• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】安立生坦片
• 【商品名/商標】

  凡瑞克/VOLIBRIS

• 【規(guī)格】5mg*30片
• 【性狀】凡瑞克安立生坦片5mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"K2C"
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  適用于治療有WHOII級或III級癥狀的肺動脈高壓患者（WHO組1），用以改善運動能力和延緩臨床惡化。

• 【用法用量】成人 ：起始劑量為空腹或進餐后口服5 mg每日1次 ；如果耐受則可考慮調(diào)整為10 mg每日1次。 藥片可在空腹或進餐后服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高于10 mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監(jiān)測 育齡期女性 ：女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進行妊娠測試 已存在肝臟損害 ：不推薦在中重度肝功能損害的患者中應(yīng)用本藥。目前尚無在輕度肝功能損害患者中的應(yīng)用信息 ；但是，此類患者對安立生坦的暴露可能會有所增加。
• 【不良反應(yīng)】本藥的安全性數(shù)據(jù)來自兩項在肺動脈高壓患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項在483名肺動脈高壓患者（每日1次服用劑量分別為1、2.5、5、或10 mg）中開展的安慰劑對照研究。在這些研究中，受試者與本藥接觸的時間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個月，N=343接觸至少1年）。 在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日1次服用劑量分別為2.5、5、或10 mg的本藥，而132名患者服用安慰劑。在接受本藥治療的患者中不良事件發(fā)生率＞3%，明顯高于安慰劑組 這個表格包括了所有在本藥治療組中發(fā)生率＞3%并且高于安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發(fā)生率的差別≥1%。 大多數(shù)藥物不良反應(yīng)為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數(shù)患者發(fā)生的不良事件與肝功能檢測有關(guān)。 僅有少數(shù)幾種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率在不同年齡和性別的患者中發(fā)生率有顯著差異。年輕患者中（＜65歲），本藥治療組的外周性水腫發(fā)生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（＞65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發(fā)生率高于安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結(jié)果必需進行謹慎的解釋。 在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組因為不良事件（與肺動脈高壓不相關(guān)）而中斷治療的發(fā)生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組中嚴重不良事件（與肺動脈高壓不相關(guān)）的發(fā)生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。 上市后經(jīng)驗 ：下述不良反應(yīng)是在本藥獲得批準后的使用過程中被識別的 ：液體潴留，心衰（與液體潴留相關(guān)），超敏反應(yīng)（如血管性水腫、皮疹），以及貧血。 因為這些自發(fā)報告的反應(yīng)來自規(guī)模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發(fā)生率、或確定一個與藥物接觸相關(guān)的因果關(guān)系。 藥物相互作用 體外研究 ：用人類肝臟組織進行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。 體內(nèi)研究 ：安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會導致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、他達拉非。 聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會導致下述藥物暴露量的改變 ：華法令、地高辛、昔多芬、他達拉非、乙炔雌二醇/炔諾酮。 一項在健康受試者中進行的臨床試驗顯示，10 mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會對復合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項藥代動力學研究，安立生坦預計不會對雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。 未知 ：安立生坦?jié)撛诘乃幬锵嗷プ饔蒙袥]有得到充分的認識，因為目前還沒有開展過下列藥物的體內(nèi)藥物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的強誘導物（利福平），UGTs和P-gp的誘導物（利福平），運載體P-gp（環(huán)孢素A）和OATP（環(huán)孢素A、利福平、利托那韋）的強抑制劑。因為利托那韋、環(huán)孢素A和利福平會對上述包含于安立生坦分布過程中的酶產(chǎn)生影響，因此不排除會對安立生坦的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響。 查看 凡瑞克[Volibris]詳細藥物相互作用信息 FDA妊娠分級 X級: 對動物和人類的藥物研究或人類用藥的經(jīng)驗表明，藥物對胎兒有危害，而且孕婦應(yīng)用這類藥物無益，因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者。
• 【禁忌】妊娠。妊娠婦女使用本藥很有可能會導致嚴重的出生缺陷，在動物中應(yīng)用此藥物時經(jīng)常會觀察到這種作用。因此在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。每月都進行妊娠測試。 妊娠分類X。在妊娠婦女中應(yīng)用本藥可能會導致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日時有致畸作用 ；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用本藥的數(shù)據(jù)。 本藥禁用于確實或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害。因此在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。
• 【注意事項】血液學改變 ：在應(yīng)用其它內(nèi)皮素受體拮抗劑后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度及紅細胞壓積的下降，此類現(xiàn)象在本藥的臨床試驗中也有出現(xiàn)。這些指標的下降出現(xiàn)在開始本藥治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對照研究中，接受本藥治療的患者在治療結(jié)束時的血紅蛋白與基線時相比平均下降0.8 g/dL。 有7%接受本藥治療的患者（其中10%的患者每日劑量為10 mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15%，并且絕對值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4%的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。 應(yīng)在開始本藥治療前、開始治療后第1個月、以及隨后定期檢測血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用本藥治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止本藥治療。 液體潴留 ：外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時它也是肺動脈高壓和肺動脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10 mg本藥治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高。大部分水腫的嚴重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴重度更高。 此外，目前已有關(guān)于肺動脈高壓患者在使用本藥治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因為心功能衰竭失代償而需要住院治療。 如果有臨床意義的液體潴留進一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進一步的評估以明確病因（如本藥或潛在心衰），在必要的時候進行特殊治療或中斷本藥治療。 精子計數(shù)下降 ：為期5個月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評估了藥物對睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能III級和IV級肺動脈高壓并且基線精子計數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個月后，有25%的患者精子計數(shù)下降了至少50%。其中1名患者在3個月時發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測的精子計數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后2個月，精子計數(shù)恢復到基線水平。在22名完成6個月治療的患者中，精子計數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)，不能排除如本藥的內(nèi)皮素受體拮抗劑會對精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。 肺靜脈閉塞性疾病 ：如果患者在起始使用血管擴張劑如本藥期間出現(xiàn)急性肺水腫，需考慮肺靜脈閉塞癥的可能性，如果確診后應(yīng)停用本藥。
• 【兒童用藥】目前尚無關(guān)于凡瑞克安立生坦片在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年患者用藥 在兩項關(guān)于本藥的安慰劑對照臨床研究中，有21%的患者≥65歲，而有5%的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受本藥治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕的患者，但對此類亞組分析的結(jié)果必需進行謹慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。
• 【藥理毒理】內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。在患有肺動脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴重程度相關(guān)。肺動脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動脈內(nèi)皮細胞。這些發(fā)現(xiàn)提示了ET-1可能在肺動脈高壓的發(fā)病和發(fā)展中起了重要的作用。 安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對ETA高選擇性的臨床影響還是未知。 藥效學-心臟電生理 ：在一項隨機、陽性和安慰劑對照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用本藥10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然后改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。本藥10 mg每日1次對QTc間期沒有明顯影響。40 mg劑量本藥則會延長平均QTc，Tmax為5 ms，95%可信區(qū)間上限為9 ms。對于那些每日服用5-10 mg本藥、并且沒有同時使用代謝抑制劑的患者，預計不會出現(xiàn)明顯的QTc延長。
• 【藥代動力學】藥物代謝動力學 ：安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動力學是與劑量成比例的。目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時左右。進食不會影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對貢獻目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。 安立生坦在健康受試者和肺動脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時，但穩(wěn)態(tài)時安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時。 安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因為有這些因素存在，可以預計到會出現(xiàn)藥物相互作用 ；然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)安立生坦和通過這些途徑進行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用 特殊人群 腎功能損害 ：腎功能損害對安立生坦藥代動力學的影響已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動力學方法在肌酐清除率介于20-150 mL/min的肺動脈高壓患者中進行了驗證。輕到中度腎功能損害對安立生坦的暴露不會產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進行本藥劑量的調(diào)整。目前尚無安立生坦在中度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。 目前尚無關(guān)于血液透析對安立生坦分布的研究。 肝臟損害 ：目前尚無關(guān)于已存在的肝臟損害對安立生坦藥代動力學影響的研究。因為體內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預計會對安立生坦的藥代動力學產(chǎn)生明顯的影響。不推薦在中到重度肝功能損害的患者中應(yīng)用凡瑞克。目前沒有關(guān)于本藥在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料 ；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高.
• 【生產(chǎn)廠家】加拿大PATHEON INC.
• 【藥品上市許可持有人】GLAXOSMITHKLINE INC.
• 【批準文號】國藥準字HJ20160365
• 【生產(chǎn)地址】加拿大2100 Syntex Court Mississauga, Ontario Canada L5N 7K9
• 【條形碼】5000123112593
• 【藥品本位碼】86978473000080

注冊證號 國藥準字HJ20160365

原注冊證號 H20160365

上市許可持有人英文名稱GLAXOSMITHKLINE INC.

上市許可持有人地址（英文）7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario Canada, L5N 6L4

產(chǎn)品名稱（中文） 安立生坦片

產(chǎn)品名稱（英文） Ambrisentan Tablets

商品名（中文） 凡瑞克

商品名（英文） VOLIBRIS

劑型（中文） 片劑

規(guī)格（中文） 5mg

包裝規(guī)格（中文） 10片/盒；30片/盒

生產(chǎn)廠商（英文）PATHEON INC.

廠商地址（英文） 2100 Syntex Court Mississauga, Ontario Canada L5N 7K9

廠商國家/地區(qū)（中文） 加拿大

廠商國家/地區(qū)（英文） Canada

發(fā)證日期 2021-05-08

有效期截止日 2026-05-07

藥品本位碼 86978473000080

產(chǎn)品類別 化學藥品

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