yīng)考慮降低免疫抑制對(duì)于正在發(fā)揮功能的同種異體移植物的風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒(CMV)感染：使用免疫抑制劑(包括他克莫司)的患者發(fā)生CMV病毒血癥和CMV疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在移植時(shí)接受來自CMV血清學(xué)陽性供體移植物的CMV血清學(xué)陰性移植受者中患CMV疾病的風(fēng)險(xiǎn)最高。應(yīng)常規(guī)提供現(xiàn)有限制CMV疾病的治療方法。對(duì)患者監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)有CMV疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者。對(duì)于患CMV病毒血癥和/或CMV疾病的患者，應(yīng)考慮降低免疫抑制藥物的量。移植后新發(fā)糖尿：病腎、肝和心臟移植的臨床試驗(yàn)表明他克莫司可引起新發(fā)糖尿病。有些患者的移植后新發(fā)糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人腎移植患者的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于使用他克莫司的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖濃度。腎毒性：他克莫司可導(dǎo)致移植后患者腎功能損害。急性腎功能損害如不積極干預(yù)可能進(jìn)展為慢性腎功能損害。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能損害患者，因?yàn)榭赡苄枰档退四镜膭┝?。他克莫司與可引起腎毒性的藥物聯(lián)合用藥可能增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)(參見[藥物相互作用])。應(yīng)避免他克莫司與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合用藥。如果無法避免聯(lián)合用藥，應(yīng)在聯(lián)合用藥開始時(shí)、整個(gè)聯(lián)合用藥期間和停止聯(lián)合用藥時(shí)，密切監(jiān)測(cè)他克莫司的全血谷濃度和腎功能；如果出現(xiàn)腎毒性，應(yīng)考慮降低劑量。高鉀血癥：已報(bào)道使用他克莫司能導(dǎo)致高鉀血癥。應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀水平。在使用他克莫司的治療過程中，使用導(dǎo)致高鉀血癥有關(guān)的其他藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前應(yīng)慎重考慮。高鉀攝入或保鉀利尿劑應(yīng)當(dāng)避免(見[藥物相互作用])。高血壓：高血壓是使用他克莫司治療的常見不良反應(yīng)，可能需要抗高血壓治療。盡管常用的抗高血壓藥物都能控制住血壓，但在使用與導(dǎo)致高鉀血癥有關(guān)的抗高血壓藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前要慎重考慮。鈣通道阻滯劑可能會(huì)增加他克莫司的血藥濃度，因此應(yīng)減少本品的劑量(見[藥物相互作用])。他克莫司注射液的類過敏反應(yīng)：少數(shù)患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射劑(包括他克莫司)時(shí)發(fā)生類過敏反應(yīng)。此類反應(yīng)的確切原因尚不明確。他克莫司注射液僅供不能口服他克莫司膠囊的患者使用。對(duì)于使用他克莫司注射液的患者，應(yīng)至少在開始輸注后的前30分鐘內(nèi)進(jìn)行連續(xù)觀察，之后應(yīng)頻繁觀察。如果發(fā)生過敏癥狀或體征，應(yīng)停止輸注。床旁應(yīng)備有腎上腺素水溶液和氧氣源。與西羅莫司聯(lián)用：尚未建立腎移植患者同時(shí)使用他克莫司與西羅莫司的安全性和有效性。在新發(fā)肝移植患者研究中同時(shí)使用西羅莫司和他克莫司出現(xiàn)了死亡率過高、移植物喪失和肝動(dòng)脈血栓形成(HAT)，不推薦這種用法。在一項(xiàng)美國試驗(yàn)中，心臟移植患者同時(shí)使用西羅莫司(2mg/日)和他克莫司時(shí)發(fā)生腎功能損害、傷口愈合并發(fā)癥和胰島素依賴型移植后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，不推薦這種用法。單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血：接受他克莫司治療的患者已報(bào)道過數(shù)例單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)。他克莫司導(dǎo)致PRCA機(jī)理仍不清楚。所有患者報(bào)道PRCA的可能危險(xiǎn)因素：例如細(xì)小病毒B19感染，基礎(chǔ)疾病和聯(lián)用與PRCA有關(guān)的藥物。假如診斷為PRCA，應(yīng)停用他克莫司。輔料：因本品含乳糖，罕見遺傳性半乳糖不耐受、全乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥患者不得服用本品。用于標(biāo)記他克莫司0.5mg和1mg膠囊的油墨中含有大豆卵磷脂。在給對(duì)花生或大豆過敏的患者使用時(shí)應(yīng)考慮過敏風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益。對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響：他克莫司可引起視覺和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。如果用藥的同時(shí)飲酒，這種影響可能增強(qiáng)。不相容性：他克莫司與聚氯乙烯(PVC)不相容。用于本品內(nèi)容物混懸液制備和給藥的導(dǎo)管、注射器和其他設(shè)備不能含有PVC。處置及其它處理的特殊注意事項(xiàng)：由于他克莫司有免疫抑制作用，對(duì)于含他克莫司的注射劑、粉末或顆粒產(chǎn)品，在制備過程中應(yīng)避免吸入或直接接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生接觸，請(qǐng)清洗皮膚或沖洗眼睛。貯藏注意事項(xiàng)：需保存在原包裝中防潮。硬膠囊從泡罩中取出后應(yīng)立即服用。
• 【藥物相互作用】體內(nèi)觀察：藥物相互作用的臨床資料有限。然而本品在臨床試驗(yàn)中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。據(jù)報(bào)道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高本品的血漿濃度。有報(bào)道達(dá)那唑和克霉唑增加本品血藥濃度。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。與環(huán)孢素A合用：當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時(shí)應(yīng)特別注意。體外資料：像環(huán)孢素A一樣，本品主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，本品對(duì)細(xì)胞色素P4503A4抑制作用廣而強(qiáng)。其它藥物對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的他克莫司影響：體外試驗(yàn)表明，下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。在體外模型中，沒有觀察到下列藥物對(duì)本品代謝有抑制作用：阿司匹林、開博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、doxicycline、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬古霉素。發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響本品的代謝：二性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強(qiáng)的松龍。從理論上說，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)更新從而降低本品的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類（如苯巴比妥），苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。本品對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的其它藥物的影響：在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，本品可能是細(xì)胞色素P4503A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。相反地，本品抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于本品可能干擾類固醇性激素的代謝，所以口服避孕藥的效果可能被降低。與血漿蛋白結(jié)合的相互作用本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用（如口服抗凝劑，口服抗糖尿病藥等）。影響特殊器官或身體機(jī)能的相互作用在使用本品時(shí)，疫苗的效能會(huì)減弱，應(yīng)避免使用減毒活疫苗。與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬古霉素、復(fù)方新諾明和非甾體類抗炎藥。當(dāng)本品與具有潛在神經(jīng)毒性的化合物合用時(shí)，如阿昔洛韋或更昔洛韋，可能會(huì)增強(qiáng)這些藥物的神經(jīng)毒性。應(yīng)用本品可能導(dǎo)致高鉀血癥，或加重原有的高鉀血癥，應(yīng)避免攝入大量的鉀或服用留鉀利尿劑（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安體舒通）。本品與含有中等脂肪飲食一起服用會(huì)顯著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹服用或至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥：臨床數(shù)據(jù)表明他克莫司能透過胎盤。來自接受器官移植的妊娠患者的有限數(shù)據(jù)表明，本品與其他免疫抑制藥物相比，并未增加妊娠過程和結(jié)局不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，還沒有其他相關(guān)流行病學(xué)資料。但是，曾有報(bào)導(dǎo)自然流產(chǎn)的病例。孕婦因治療需要，如果沒有其他更安全的療法并且只有在母體潛在的益處大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可以使用本品。如果在子宮內(nèi)有藥物暴露，建議監(jiān)測(cè)他克莫司對(duì)新生兒潛在的不良反應(yīng)(特別是對(duì)腎臟的作用)。新生兒可能發(fā)生早產(chǎn)(＜37周)和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但高鉀血癥能自行恢復(fù)正常。在大鼠和兔的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司在母體毒性劑量下引起了胚胎毒性(見[藥理毒理])。哺乳期用藥：臨床數(shù)據(jù)表明，他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除對(duì)新生兒的不利影響，服用本品的婦女不應(yīng)哺乳。對(duì)生殖力影響：他克莫司可影響雄性大鼠生殖力，降低精子數(shù)量和活力(見[藥理毒理])。
• 【老年患者用藥】目前尚無證據(jù)表明需要調(diào)整老年患者的劑量。
• 【兒童用藥】對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童患者的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用本品來維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢(shì)。劑量調(diào)整主要根據(jù)對(duì)排斥反應(yīng)的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。
• 【藥理毒理】藥物治療學(xué)分類，免疫抑制性大環(huán)內(nèi)脂類，作用機(jī)制：在分子水平，本品的作用似乎是由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與之結(jié)合的蛋白FKBP12介導(dǎo)的，F(xiàn)KBP12使得本品進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并形成復(fù)合物，該復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)素特異性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)-鈣依賴性抑制性信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。藥效作用：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，本品是一強(qiáng)效的免疫抑制劑。本品抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，移植排斥反應(yīng)主要是由后者引起。該藥抑制T細(xì)胞活化及TH細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞增殖，以及淋巴因子的生成如白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素3及β-干擾素，以及白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)。體內(nèi)研究表明，本品對(duì)肝和腎移植均有效。急性毒性實(shí)驗(yàn)大鼠口服的LD50為134mg/kg（雄性）和194mg/kg(雌性)，最小致死劑量雌雄均為100mg/kg。靜脈給藥的LD50分別為57mg/kg（雄性）和23.6mg/kg(雌性)，最小致死劑量為32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，單劑量口服250mg/kg，僅導(dǎo)致輕微的急性中毒表現(xiàn)。靜脈給藥50mg/kg后，即可觀察到急性休克癥狀。慢性毒性實(shí)驗(yàn)大鼠和狒狒的慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，本品口服劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈劑量分別為0.32和1.0mg/kg/day，觀察到輕微的、可逆轉(zhuǎn)的腎毒性。而且，觀察到胰腺的內(nèi)分泌部分有損傷。這種改變同樣是可逆的。大鼠和狒狒的最小口服毒性劑量分別為1.5和10.0mg/kg/day，靜脈毒性劑量分別為0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，劑量高于0.5mg/kg/day觀察到對(duì)眼和外周神經(jīng)的輕微的毒性，而當(dāng)劑量高于3.2mg/kg/day將影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在兔中觀察到對(duì)靜脈給藥的本品特別敏感。當(dāng)劑量高于2×0.05mg/kg/day時(shí)，即觀察到心臟中毒效應(yīng)。致突變性相關(guān)體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明，本品沒有任何潛在的致突變性。致癌性在為期一年的慢性毒性實(shí)驗(yàn)（小鼠和狒狒中），以及長(zhǎng)期致癌性實(shí)驗(yàn)中（大鼠18個(gè)月，小鼠24個(gè)月）。本品未顯示出任何直接致癌危險(xiǎn)。但從其他免疫抑制劑的經(jīng)驗(yàn)來看，極少數(shù)患者有發(fā)生淋巴瘤及皮膚癌的可能。生殖毒性在小鼠試驗(yàn)中，受孕、胚胎及幼仔的發(fā)育、出生及圍產(chǎn)期前后的發(fā)育，只有在給予明顯的中毒劑量（3.2mg/kg/日）后才有所損害。唯一的例外是，在給予日劑量0.1mg/kg的本品時(shí)，幼仔出生時(shí)的體重出現(xiàn)可逆性地下降。進(jìn)一步在兔子中進(jìn)行的試驗(yàn)也觀察到了對(duì)胚胎及幼仔的毒性反應(yīng)。但也僅限于日劑量1.0mg/kg，且母體也出現(xiàn)了明顯的毒副反應(yīng)。據(jù)此，本品不應(yīng)給予孕婦。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 A.一般藥動(dòng)力學(xué)特性吸收：對(duì)小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部?？诜蟊酒吩谖改c道的吸收不完全，且差異較大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。在某些患者，藥物似乎是在一較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)吸收，或多或少地呈現(xiàn)出平臺(tái)吸收效應(yīng)。因?yàn)榈退苄院臀竸?dòng)力的改變，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解釋觀察到的現(xiàn)象。腎移植患者單次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值濃度分別為19.2，24.2，47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7小時(shí)到6小時(shí)。他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4-17.4％。當(dāng)進(jìn)食中等程度的脂肪餐后再給藥，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血為27％，血漿為35％）和cmax下降（全血為50％，血漿為57％），Tmax增加（全血和血漿均為173％）。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，本品的吸收率及程度均有所下降。膽汁對(duì)本品的吸收無影響，因此對(duì)肝移植患者實(shí)行口服給藥或早期即從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥是可行的。分布和消除本品廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。本品靜脈輸注結(jié)束時(shí)即達(dá)到血漿峰濃度。輸注結(jié)束后濃度迅速下降，說明該藥迅速分布血漿外室。當(dāng)分布達(dá)到平衡后，本品濃度緩慢下降。移植患者靜脈輸注本品后的藥代動(dòng)力學(xué)可描述為二室模型。腎移植患者單次口服本品后AUC和cmax隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6個(gè)月維持相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)移植患者的血漿學(xué)數(shù)據(jù)，本品表觀分布容積平均為1342L，提示該藥在體內(nèi)分布廣泛。肝移植患者，根據(jù)全血濃度，平均表觀分布容積為64.4L（標(biāo)化為體重時(shí)為0.85L/kg體重），根據(jù)血漿濃度，平均表觀分布容積為1094.5L（標(biāo)化為體重時(shí)為16.1L/kg體重）。曲線下面積與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的變化范圍具有強(qiáng)相關(guān)性。因此監(jiān)測(cè)血藥濃度波動(dòng)范圍能很好地估計(jì)全身藥物接觸情況。在鼠、狗、猴和人體內(nèi)該藥與血漿蛋白高度結(jié)合（＞98.8％）。全血/血漿比大約為20：1（健康自愿者）。本品與紅細(xì)胞緊密結(jié)合。該作用和溫度相關(guān)，低溫導(dǎo)致低的血漿濃度。肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多數(shù)患者在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本品半衰期長(zhǎng)，差異大，清除率低。健康自愿者平均總體清除量大約為2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者總體清除量為4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血濃度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血漿濃度)。本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。腎清除率小于1ml/min，本品主要經(jīng)膽道清除.代謝和生物轉(zhuǎn)換本品經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的本品原型出現(xiàn)在尿中。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。本品和細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)親和力高。該藥是P4501A和3A的強(qiáng)效抑制劑。動(dòng)物和人體肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示至少能觀察到9種代謝產(chǎn)物，它們是否具有藥理學(xué)活性還不得而知。有證據(jù)表明本品也經(jīng)腸道代謝。本品肝代謝的一級(jí)反應(yīng)可能包括單-去甲基、雙去甲基、羥化，以及單去甲基和羥化。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過胎盤。臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。 B.患者之藥動(dòng)學(xué)特性血漿/全血濃度和治療效果之間的關(guān)系如前所述，通過監(jiān)控全血中本品水平來調(diào)整個(gè)體用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。有幾種方法可測(cè)量全血中本品濃度，這包括全自動(dòng)微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），詳細(xì)資料備索。因年齡、多形態(tài)現(xiàn)象、代謝作用及合并其他病理情況（腎衰、肝功能不全）所致之變異性有限的經(jīng)驗(yàn)表明，老年患者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不變。兒童患者需要的劑量較高，為成人劑量的1.5-2倍，可能是因?yàn)樗麄冇休^高的代謝轉(zhuǎn)換率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度（相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率）。因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全患者需仔細(xì)監(jiān)測(cè)全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。腎衰的患者本藥幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計(jì)無法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1％，因此從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)來看，腎衰患者或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。
• 【藥物過量】藥物過量方面的經(jīng)驗(yàn)有限。早期臨床經(jīng)驗(yàn)表明，藥物過量的癥狀（初始劑量是目前推薦劑量的2-3倍）可能包括腎、神經(jīng)及心臟方面疾病、糖耐量異常、高血壓及電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥）。免疫抑制過度會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。肝功能對(duì)術(shù)前及術(shù)后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有明顯影響，對(duì)肝移植失敗及用過其他免疫抑制劑轉(zhuǎn)而再用本品的患者，必須密切監(jiān)測(cè)，以避免發(fā)生藥物過量。本品尚無特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用一般支持療法及對(duì)癥治療。由于其水溶性差且與血漿蛋白及紅細(xì)胞廣泛結(jié)合，本品不能由血液透析而清除。對(duì)于個(gè)別血漿濃度極高的患者，有報(bào)道滲透及透析能顯著降低本品的血濃度，對(duì)于口服過量者，洗胃及使用吸附劑（如活性碳）可能會(huì)有所幫助。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】A.一般藥動(dòng)力學(xué)特性吸收：對(duì)小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃腸道上部?？诜蟊酒吩谖改c道的吸收不完全，且差異較大?？诜笥行┗颊呶昭杆?，在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。在某些患者，藥物似乎是在一較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)吸收，或多或少地呈現(xiàn)出平臺(tái)吸收效應(yīng)。因?yàn)榈退苄院臀竸?dòng)力的改變，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解釋觀察到的現(xiàn)象。腎移植患者單次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中峰值濃度分別為19.2，24.2，47.9ng/ml，達(dá)峰時(shí)間從0.7小時(shí)到6小時(shí)。他克莫司膠囊的平均生物利用度在肝移植患者中約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4-17.4％。當(dāng)進(jìn)食中等程度的脂肪餐后再給藥，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血為27％，血漿為35％）和cmax下降（全血為50％，血漿為57％），Tmax增加（全血和血漿均為173％）。當(dāng)與食物一起服用時(shí)，本品的吸收率及程度均有所下降。膽汁對(duì)本品的吸收無影響，因此對(duì)肝移植患者實(shí)行口服給藥或早期即從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥是可行的。分布和消除本品廣泛分布于體內(nèi)，和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合。本品靜脈輸注結(jié)束時(shí)即達(dá)到血漿峰濃度。輸注結(jié)束后濃度迅速下降，說明該藥迅速分布血漿外室。當(dāng)分布達(dá)到平衡后，本品濃度緩慢下降。移植患者靜脈輸注本品后的藥代動(dòng)力學(xué)可描述為二室模型。腎移植患者單次口服本品后AUC和cmax隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6個(gè)月維持相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)移植患者的血漿學(xué)數(shù)據(jù)，本品表觀分布容積平均為1342L，提示該藥在體內(nèi)分布廣泛。肝移植患者，根據(jù)全血濃度，平均表觀分布容積為64.4L（標(biāo)化為體重時(shí)為0.85L/kg體重），根據(jù)血漿濃度，平均表觀分布容積為1094.5L（標(biāo)化為體重時(shí)為16.1L/kg體重）。曲線下面積與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的變化范圍具有強(qiáng)相關(guān)性。因此監(jiān)測(cè)血藥濃度波動(dòng)范圍能很好地估計(jì)全身藥物接觸情況。在鼠、狗、猴和人體內(nèi)該藥與血漿蛋白高度結(jié)合（＞98.8％）。全血/血漿比大約為20：1（健康自愿者）。本品與紅細(xì)胞緊密結(jié)合。該作用和溫度相關(guān)，低溫導(dǎo)致低的血漿濃度。肝移植患者口服（0.15mg/kg，bid）后，多數(shù)患者在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本品半衰期長(zhǎng)，差異大，清除率低。健康自愿者平均總體清除量大約為2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者總體清除量為4.1L/h(1.8-7.7L/h)(全血濃度)和150.1L/h(67.5-265L/h)(血漿濃度)。本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。腎清除率小于1ml/min，本品主要經(jīng)膽道清除.代謝和生物轉(zhuǎn)換本品經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的本品原型出現(xiàn)在尿中。這表明該藥在消除之前幾乎完全被代謝。本品和細(xì)胞色素P4503A系統(tǒng)親和力高。該藥是P4501A和3A的強(qiáng)效抑制劑。動(dòng)物和人體肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示至少能觀察到9種代謝產(chǎn)物，它們是否具有藥理學(xué)活性還不得而知。有證據(jù)表明本品也經(jīng)腸道代謝。本品肝代謝的一級(jí)反應(yīng)可能包括單-去甲基、雙去甲基、羥化，以及單去甲基和羥化。臨床前及臨床資料表明，該藥能透過胎盤。臨床前兔身上的試驗(yàn)表明，本品分泌進(jìn)乳汁。 B.患者之藥動(dòng)學(xué)特性血漿/全血濃度和治療效果之間的關(guān)系如前所述，通過監(jiān)控全血中本品水平來調(diào)整個(gè)體用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。有幾種方法可測(cè)量全血中本品濃度，這包括全自動(dòng)微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），詳細(xì)資料備索。因年齡、多形態(tài)現(xiàn)象、代謝作用及合并其他病理情況（腎衰、肝功能不全）所致之變異性有限的經(jīng)驗(yàn)表明，老年患者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不變。兒童患者需要的劑量較高，為成人劑量的1.5-2倍，可能是因?yàn)樗麄冇休^高的代謝轉(zhuǎn)換率。肝功能不全的患者肝功能不全的患者較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度（相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率）。因本藥物廣泛被肝臟代謝，肝功能不全患者需仔細(xì)監(jiān)測(cè)全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。腎衰的患者本藥幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計(jì)無法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1％，因此從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)來看，腎衰患者或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。
• 【貯藏】室溫10-30℃保存。
• 【有效期】完整包裝有效期為36個(gè)月。打開鋁箔袋后應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)用完。
• 【生產(chǎn)廠家】愛爾蘭Astellas Ireland Co.Ltd
• 【藥品上市許可持有人】安斯泰來制藥(中國)有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字HJ20150196
• 【生產(chǎn)地址】愛爾蘭Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland
• 【條形碼】6922111004804
• 【藥品本位碼】86978231000420

注冊(cè)證號(hào) 國藥準(zhǔn)字HJ20150196
原注冊(cè)證號(hào) H20150196
上市許可持有人英文名稱 Astellas Pharma Co.Ltd.
上市許可持有人地址（英文） Damastown Road, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland
產(chǎn)品名稱（中文） 他克莫司膠囊
產(chǎn)品名稱（英文） Tacrolimus Capsules
商品名（中文） 普樂可復(fù)
商品名（英文） Prograf
劑型（中文） 膠囊劑
規(guī)格（中文） 1mg
包裝規(guī)格（中文） 每盒50粒，每盒100粒;5000粒/箱，129000粒/桶
生產(chǎn)廠商（英文） Astellas Ireland Co. Limited
廠商地址（英文） Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland
廠商國家/地區(qū)（中文） 愛爾蘭
廠商國家/地區(qū)（英文） Ireland
境內(nèi)責(zé)任人名稱 安斯泰來制藥(中國)有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會(huì)信用代碼 912101066046138951
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址 沈陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)10號(hào)路6甲3號(hào)
藥品本位碼 86978231000420
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

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