• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】甲氨蝶呤注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  榮霧迪

• 【規(guī)格】2ml:50mg*10支
• 【主要成份】甲氨蝶呤。
• 【性狀】本品為不含防腐劑的黃色至橙色的無菌澄明液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨(dú)使用或與其它化療藥物聯(lián)合使用。具體適應(yīng)癥如下：1.抗腫瘤治療，單獨(dú)使用：乳腺癌、妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎或葡萄胎。2.抗腫瘤治療，聯(lián)合使用：急性白血病(特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病)、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III和IV期，據(jù)Peter分期法)和晚期蕈樣霉菌病。3.鞘內(nèi)注射：治療腦膜轉(zhuǎn)移癌(只能使用等滲制劑)。4.大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤單獨(dú)應(yīng)用或與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療下列腫瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支氣管肺癌或頭頸部表皮癌。大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時(shí)，必須應(yīng)用亞葉酸進(jìn)行解救。亞葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這種“亞葉酸解救”可在大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時(shí)保護(hù)正常組織細(xì)胞免受損害。5.銀屑病化療：甲氨蝶呤可用于治療對(duì)常規(guī)療法不敏感的嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病。但因使用時(shí)有較大危險(xiǎn)，應(yīng)在經(jīng)過活檢和/或皮膚科醫(yī)生會(huì)診明確診斷后使用。

• 【用法用量】適用于靜脈、肌肉或鞘內(nèi)給藥的甲氨蝶呤注射液有：2ml:50mg；20m1:500mg。僅適用于靜脈給藥（因高滲不適用于鞘內(nèi)給藥）的甲氨蝶呤注射液：10ml:1000mg（高滲）?？鼓[瘤化療：甲氨蝶呤可采用肌肉、靜脈或鞘內(nèi)注射給藥。10ml：1000mg規(guī)格的甲氨蝶呤注射液為高滲溶液，禁用于鞘內(nèi)注射。當(dāng)用于鞘內(nèi)注射時(shí)，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)牟缓栏瘎┑娜軇┤?.9%氯化鈉注射液稀釋至1mg/ml的濃度。對(duì)于轉(zhuǎn)換mg/kg體重至mg/m2體表面積或反之，指南推薦1：30的比例。根據(jù)年齡和體格的不同選擇的轉(zhuǎn)換系數(shù)范圍在1：20與1：40之間。絨毛膜癌及類似滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。撼Ｒ?guī)劑量是15－30mg/日，肌注5天。通常一至數(shù)周后，在所有毒性反應(yīng)全部消失后，再開始下一個(gè)療程。通常需要3-5個(gè)療程。治療的療效可采用24小時(shí)尿HCG(人絨毛膜促性腺激素)定量分析進(jìn)行評(píng)估。在第三或第四療程后，HCG水平應(yīng)回到正?；虻陀?0IU/24h?？蓽y(cè)量病灶通常在4－6周后可完全消除。HCG水平恢復(fù)正常后，建議繼續(xù)給予1或2個(gè)療程甲氨蝶呤的治療。每個(gè)療程開始前，必須進(jìn)行詳細(xì)的臨床評(píng)估。甲氨蝶呤可與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。乳腺癌：對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，作為乳腺癌根治術(shù)后的輔助治療，甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶進(jìn)行長(zhǎng)期周期性化療可取得較好的療效。甲氨蝶呤的劑量為40mg/m2，于第一天和第八天靜脈給藥。白血?。簝和颓嗌倌昙毙粤馨图?xì)胞性（淋巴母細(xì)胞性）白血病患者對(duì)目前的化療反應(yīng)性最強(qiáng)。青年和老年患者更難獲得臨床緩解，早期復(fù)發(fā)比較常見。在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中，化療敏感性不佳。甲氨蝶呤單用或與類固醇聯(lián)用最初用于淋巴母細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解治療。近年來，皮質(zhì)類固醇與其它抗白血病藥物或者與包括甲氨蝶呤在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案多周期治療，能引起迅速而有效的緩解。當(dāng)用于誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，甲氨蝶呤給藥劑量為3.3mg/m2/日聯(lián)合潑尼松60mg/m2/日。50％接受治療的患者一般在4到6周內(nèi)緩解。甲氨蝶呤單用或與其它藥物合用，可選擇用于鞏固維持治療。當(dāng)獲得緩解并且支持治療改善了臨床一般狀況之后可以開始維持治療，用法為本品30mg/m2每周兩次肌肉注射，或者每14天2.5mg/kg靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，重復(fù)最初的誘導(dǎo)方案可以再次獲得緩解。腦膜白血?。喊籽』颊哂兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)受侵犯的傾向?？梢杂刑卣餍缘陌Y狀和體征，或者一直沒有癥狀和體征，僅通過腦脊液檢查找到白血病細(xì)胞而被診斷。因此，應(yīng)該檢查所有白血病患者的腦脊液。由于從血清中進(jìn)入腦脊液中的甲氨蝶呤的量極少，因此為獲得充分的治療本品應(yīng)該鞘內(nèi)給藥。 如今作為淋巴細(xì)胞性白血病的預(yù)防性治療，甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥是一種常用的治療方法。鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40%，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。根據(jù)年齡推薦的劑量如下：1歲以下--6mg、1歲--8mg、2歲--10mg、3歲及3歲以上--12mg。對(duì)70歲或70歲以上的成人，以及小于四個(gè)月的嬰兒，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。給藥應(yīng)間隔2－5天，有些適應(yīng)癥所給劑量間隔少于一周可能導(dǎo)致毒性增加。切勿超過推薦的最大單次給藥劑量15mg。可持續(xù)使用甲氨蝶呤直至腦脊液中的細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)正常，隨后建議再給一次甲氨蝶呤。用于預(yù)防腦膜白血病的劑量，除了給藥間隔以外，與治療的劑量相同。關(guān)于這點(diǎn)，醫(yī)生應(yīng)查閱醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。甲氨蝶呤經(jīng)鞘內(nèi)注射途徑給藥可在循環(huán)系統(tǒng)中大量出現(xiàn)，引起全身甲氨蝶呤毒性反應(yīng)。因此應(yīng)適當(dāng)調(diào)整、減少或停用全身抗白血病治療藥物。用于鞘內(nèi)注射，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)臒o防腐劑溶劑如0.9%氯化鈉注射液稀釋。稀釋后濃度為1mg/ml。取出的腦脊液體積應(yīng)與正給予的甲氨蝶呤的體積相當(dāng)。大劑量甲氨蝶呤可致驚厥和其它難以處理的副作用，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)。鞘內(nèi)化療可能對(duì)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性白血病沒有療效，最好的方法是給予放射治療。淋巴瘤：對(duì)于I-II期的Burkitt's淋巴瘤，甲氨蝶呤在一些病例中產(chǎn)生了長(zhǎng)期緩解。推薦劑量為每日口服10至25mg，治療4至8天。對(duì)于III期患者，甲氨蝶呤通常與其它抗腫瘤藥物聯(lián)用。任何一期的治療一般都由幾個(gè)周期組成，每個(gè)周期間隔7至10天。III期淋巴肉瘤可能對(duì)含甲氨蝶呤0.625~2.5mg/kg/日劑量的聯(lián)合治療有效。霍奇金病對(duì)甲氨蝶呤和大多數(shù)化療緩解率低。蕈樣霉菌病：甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周二次肌注，可以做為口服療法的替代方法。大劑量療法（參見“注意事項(xiàng)”）：給藥方案可根據(jù)病史、疾病的嚴(yán)重程度以及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)加以調(diào)整。大劑量給藥方案只能在具備充分設(shè)備處理不良反應(yīng)的條件下，由有資質(zhì)的專家執(zhí)行。銀屑病化療：治療銀屑病的給藥方案主要依據(jù)病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及醫(yī)師自身的經(jīng)驗(yàn)而定。應(yīng)事先告知患者所有可能的危險(xiǎn)，并在治療過程中持續(xù)監(jiān)測(cè)患者情況。對(duì)腎功能、肝功能和血液成分的評(píng)估應(yīng)該有歷史記錄。在甲氨蝶呤開始治療之前、治療期間定期的以及間隔一段時(shí)間后重新開始本品治療之前都需要進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（例如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿檢驗(yàn)、血清肌酐測(cè)定、肝功能測(cè)定以及必要時(shí)行肝臟穿刺活檢）。在接受和結(jié)束甲氨蝶呤治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)拇胧┍茉?。依?jù)每周胃腸外間歇性大劑量用法制定常用注射劑量計(jì)劃表。所有計(jì)劃表應(yīng)該針對(duì)個(gè)體患者不斷調(diào)整。下述引用的劑量計(jì)劃表適用于平均體重70kg的成年人。推薦在開始治療前的一周使用初始嘗試劑量來檢測(cè)任何特異體質(zhì)。建議胃腸外給藥的劑量范圍是5-10mg。推薦起始劑量方案：每周肌肉或靜脈注射單藥給藥方案：每周10-25mg直到出現(xiàn)適當(dāng)?shù)寞熜?。在這個(gè)劑量計(jì)劃表中，劑量一般不能超過50mg/周。要逐漸調(diào)整劑量以達(dá)到最佳的臨床療效，但在每個(gè)療程中都不能超過最大劑量。一旦出現(xiàn)最佳臨床療效，劑量計(jì)劃表應(yīng)該減到可能的最低劑量和最長(zhǎng)的休息間期。應(yīng)該鼓勵(lì)甲氨蝶呤的使用可以恢復(fù)常規(guī)的局部治療。腎功能損害患者：甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。有腎功能損傷的患者可能需要調(diào)整劑量以預(yù)防藥物蓄積（參見“注意事項(xiàng)”）。
• 【不良反應(yīng)】甲氨蝶呤的主要毒性反應(yīng)發(fā)生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓和胃腸道。口腔粘膜潰瘍通常是毒性反應(yīng)的最早期癥狀。當(dāng)不良反應(yīng)確實(shí)發(fā)生時(shí)，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。其中包括使用亞葉酸（亞葉酸鈣）（參見“注意事項(xiàng)”，“藥物過量”）。最常見的甲氨蝶呤不良反應(yīng)為骨髓抑制和粘膜損傷，主要表現(xiàn)為潰瘍性口腔炎、白細(xì)胞減少、惡心和其它胃腸道異常。其它報(bào)道的不良反應(yīng)包括有不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛、頭暈、睡意、耳鳴、視力模糊、眼睛不適和對(duì)感染抵抗力下降。通常，甲氨蝶呤注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性與用藥的劑量、給藥頻率、給藥方式和暴露時(shí)間有關(guān)。使用大劑量和重復(fù)甲氨蝶呤給藥治療惡性腫瘤時(shí)不良反應(yīng)最常見。不同器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)道如下：免疫系統(tǒng)異常：過敏樣反應(yīng)、過敏反應(yīng)、低丙種球蛋白血癥。皮膚和皮下組織類異常：中毒性表皮壞死溶解（Lyell綜合征）、Steven-Johnson綜合征、剝脫性皮炎、銀屑病斑塊糜爛疼痛、皮膚潰瘍、皮膚壞死、多形紅斑、伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身性癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS綜合征）、皮炎、紅斑皮疹、瘙癢、蕁麻疹、光敏感性、色素異常（色素減退/色素沉著）、脫發(fā)、瘀點(diǎn)、瘀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指甲疾病。血液和淋巴系統(tǒng)異常：骨髓造血功能衰竭、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、再生障礙性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多、全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、淋巴結(jié)病、淋巴增生性障礙、出血(不同部位)。胃腸道異常：粘膜炎、牙齦炎、口腔炎、舌炎、食欲減退（厭食癥）、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適、嘔血、黑便、胃腸道潰瘍與出血、胰腺炎、腸穿孔、非感染性腹膜炎、中毒性巨結(jié)腸、吸收不良、腸炎。肝膽異常：肝功能衰竭、急性和慢性肝臟毒性、急性肝萎縮、肝壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周圍纖維化、肝硬化、肝酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血清白蛋白下降。常有肝功能檢查結(jié)果改變（轉(zhuǎn)氨酶和DH水平升高）的報(bào)道，但是一般停藥后一個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎衰竭、嚴(yán)重的腎病、排尿困難、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、蛋白尿、泌尿生殖功能障礙。妊娠期、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期異常：流產(chǎn)、胎兒缺陷、死胎。生殖系統(tǒng)異常：卵子產(chǎn)生/精子發(fā)生缺陷、暫時(shí)性少精液癥、月經(jīng)異常、不育癥、陰道出血、陰道潰瘍、陰道炎、陰道分泌物、男性女乳癥、性欲減弱、陽(yáng)痿。心臟異常：心包炎、心包積液。血管異常：血管炎、低血壓、血栓事件（包括動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網(wǎng)膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎和肺動(dòng)脈栓塞）。神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺異常、頭痛、頭暈、睡意、驚厥、失語(yǔ)、輕偏癱、語(yǔ)言障礙、輕癱、構(gòu)音障礙、嗜睡、運(yùn)動(dòng)功能障礙、顱神經(jīng)障礙、顱神經(jīng)麻痹、腦白質(zhì)病、腦病、CSF壓力增加、神經(jīng)毒性、蛛網(wǎng)膜炎、昏迷、截癱、木僵、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、顱骨感覺障礙、格林巴利綜合癥。精神異常：抑郁、意識(shí)模糊狀態(tài)、易怒、短暫的認(rèn)知功能障礙、情緒改變。呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈異常：肺炎、間質(zhì)性肺炎(包括死亡)、間質(zhì)性肺纖維化、可逆性肺部嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)癥、慢性間質(zhì)性肺病、咽炎、肺泡炎、胸腔積液、胸膜炎、呼吸困難、胸痛、缺氧、咳嗽（尤其是無痰干咳）。眼部異常：結(jié)膜炎、視力模糊、眼睛不適、嚴(yán)重視力改變，包括短暫失明/視覺喪失。耳和迷路異常：耳鳴。良性、惡性和性質(zhì)未明的腫瘤(包括囊腫和息肉)：淋巴瘤(包括可逆性淋巴瘤)、腫瘤溶解綜合癥。感染和侵染：感染（包括致死性敗血癥）、感染抵抗力下降、機(jī)會(huì)性感染（有時(shí)對(duì)正在接受甲氨蝶呤治療腫瘤和非腫瘤疾病的患者來說是致命的）、卡氏肺孢子蟲肺炎（最常見的感染）、呼吸道感染、皮膚細(xì)菌感染、肺炎、敗血癥、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、巨細(xì)胞病毒感染（包括巨細(xì)胞病毒性肺炎）、乙型肝炎感染再活化、丙型肝炎感染加重。代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：糖尿病、代謝異常。肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨異常：骨質(zhì)疏松、骨壞死（股骨頭無菌性壞死）、軟組織壞死、組織細(xì)胞異常改變、關(guān)節(jié)痛/肌痛、應(yīng)力性骨折、背痛、頸部僵硬。全身異常及給藥部位狀況：猝死、結(jié)節(jié)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、疲勞。
• 【禁忌】有以下情況時(shí)禁用甲氨蝶呤注射液：對(duì)甲氨蝶呤或本品中任一成分有已知過敏癥的患者；妊娠期婦女（參見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）；哺乳期婦女（參見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）；有嚴(yán)重肝功能損害的患者；有嚴(yán)重腎功能損害的患者；有酒精中毒或酒精性肝病的患者；有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷綜合征患者；已存在血液系統(tǒng)損傷患者，如骨髓發(fā)育不全、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血；有嚴(yán)重急性或慢性感染的患者；有消化性潰瘍病或潰瘍性結(jié)腸炎的銀屑病患者；甲氨蝶呤治療過程中不可接種活疫苗；已有甲氨蝶呤和依曲替酯聯(lián)合用藥增加肝炎風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。因此同樣禁止甲氨蝶呤和維甲酸（如：阿維A酸）聯(lián)合使用；接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療的患者不應(yīng)同時(shí)接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射；警告：甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由?？漆t(yī)生使用。因?yàn)橛兄旅驀?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。有使用甲氨蝶呤后死亡的報(bào)道。在治療銀屑病時(shí)甲氨蝶呤僅限用于對(duì)其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會(huì)診明確診斷后使用。1.甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。2.甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長(zhǎng)時(shí)間治療的情況下。曾報(bào)道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。由于這些反應(yīng)可以在沒有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開始前評(píng)估肝功能，并且在治療的過程中定期監(jiān)測(cè)。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時(shí)使用其它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。3.甲氨蝶呤停藥后惡性淋巴瘤可能消退，上述情況可發(fā)生在接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者中，這些患者可能不需要細(xì)胞毒藥物治療，應(yīng)首先停止使用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒有消退須制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?.潛在的致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺孢子蟲肺炎，可以發(fā)生在甲氨蝶呤治療過程中。5.正在使用化療藥物的患者接種活疫苗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的致命性感染。6.使用甲氨蝶呤的同時(shí)進(jìn)行放射治療可能會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。7.腎功能損害是常見的禁忌癥。8.腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。9.曾有報(bào)道使用甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時(shí)使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）后出現(xiàn)不可預(yù)知的嚴(yán)重的（有時(shí)是致死的）骨髓抑制、再生障礙性貧血和胃腸道毒性。10.甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，包括急性或慢性的間質(zhì)性肺炎是一種潛在的危險(xiǎn)損害，有報(bào)道在低劑量用藥時(shí)它們可能急性發(fā)作于治療的任何時(shí)期。這種損傷并不都是完全可逆的，并且有因此死亡的報(bào)道。如出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無痰性干咳、呼吸困難）可能需要中斷治療并且給予仔細(xì)的檢查。肺部損傷在任何劑量下甚至低至每周7.5mg劑量都會(huì)發(fā)生。需要排除感染（包括肺炎）。需要密切監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀。11.大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸（亞葉酸鈣）解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險(xiǎn)的。在沒有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。
• 【注意事項(xiàng)】在下述情況下需慎用：甲氨蝶呤注射液只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫(yī)生使用。因?yàn)橛兄旅驀?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，在開始用甲氨蝶呤治療前，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。在整個(gè)治療過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物毒性反應(yīng)，特別是在大劑量使用或藥物排泄會(huì)減弱（腎功能損害、胸腔積液、腹水）的情況下。甲氨蝶呤從第三間隙腔內(nèi)緩慢排出（如胸腔積液或腹水），這會(huì)導(dǎo)致末相半衰期的延長(zhǎng)和不可預(yù)知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，建議在治療前抽出體液并且監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤的血漿濃度。此類患者尤其需要密切監(jiān)測(cè)藥物毒性，并應(yīng)減少劑量，或者在某些情況下，停止甲氨蝶呤給藥（參見“注意事項(xiàng)”）。曾有過關(guān)于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后導(dǎo)致死亡的報(bào)道。在治療銀屑病時(shí)甲氨蝶呤僅限用于對(duì)其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會(huì)診明確診斷后使用。當(dāng)體質(zhì)虛弱的患者和兒童患者使用甲氨蝶呤時(shí)要格外謹(jǐn)慎（參見“兒童用藥”和“老年用藥”）。接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者可能出現(xiàn)惡性淋巴瘤，此種情況須停止治療。這些淋巴瘤可能在甲氨蝶呤停藥后消退，因而不需要治療。淋巴瘤沒有自發(fā)消退癥狀的情況需要啟動(dòng)細(xì)胞毒治療。跟其它細(xì)胞毒藥物一樣，甲氨蝶呤可導(dǎo)致患有快速生長(zhǎng)腫瘤的患者出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。甲氨蝶呤有產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用的危險(xiǎn)。毒性反應(yīng)可能與劑量頻度和強(qiáng)度或給藥頻率相關(guān)，但已見于所有劑量。由于毒性作用可以發(fā)生在治療的任何時(shí)間，有必要非常嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)接受甲氨蝶呤治療的患者。當(dāng)上述反應(yīng)確實(shí)發(fā)生時(shí)，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。如果重新開始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹(jǐn)慎，充分考慮再次用藥的必要性，并且更加注意重新出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性。若患者出現(xiàn)甲氨蝶呤急性毒性，需用亞葉酸進(jìn)行處理。大劑量甲氨蝶呤治療過程中需用足量亞葉酸（亞葉酸鈣）進(jìn)行保護(hù)。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時(shí)須持續(xù)監(jiān)測(cè)毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。當(dāng)甲氨蝶呤血清濃度低于10-8M時(shí)，可停止亞葉酸鈣給藥（參見“藥物過量”）。葉酸缺乏狀態(tài)可能增加甲氨蝶呤的毒性。不建議與具有肝臟毒性或血液毒性的抗風(fēng)濕藥物（DMADR，如：來氟米特）同時(shí)使用。大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。其它腫瘤性疾病的大劑量給藥方案尚在研究中并且是危險(xiǎn)的，也未發(fā)現(xiàn)具有治療優(yōu)勢(shì)。在沒有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用這些方案。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。大劑量甲氨蝶呤不能應(yīng)用于有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者，因?yàn)樗幬锟焖倥判箤?duì)限制毒性是很重要的。為了能發(fā)現(xiàn)即將出現(xiàn)的毒性作用，必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時(shí)必須給予亞葉酸鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時(shí)須持續(xù)監(jiān)測(cè)毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。使用推薦用于骨肉瘤的甲氨蝶呤大劑量給藥方案（≥500mg/m2）時(shí)，須對(duì)患者精心照顧。大劑量用于治療骨肉瘤時(shí)會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。腎毒性的發(fā)生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內(nèi)的沉積。密切監(jiān)測(cè)腎功能包括充分的水化、堿化和測(cè)定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐濃度，這些對(duì)安全用藥是必須的。全身高劑量或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會(huì)引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如果在治療期間發(fā)生異常，需要停止用藥并給予相應(yīng)的治療（參見“藥物過量”中“藥物過量治療”部分了解亞葉酸解救的信息）。器官系統(tǒng)毒性：胃腸道：有消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎存在時(shí)，甲氨蝶呤的使用要非常慎重。有消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎的患者禁用甲氨蝶呤（參見“禁忌”）。胃腸系統(tǒng)紊亂經(jīng)常需要調(diào)整劑量。嘔吐、腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。應(yīng)給與支持性治療（包括預(yù)防脫水）直至恢復(fù)。甲氨蝶呤對(duì)腸粘膜的損傷極少會(huì)導(dǎo)致吸收不良或中毒性巨結(jié)腸。血液學(xué)：甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制，并導(dǎo)致貧血、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血?？赡軙?huì)出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、感染、不同部位的出血和敗血癥。之前患有造血功能損傷的患者不應(yīng)使用甲氨蝶呤（參見“禁忌”）。由于甲氨蝶呤有常見的造血抑制作用，因此化療中使用甲氨蝶呤注射液時(shí)必須進(jìn)行預(yù)防性治療和定期的血液學(xué)檢查。這些不良反應(yīng)可能會(huì)突然出現(xiàn)，也可能在明顯的安全劑量范圍內(nèi)出現(xiàn)。血細(xì)胞計(jì)數(shù)重度下降表明應(yīng)立即停止甲氨蝶呤給藥，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧Ｈ绻谥委熎陂g發(fā)生白細(xì)胞重度下降，可能會(huì)發(fā)生細(xì)菌性感染并引發(fā)危險(xiǎn)。通常需要停藥并給予適當(dāng)?shù)目股刂委煛Ｔ诎l(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)，輸注全血或血小板可能是必要的。腫瘤性疾病治療過程中，只有當(dāng)潛在益處大于嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可繼續(xù)使用甲氨蝶呤。銀屑病治療過程中，如血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，須立即停用甲氨蝶呤。補(bǔ)充葉酸減輕貧血的情況下允許連續(xù)給予甲氨蝶呤治療。據(jù)報(bào)道，同時(shí)使用葉酸拮抗劑（如：甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑）可導(dǎo)致罕見的急性全血細(xì)胞減少型巨幼紅細(xì)胞性貧血（參見“藥物相互作用”）。也有報(bào)道發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血，主要發(fā)生在長(zhǎng)期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。肝臟：甲氨蝶呤可導(dǎo)致急性和慢性肝臟毒性，尤其是大劑量或長(zhǎng)期治療的情況。其中包括肝萎縮、肝壞死、肝硬化、急性肝炎、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。短暫性和無癥狀的肝酶升高在甲氨蝶呤用藥后比較常見，通常不是甲氨蝶呤治療方案調(diào)整的因素或隨后發(fā)生肝臟疾病的預(yù)兆。應(yīng)特別注意肝臟毒性的出現(xiàn)情況。由于這些反應(yīng)可以在沒有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開始前評(píng)估肝功能，并且在治療的過程中定期監(jiān)測(cè)（參見“注意事項(xiàng)”）。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。甲氨蝶呤可導(dǎo)致乙型肝炎感染再活化或丙型肝炎感染惡化，某些情況下可導(dǎo)致死亡。有部分病例在甲氨蝶呤停藥后出現(xiàn)乙型肝炎再活化。對(duì)之前患有乙型或丙型肝炎感染的患者應(yīng)開展臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，對(duì)其已有的肝病情況進(jìn)行評(píng)估?；谶@些評(píng)估結(jié)果，甲氨蝶呤治療可能對(duì)某些患者不適合。由于甲氨蝶呤有肝臟毒性，嚴(yán)重肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括：既往肝病、反復(fù)出現(xiàn)肝功能檢查異常、飲酒/酒精濫用、肝?。ò砸倚秃捅透窝祝┖透尾〖易宀∈?。次要的風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病（接受過胰島素治療的患者）、肥胖癥以及暴露于具有肝臟毒性的藥物或化學(xué)物質(zhì)。甲氨蝶呤治療期間，不應(yīng)使用其它具有肝臟毒性的藥物，除非有明確需要；且應(yīng)避免飲酒（參見“藥物相互作用”）。在銀屑病患者研究中，肝臟毒性似乎不僅與藥物的累積劑量有關(guān)，也與下述情況的同時(shí)存在有關(guān)，如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長(zhǎng)期使用（一般為2年或更長(zhǎng)）和總累積劑量至少為1.5g時(shí)發(fā)生。肌肉骨骼：甲氨蝶呤治療同時(shí)進(jìn)行放療可能會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。感染和免疫狀態(tài)：開始甲氨蝶呤治療前應(yīng)注意任何感染風(fēng)險(xiǎn)。有活動(dòng)性感染存在時(shí)，甲氨蝶呤的使用要非常慎重，有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷綜合征患者通常禁止使用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤治療有免疫抑制活性，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性的感染。在免疫反應(yīng)對(duì)患者可能是非常重要或必要時(shí)，評(píng)估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素?？赡馨l(fā)生肺炎（某些情況會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會(huì)發(fā)生潛在致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺孢子蟲肺炎。患者出現(xiàn)肺部癥狀時(shí)，應(yīng)考慮卡氏肺孢子蟲肺炎的可能性。應(yīng)特別注意失活的慢性感染（如：帶狀皰疹、結(jié)核病、乙型或丙型肝炎），因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)再活化。接種：甲氨蝶呤具有一定免疫抑制活性，因此甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無效的。治療期間禁用活病毒疫苗進(jìn)行接種（參見“禁忌”）。曾報(bào)告患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗后發(fā)生播散性疫苗感染。神經(jīng)病學(xué)：有報(bào)道接受顱脊椎照射的患者靜脈內(nèi)輸注大劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)腦白質(zhì)病。（參見“兒童用藥”）。出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行診斷性造影檢查時(shí)通常被發(fā)現(xiàn)患有腦白質(zhì)病和/或微血管鈣化。也有報(bào)道稱，大劑量甲氨蝶呤重復(fù)給藥同時(shí)進(jìn)行亞葉酸解救但無頭顱照射的患者出現(xiàn)慢性腦白質(zhì)病。也有接受口服甲氨蝶呤治療的患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病的報(bào)道。停用甲氨蝶呤并不總能出現(xiàn)完全恢復(fù)。在接受大劑量方案治療的患者中觀察到短暫的急性神經(jīng)綜合征。臨床表現(xiàn)包括行為異常、局灶性感覺運(yùn)動(dòng)癥狀（包括短暫失明）和異常反射。確切原因尚不清楚。鞘內(nèi)注射或大劑量使用甲氨蝶呤后，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這些毒性可分為以下幾類：（1）急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，表現(xiàn)為：頭痛、背痛、頸部僵硬、發(fā)熱等癥狀；（2）亞急性脊髓病，一般為暫時(shí)性的，表現(xiàn)為輕癱、癱瘓和CSF壓力增高累及一個(gè)或多個(gè)脊神經(jīng)根；（3）治療后數(shù)月至數(shù)年可出現(xiàn)一種遲發(fā)綜合征，其特征為慢性腦白質(zhì)病，表現(xiàn)為意識(shí)模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、偶見的劇烈驚厥和昏迷。該中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性為進(jìn)展性的，甚至致命的。上述反應(yīng)均與劑量相關(guān)，而且當(dāng)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤劑量超過50mg并聯(lián)合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時(shí)容易發(fā)生。甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥后應(yīng)監(jiān)測(cè)神經(jīng)毒性的癥狀（腦膜刺激、短暫性或永久性麻痹、腦?。＜装钡是蕛?nèi)給藥以及靜脈給藥也會(huì)導(dǎo)致致死性急性腦炎和急性腦病。據(jù)報(bào)道，有患有腦室周圍中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者在甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥后出現(xiàn)腦疝。嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)不良反應(yīng)報(bào)告最常見于鞘內(nèi)甲氨蝶呤與阿糖胞苷合用的青少年和成人患者中，這些不良反應(yīng)包括頭痛、麻痹、昏迷和卒中樣發(fā)作（參見“藥物相互作用”）。肺部：可能會(huì)出現(xiàn)急性或慢性間質(zhì)性肺炎和胸腔積液(通常伴有血液嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)，已有死亡報(bào)道。在甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)肺部癥狀(尤其是無痰性干咳)或非特異性肺炎可能是潛在危險(xiǎn)性損傷的先兆，此時(shí)需要中斷治療并給予仔細(xì)的檢查。盡管臨床表現(xiàn)多變，但是典型的甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病的患者有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、低氧血癥和胸部X線片上浸潤(rùn)的表現(xiàn)。任何劑量都可能出現(xiàn)肺部損傷。有肺毒性癥狀表現(xiàn)的患者需排除感染(包括肺炎)。若懷疑出現(xiàn)甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，應(yīng)開始采用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療，且不應(yīng)重新開始甲氨蝶呤治療。每次隨訪時(shí)均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀和體征。治療期間任一時(shí)間均有可能出現(xiàn)甲氨蝶呤誘發(fā)的肺毒性，并且可能并非完全可逆。腎臟：甲氨蝶呤禁用于嚴(yán)重腎功能受損的患者(參見“禁忌”)。甲氨蝶呤會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括給予足夠的水化、堿化尿液和測(cè)定甲氨蝶呤血清濃度，同時(shí)推薦監(jiān)測(cè)腎功能。甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。甲氨蝶呤治療前、治療期間及治療后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。腎功能損傷會(huì)導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒量的累積甚至加重腎功能損傷。有腎功能損傷的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤治療。藥物應(yīng)該減量或停用直到腎功能改善或恢復(fù)。建議在甲氨蝶呤治療的過程中采取預(yù)防措施保持高液體出入量和堿化尿液至pH6.5-7.0(甲氨蝶呤是弱酸性的，當(dāng)尿PH低于6.0時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀)。應(yīng)避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和大劑量甲氨蝶呤，特別是患者有腎功能損傷的情況(參見“藥物相互作用”)。皮膚：曾報(bào)道甲氨蝶呤用藥后幾天內(nèi)兒童和成年患者發(fā)生嚴(yán)重的、偶爾致死的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、StevensJohnson綜合征、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)了上述毒性反應(yīng)。每次給藥后銀屑病病灶可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)1至2天的發(fā)燙和紅斑。同時(shí)接受紫外線照射會(huì)使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報(bào)道銀屑病患者出現(xiàn)皮膚潰瘍，并且有少數(shù)類過敏反應(yīng)的報(bào)道。使用甲氨蝶呤時(shí)放射性皮炎和曬斑可能會(huì)重新出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：通常，準(zhǔn)備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實(shí)驗(yàn)室檢查作為必要的臨床評(píng)估的一部分和合適的監(jiān)測(cè)方法，這些檢查包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(采用分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù))，血細(xì)胞比容、尿檢驗(yàn)、腎功能檢查、乙型和丙型肝炎感染檢查、肝功能檢查和胸部X光檢查。應(yīng)該在治療前，治療的適當(dāng)時(shí)期和末次治療后接受上述檢查，在起始或改變劑量時(shí)，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)(如脫水)，推薦給予更頻繁的監(jiān)測(cè)。用于銀屑病治療時(shí)，建議監(jiān)測(cè)以下參數(shù)：每月至少一次血液學(xué)檢查，每一至兩個(gè)月進(jìn)行一次肝酶水平和腎功能檢查。抗腫瘤治療時(shí)一般推薦更頻繁的監(jiān)測(cè)。當(dāng)給予大劑量或長(zhǎng)期治療時(shí)，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢至關(guān)重要。肺功能檢查：若懷疑出現(xiàn)肺部疾病(如間質(zhì)性肺炎)，肺功能檢查是有用的，特別是可獲得基線測(cè)量值的情況(參見“注意事項(xiàng)”)。甲氨蝶呤水平：適時(shí)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血漿水平、調(diào)整劑量和開展解救措施可顯著減少毒性和死亡率。出現(xiàn)胸腔積液、腹水、消化道梗阻、接受過順鉑治療以及出現(xiàn)脫水、酸尿癥或腎功能損傷的患者容易出現(xiàn)甲氨蝶呤水平升高或持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，因此這類患者應(yīng)開展甲氨蝶呤水平常規(guī)監(jiān)測(cè)。不存在這些情況時(shí)也可能出現(xiàn)甲氨蝶呤清除延遲。在42小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)患者的甲氨蝶呤水平升高至關(guān)重要，此時(shí)給予亞葉酸解救治療可避免不可逆的甲氨蝶呤毒性。監(jiān)測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括在第24、48或72小時(shí)測(cè)定甲氨蝶呤水平以及評(píng)估甲氨蝶呤濃度下降的速度(以決定亞葉酸解救治療繼續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間)，肝功能檢查/肝臟活檢：曾報(bào)道轉(zhuǎn)氨酶短暫性升高至正常值上限的2~3倍。甲氨蝶呤治療中斷后，肝功能檢查或肝臟活檢異常應(yīng)在兩周內(nèi)恢復(fù)正常，之后可根據(jù)醫(yī)生的判斷恢復(fù)治療。肝酶升高未解決時(shí)，應(yīng)考慮減少劑量或停止治療。正服用其它具有肝臟毒性或血液毒性藥物(如：來氟米特)的患者須密切監(jiān)測(cè)肝酶。在開始甲氨蝶呤治療、劑量增加以及存在甲氨蝶呤暴露量增加的風(fēng)險(xiǎn)(如脫水、腎功能損傷、新增或伴隨用藥[如：NSAID]的劑量增加)時(shí)應(yīng)增加肝功能檢查的頻率。每例患者均應(yīng)評(píng)估是否需肝臟活檢，且應(yīng)遵循國(guó)家建議。對(duì)于接受長(zhǎng)期治療的銀屑病患者推薦定期行肝臟活檢。銀屑?。涸诮o藥前需要多次測(cè)定有無肝損害和肝功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原時(shí)間。進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測(cè)定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述情況下行肝臟活檢：1)治療開始前或初次給藥后2-4個(gè)月內(nèi)；2)當(dāng)總累積劑量達(dá)到1.5g時(shí)；3)每次加量1.0-1.5g后，一旦發(fā)生中度肝纖維化或任何程度的肝硬化時(shí)須停止用藥：如果有輕度肝纖維化則建議6個(gè)月內(nèi)重復(fù)行一次肝臟活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學(xué)改變?nèi)缰咀冃院偷投雀伍T靜脈炎，盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因素，但是用藥必須謹(jǐn)慎?；颊唔氈簯?yīng)告知患著使用甲氨蝶呤(包括毒性早期癥狀和體征)的風(fēng)險(xiǎn)，如果癥狀一旦發(fā)生立即去看醫(yī)生，以及必要的密切隨訪，包括定期的實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)。應(yīng)建議患者對(duì)所有感染癥狀和體征進(jìn)行報(bào)告。應(yīng)告知患者存在肺炎風(fēng)險(xiǎn)，并建議患者出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽或呼吸困難時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生。應(yīng)告知患者使用甲氨蝶呤后潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該和男性及女性患者討論接受甲氨蝶呤治療后對(duì)生殖能力影響的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛泄饷舴磻?yīng)的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應(yīng)該避免無防護(hù)下過度的接受陽(yáng)光或太陽(yáng)燈的照射。應(yīng)告知患者甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，如頭暈和疲勞可能會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力。駕駛或操作機(jī)械的能力：甲氨蝶呤治療期間可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如：疲勞和頭暈)，這對(duì)駕駛或操作機(jī)械的能力有輕至中度的影響。處理說明：與所有抗腫瘤藥物相同，配制甲氨蝶呤注射液必須由受過訓(xùn)練的專業(yè)人員完成。該操作應(yīng)在指定地點(diǎn)完成(最好在細(xì)胞毒性層流柜中)。處理甲氨蝶呤時(shí)應(yīng)穿戴防護(hù)罩衣、面罩和采取適當(dāng)?shù)淖o(hù)目措施。如果皮膚或粘膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。建議懷孕婦女不要接觸細(xì)胞毒藥物例如甲氨蝶呤。建議使用配有Luer-lock的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免形成氣霧。在配制藥液過程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。用于配制甲氨蝶呤注射液的所有物品或和軀體有關(guān)的廢物應(yīng)裝入雙層密封的聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。泄漏和處置：如果發(fā)生泄漏，限制進(jìn)入污染區(qū)域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護(hù)罩衣和護(hù)目鏡。用吸附性材料(如吸水毛巾或吸附性顆粒)吸附泄漏物，防止其擴(kuò)展。從泄漏區(qū)域收集的吸水毛巾/吸附性材料，置于防漏的塑料容器中，貼上相應(yīng)的標(biāo)簽。細(xì)胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質(zhì)，應(yīng)明確標(biāo)上“細(xì)胞毒性廢棄物，于1100℃下焚燒”字樣。廢棄物應(yīng)在1100℃下至少焚燒1秒鐘。隨后用大量的清水沖洗污染區(qū)域。
• 【藥物相互作用】化療藥物：如果大劑量甲氨蝶呤與有潛在腎毒性的化療藥物(如順鉑)聯(lián)用，可能會(huì)出現(xiàn)腎毒性加重。在骨肉瘤患者的治療中，如果大劑量甲氨蝶呤與有潛在腎毒性的化療藥物(如順鉑)聯(lián)用，需要慎重。阿糖胞苷：鞘內(nèi)甲氨蝶呤與阿糖胞苷合用會(huì)增加嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如頭痛、麻痹、昏迷和卒中樣發(fā)作。門冬酰胺酶：有報(bào)道使用門冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的療效。巰嘌呤：甲氨蝶呤增加了巰嘌呤的血漿濃度。因此巰嘌呤與甲氨蝶呤聯(lián)用時(shí)可能需要調(diào)整用藥劑量。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物：甲氨蝶呤吸收之后與血清白蛋白部分結(jié)合，由于其結(jié)合能被其他高結(jié)合率藥物替代例如水楊酸鹽，磺胺類藥、磺酰脲，保泰松和苯妥英，以及一些抗菌藥如青霉素、四環(huán)素、氯霉素、普那霉素、丙磺舒及對(duì)氨基苯甲酸，故毒性反應(yīng)可能會(huì)增加。甲氨蝶呤與這些藥物合用時(shí)，其毒性反應(yīng)可能會(huì)增加。降血脂化合物：降血脂化合物(例如考來烯胺)與甲氨蝶呤合用時(shí)，其結(jié)合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白，這些藥物(尤其是水楊酸和磺胺類藥物)不論是抗菌藥、降糖藥或利尿劑，均不能同時(shí)給藥，除非能夠說明這些結(jié)果的意義。丙磺舒和減少腎小管分泌的藥物：由于丙磺舒和弱有機(jī)酸(如：髓袢利尿劑和吡唑)可減少腎小管分泌，因此這些藥物與甲氨蝶呤合用時(shí)須非常謹(jǐn)慎。非甾體抗炎藥物(NSAIDs)：在骨肉瘤治療中非甾體抗炎藥物不應(yīng)該在大劑量甲氨蝶呤給藥之前或同時(shí)使用。有報(bào)道大劑量甲氨蝶呤同時(shí)使用NSAIDs，能提高并延長(zhǎng)甲氨蝶呤血清濃度，結(jié)果導(dǎo)致患者因?yàn)閲?yán)重的血液學(xué)和胃腸道毒性而死亡。當(dāng)NSAIDs和水楊酸鹽與低劑量甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)要慎重。有報(bào)道這些藥物在某一動(dòng)物模型中會(huì)降低甲氨蝶呤的腎小管分泌并且因提高甲氨蝶呤的水平而可能加重毒性作用。已有報(bào)道甲氨蝶呤(通常大劑量用藥)與NSAIDs包括阿司匹林和其它水楊酸鹽、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同時(shí)給藥時(shí)出現(xiàn)未預(yù)知的嚴(yán)重的(有時(shí)為致命的)骨髓抑制、再生障礙性貧血和胃腸道毒性。已有報(bào)道甲氧萘丙酸不會(huì)影響甲氨蝶呤的藥代動(dòng)力學(xué)，但是曾報(bào)道有致死性的藥物相互作用?？股兀涵h(huán)丙沙星：環(huán)丙沙星能減少腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，因此，甲氨蝶呤注射液與此藥合用時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。青霉素和磺胺類藥物：青霉素和磺胺類藥物可能降低甲氨蝶呤的腎清除率，從而增加甲氨蝶呤的血清濃度。已觀察到與大劑量和小劑量甲氨蝶呤合用具有血液學(xué)和胃腸道毒性。甲氨蝶呤與青霉素或磺胺類藥合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)?？诜股兀嚎诜股乩缢沫h(huán)素、氯霉素和不能吸收的廣譜抗生素可能通過抑制腸道菌群和通過細(xì)菌抑制藥物代謝，從而降低甲氨蝶呤腸道吸收或干擾腸肝循環(huán)。罕有報(bào)道甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑可能通過降低腎小管分泌和/或一種累加的抗葉酸效應(yīng)而增加甲氨蝶呤治療患者的骨髓抑制。同時(shí)使用抗原蟲藥乙胺嘧啶可能由于累加的抗葉酸效應(yīng)導(dǎo)致甲氨蝶呤的毒性反應(yīng)增加。也有報(bào)道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治療后骨髓抑制增加。維生素：含有葉酸或其衍生物的維生素制品可能降低甲氨蝶呤的療效，所以不能同時(shí)給予。葉酸缺乏狀態(tài)可能增加甲氨蝶呤的毒性。其它細(xì)胞毒藥物：甲氨蝶呤經(jīng)常與其它細(xì)胞毒藥物聯(lián)用，如果化療方案中包含了同樣藥理學(xué)效應(yīng)的藥物，那么毒性反應(yīng)可能會(huì)增加。此時(shí)，要對(duì)骨髓抑制，腎、胃腸道和肺毒性進(jìn)行特別的監(jiān)測(cè)。如果甲氨蝶呤與其它有交叉毒性作用的化療藥物聯(lián)合使用時(shí)其劑量需要調(diào)整。肝臟毒性藥物：由于有肝臟毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免同時(shí)使用其它潛在具有肝臟毒性的藥物(如：來氟米特、柳氮磺胺吡啶和酒精)。當(dāng)硫嘌呤與甲氨蝶呤同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。禁止甲氨蝶呤和維甲酸(如：阿維A酸)聯(lián)合使用(參見“禁忌”)。來氟米特：甲氨蝶呤與來氟米特聯(lián)用也可以增加全血細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。一氧化二氮麻醉：使用一氧化二氮麻醉增強(qiáng)了甲氨蝶呤對(duì)葉酸代謝的作用而產(chǎn)生毒性增加，如嚴(yán)重的、不可預(yù)知的骨髓抑制、口腔炎和鞘內(nèi)給藥神經(jīng)毒性。使用亞葉酸解救可以降低該效應(yīng)(參見“藥物過量”中”藥物過量治療”部分了解亞葉酸解救的信息)。胺碘酮：給予接受甲氨蝶呤治療的銀屑病患者使用胺碘酮可以誘發(fā)潰瘍性皮膚損傷。補(bǔ)骨脂素和紫外線(PUVA)治療：有報(bào)道一些銀屑病或蕈樣霉菌病(一種皮膚T淋巴細(xì)胞瘤)的患者接受甲氨蝶呤加PUVA治療(甲氧沙林和紫外線照射)后患皮膚癌。紅細(xì)胞濃縮液：當(dāng)紅細(xì)胞濃縮液和甲氨蝶呤同時(shí)給予時(shí)應(yīng)小心。接受24小時(shí)甲氨蝶呤輸注之后行輸血的患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)增強(qiáng)，這可能是由于血清-甲氨蝶呤濃度持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)所致。疫苗：甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，可能會(huì)降低接種疫苗后的免疫應(yīng)答。如果同時(shí)接種某種活疫苗，可能會(huì)引起嚴(yán)重的抗原反應(yīng)。正在使用化療藥物的患者接種活疫苗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的致命性感染(參見“禁忌”)。茶堿：甲氨蝶呤可以降低茶堿的清除率；當(dāng)與甲氨蝶呤同時(shí)給藥時(shí)需要監(jiān)測(cè)茶堿水平。利尿劑：骨髓抑制和葉酸水平降低在氨苯蝶啶和甲氨蝶呤同時(shí)用藥時(shí)已有發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑：質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑，泮托拉唑)和甲氨蝶呤同時(shí)給藥會(huì)降低甲氨蝶呤的清除率，從而導(dǎo)致甲氨蝶呤血漿水平升高并伴有甲氨蝶呤毒性的臨床癥狀和體征。因此應(yīng)避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑和大劑量甲氨蝶呤，特別是患者有腎功能損傷的情況(參見“注意事項(xiàng)”)。苯妥英：細(xì)胞毒藥物可減少苯妥英的吸收，從而降低苯妥英的療效并增加驚厥加重的風(fēng)險(xiǎn)，苯妥英增加肝代謝可能導(dǎo)致出現(xiàn)毒性增加或細(xì)胞毒藥物療效降低的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢霉素：環(huán)孢霉素可增加甲氨蝶呤的療效和毒性。二者合用時(shí)會(huì)有過度免疫抑制和淋巴組織增生的風(fēng)險(xiǎn)。已有報(bào)道，甲氨蝶呤與一些藥物合用能改變細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤的攝取率，所以病人在接受甲氨蝶呤期間，僅能使用腫瘤專家同意的其他藥物。這些藥物包括：琥珀酸氫化可的松、頭孢噻吩、甲潑尼龍、門冬酰胺酶、博來霉素、青霉素、卡那霉素、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿。配伍禁忌：有報(bào)道甲氨蝶呤與阿糖胞苷、氟尿嘧啶及強(qiáng)的松龍存在配伍禁忌。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期使用(D類藥物)：懷孕期間禁用甲氨蝶呤(參見“禁忌“)。甲氨蝶呤具有致畸性。孕婦使用甲氨蝶呤可導(dǎo)致胚胎毒性、流產(chǎn)、死胎和/或先天性畸形。甲氨蝶呤不推薦用于可能懷孕的婦女，除非有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)證據(jù)證明潛在的獲益大于被評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)。有懷孕可能的婦女在排除懷孕之前不能使用甲氨蝶呤(如：開始治療前進(jìn)行妊娠試驗(yàn))。要充分告知男性和女性患者如果在治療期間懷孕對(duì)胎兒有嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。盡管甲氨蝶呤治療停止與懷孕之間的最佳間隔時(shí)間還沒有確定，但是配偶任意一方正在接受甲氨蝶呤治療或治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該避孕并采取可靠有效的避孕措施。哺乳期用藥：甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用(參見”禁忌”)。甲氨蝶呤在母乳中的最高濃度與血清濃度的比值可達(dá)到0.08：1。由于哺乳嬰兒時(shí)存在來自母乳中的甲氨蝶呤產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)，所以哺乳期婦女禁止使用本品。對(duì)生育能力的影響：有報(bào)道在用藥期間和停藥后短時(shí)間內(nèi)甲氨蝶呤會(huì)引起人類生育能力的損傷、卵子產(chǎn)生或精子發(fā)生缺陷、精子減少、月經(jīng)失調(diào)和閉經(jīng)。男性使用甲氨蝶呤進(jìn)行治療時(shí)需避孕，且在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)不應(yīng)讓伴侶懷孕。甲氨蝶呤有遺傳毒性，在臨床研究中曾導(dǎo)致異常和死亡精子的數(shù)量增加。由于甲氨蝶呤治療可導(dǎo)致精子形成時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重和可能不可逆的異常，因此男性在治療前應(yīng)先尋求有關(guān)保護(hù)精子生育能力的建議。應(yīng)與具有生育能力的患者討論對(duì)生殖能力影響的可能風(fēng)險(xiǎn)(參見“孕婦及哺乳期婦女用藥”)。
• 【老年患者用藥】由于老年患者的肝功能和腎功能都減弱而且體內(nèi)葉酸也減少，需要給予相對(duì)的低劑量，而且此類患者用藥時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。腦膜白血?。呵蕛?nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，對(duì)70歲或70歲以上的成人，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。
• 【兒童用藥】曾出現(xiàn)因劑量計(jì)算錯(cuò)誤(尤其是青少年患者)導(dǎo)致用藥過量的情況。劑量計(jì)算時(shí)應(yīng)特別注意(參見“用量用法”)。曾報(bào)道接受靜脈內(nèi)輸注甲氨蝶呤(1g/m²)的患有急性淋巴細(xì)胞性白血病的兒童患者，出現(xiàn)非預(yù)期高發(fā)生率的嚴(yán)重神經(jīng)毒性（通常表現(xiàn)為全身性或局灶性癲癇發(fā)作）。有報(bào)道接受鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤同時(shí)頭顱照射的患兒出現(xiàn)認(rèn)知缺損。腦膜白血?。呵蕛?nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40%，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。根據(jù)年齡推薦的劑量如下：1歲以下-6mg、1歲-8mg、2歲-10mg、3歲及3歲以上-12mg。小于四個(gè)月的嬰兒，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。
• 【藥理毒理】藥理作用：甲氨蝶呤的主要作用機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性抑制葉酸還原酶。在DNA合成和細(xì)胞復(fù)制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，并且干擾了組織細(xì)胞的復(fù)制。甲氨蝶呤是一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于DNA合成期的細(xì)胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓、胚胎細(xì)胞、皮膚上皮細(xì)胞、口腔和腸粘膜以及膀胱細(xì)胞通常對(duì)甲氨蝶呤作用更敏感。惡性腫瘤組織中的細(xì)胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長(zhǎng)而不對(duì)正常組織產(chǎn)生非可逆性的損傷。銀屑病時(shí)皮膚上皮細(xì)胞的增殖能力遠(yuǎn)強(qiáng)于正常皮膚。增殖率的差別正是使用甲氨蝶呤來控制銀屑病進(jìn)展的基礎(chǔ)。毒理研究：遺傳毒性：體外，甲氨蝶呤引起中國(guó)倉(cāng)鼠A(T1)C1-3細(xì)胞的染色體畸變，誘導(dǎo)小鼠C3H/10T1/2克隆8細(xì)胞的形態(tài)改變以及與小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y/tk±的tk基因突變率的增加有關(guān)。在體內(nèi)，甲氨蝶呤引起小鼠體內(nèi)多染性紅細(xì)胞比率增加以及人類骨髓細(xì)胞中染色體畸變數(shù)暫時(shí)的、可逆性的升高。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未明確。生殖毒性：甲氨蝶呤會(huì)引起人類胚胎毒性、流產(chǎn)和胎兒畸形。也有報(bào)道在用藥期間和停藥后短時(shí)間內(nèi)甲氨蝶呤會(huì)引起人類生育能力的損傷、少精液癥和月經(jīng)失調(diào)。致癌性：沒有關(guān)于甲氨蝶呤致癌風(fēng)險(xiǎn)的人類數(shù)據(jù)。一些評(píng)估甲氨蝶呤潛在致癌性的動(dòng)物研究目前尚無確定性結(jié)果。在甲氨蝶呤單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用前，尤其是用于兒童和青年人，應(yīng)該權(quán)衡獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)。
• 【藥物過量】根據(jù)上市后的經(jīng)驗(yàn)，盡管靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥也有報(bào)道藥物過量，但甲氨蝶呤用藥過量多發(fā)生在口服和鞘內(nèi)給藥的情況。癥狀和體征：第一次出現(xiàn)潰瘍或出血，腹瀉或造血功能顯著抑制時(shí)應(yīng)停用甲氨蝶呤。在口服過量之后常見的癥狀包括藥理學(xué)劑量水平出現(xiàn)的癥狀和體征，特別是血液系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)，這些癥狀和體征包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、粘膜炎、口炎、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、胃腸道潰瘍、胃腸道出血、厭食癥、進(jìn)行性體重減輕和血性腹瀉。曾報(bào)道在一些藥物過量的病例中沒有出現(xiàn)癥狀。有藥物過量致死的報(bào)道。在這些病例中，不良事件如敗血癥或敗血癥性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報(bào)道。鞘內(nèi)用藥過量的癥狀通常表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癥狀，包括頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作或驚厥以及急性中毒性腦病。曾報(bào)道在一些病例中沒有出現(xiàn)癥狀。也出現(xiàn)過致命性鞘內(nèi)藥物過量的病例，曾報(bào)道該情況下小腦疝伴有顱內(nèi)壓增高和急性中毒性腦病。藥物過量治療：亞葉酸(亞葉酸鈣)可有效中和甲氨蝶呤當(dāng)即產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。甲氨蝶呤不慎過量后，要盡快給與亞葉酸鈣，且最好在甲氨蝶呤給藥后1小時(shí)內(nèi)給藥。因?yàn)殡S著甲氨蝶呤與亞葉酸鈣的給藥間隔增加，亞葉酸鈣的解毒效力會(huì)隨之降低。在確定亞葉酸最佳劑量及治療持續(xù)時(shí)間，血清甲氨蝶呤濃度的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。致命的毒性癥狀有厭食，進(jìn)行性體重減輕，血性腹瀉、白細(xì)胞減少，抑郁和昏迷。亞葉酸鈣每6個(gè)小時(shí)10mg/m2靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低于10-8M。如果存在胃潴留或梗阻，應(yīng)該通過胃腸外途徑給予亞葉酸。同時(shí)進(jìn)行水化(3L/d)并且用碳酸氫鈉堿化尿液。調(diào)整碳酸氫鈉的劑量使尿PH值大于等于7。應(yīng)該間隔24小時(shí)分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24小時(shí)血清肌酐水平在基線上增長(zhǎng)了50％或者如果24小時(shí)甲氨蝶呤水平大于5x10-6M或48小時(shí)甲氨蝶呤水平大于等于9x10-7M，那么亞葉酸鈣的劑量應(yīng)該增加到100mg/m2每3小時(shí)靜脈注射直到甲氨蝶呤水平＜10-8M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過每分鐘16.0mL(160mg亞葉酸鈣)。有明顯第3間隙蓄積的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)，不論他們24小時(shí)血清甲氨蝶呤水平如何都要持續(xù)監(jiān)測(cè)直到血清甲氨蝶呤水平小于10-8M。以上所提到的亞葉酸鈣的劑量并不適用于大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同的研究和發(fā)表的文獻(xiàn)中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發(fā)表的有關(guān)大劑量甲氨蝶呤用藥的文獻(xiàn)。大量藥物過量的病例須進(jìn)行水化治療和堿化尿液，以預(yù)防甲氨蝶呤和/或其代謝物在腎小管內(nèi)的沉積。無論是標(biāo)準(zhǔn)的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如果患者完全無尿，那么通過血液透析可能會(huì)清除部分甲氨蝶呤，此外也沒有其它可以選擇的治療手段。有報(bào)道使用高通量透析器進(jìn)行急性間斷性血液透析對(duì)甲氨蝶呤的清除是有效的。意外的鞘內(nèi)用藥過量需加強(qiáng)全身支持治療、大劑量全身性(靜脈)亞葉酸治療、堿性利尿和快速腦脊液引流及腦室腰椎灌注。已有發(fā)表的有關(guān)靜脈和鞘內(nèi)羧肽酶G2治療可促進(jìn)藥物過量病例清除甲氨蝶呤的病例報(bào)告。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：在胃腸外注射后約0.25–2.0小時(shí)內(nèi)觀察到血漿峰濃度。約50%吸收的甲氨蝶呤可逆的與血清蛋白結(jié)合，但是仍然容易與體液進(jìn)行交換并分布到人體組織細(xì)胞。分布：甲氨蝶呤廣泛分布于體內(nèi)各組織，也可分布如腹水或胸腔積液之類的第三間隙積蓄的體液中。甲氨蝶呤在某些組織中可滯留較長(zhǎng)時(shí)間，如在腎臟可滯留數(shù)周，在肝臟中可滯留數(shù)月。當(dāng)口服或腸道外給予治療劑量的甲氨蝶呤時(shí)，它不能通過血腦屏障。有必要時(shí)可以鞘內(nèi)注射直接給予高濃度的藥物。代謝和排泄：常規(guī)劑量下，甲氨蝶呤在體內(nèi)無明顯代謝，而大劑量時(shí)，則可有部分代謝。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相為腎臟排泄，第三相是將甲氨蝶呤排泄入腸肝循環(huán)。主要是通過腎臟排泄。大約41％在第一個(gè)6小時(shí)內(nèi)以原型通過尿液排泄，24小時(shí)內(nèi)為90％。少部分可能經(jīng)由膽道，最后由糞便排出。重復(fù)每日劑量導(dǎo)致血清濃度更持久和每個(gè)24小時(shí)之后的部分藥物貯留，這可能引起藥物在組織中的蓄積。用藥周期延長(zhǎng)甚至單次治療劑量的藥物都可以使肝臟細(xì)胞內(nèi)保留一定量的藥物。腎功能損傷時(shí)甲氨蝶呤的排泄會(huì)減少，在這種情況下血清和組織細(xì)胞中的藥物可能會(huì)迅速增多。
• 【貯藏】在25°C以下避光保存。每瓶?jī)H供一次使用，多余量棄去。
• 【有效期】24個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】山西普德藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】石家莊榮霧迪醫(yī)藥科技有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20244940
• 【生產(chǎn)地址】山西省大同經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)第一醫(yī)藥園區(qū)
• 【藥品本位碼】86984864000010

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