• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】貝伐珠單抗注射液
• 【商品名/商標】

  安維汀

• 【規(guī)格】400mg:16ml
• 【主要成份】貝伐珠單抗。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：安維汀貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤：貝伐珠單抗用于成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療。上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于初次手術(shù)切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線治療。宮頸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。肝細胞癌：本品聯(lián)合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌患者。

• 【用法用量】總則：貝伐珠單抗應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術(shù)稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)：貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合化療方案時，5mg/kg體重，每兩周給藥一次，或7.5mg/kg體重，每3周給藥一次。晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌(NSCLC)：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療最多6個周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg體重，每3周給藥一次(15mg/kg/q3w)。復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(rGBM)：貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：10mg/kg體重，每兩周給藥一次。上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌(OC)：推薦劑量為15mg/kg每3周一次靜脈注射，與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，最多治療6個周期，之后為貝伐珠單抗15mg/kg每3周一次作為單藥治療，總共最多治療22個周期或直至疾病進展，以先發(fā)生者為準。宮頸癌(CC)：貝伐珠單抗與下列一種化療方案聯(lián)合使用：紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康。貝伐珠單抗的推薦用量為15mg/kg體重，每3周一次，靜脈輸注給藥。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。肝細胞癌(HCC)：本品與阿替利珠單抗聯(lián)合用藥：推薦劑量為15mg/kg靜脈注射，在同一天靜脈注射阿替利珠單抗1200mg給藥后進行，每3周一次，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。特殊劑量說明：兒童與青少年：對貝伐珠單抗在兒童和青少年(18歲)以下患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人：在老年(65歲及以上)人中應(yīng)用時不需要進行劑量調(diào)整。腎功能不全：對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進行過研究。肝功能不全：對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進行過研究。使用、處理與處置的特別說明：不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術(shù)來配制貝伐珠單抗。使用無菌針頭和注射器配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥體積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4～16.5mg/ml之間。因為產(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應(yīng)該肉眼檢查有無顆粒物和變色。不相容性：沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀釋時，觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解。未使用/過期藥品處置：盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應(yīng)經(jīng)廢水處理方式處置，應(yīng)避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當(dāng)?shù)赜袟l件的話，使用已建立的收集系統(tǒng)處置。劑量調(diào)整：不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：·胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫)，內(nèi)臟瘺形成(參見[注意事項])；·需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥(參見[注意事項])；·重度出血(例如，需要干預(yù)治療)(參見[注意事項])；·重度動脈血栓事件(參見[注意事項])；·危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞(參見[注意事項])；·高血壓危象或高血壓腦病(參見[注意事項])；·可逆性后部腦病綜合征(PRES)(參見[注意事項])；·腎病綜合征(參見[注意事項])。如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：·擇期手術(shù)前至少4周(參見[注意事項])；·藥物控制不良的重度高血壓(參見[注意事項])；·中度到重度的蛋白尿需要進一步評估(參見[注意事項])；·重度輸液反應(yīng)(參見[注意事項])。
• 【不良反應(yīng)】臨床試驗中的不良反應(yīng)：已經(jīng)開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗，其中絕大多數(shù)是與化療聯(lián)合應(yīng)用。本節(jié)中對從大約5500名患者的臨床試驗人群中獲得的安全性結(jié)果進行了描述。最嚴重的藥物不良反應(yīng)是：·胃腸道穿孔(參見[注意事項])·出血，包括較多見于NSCLC(非小細胞肺癌)患者的肺出血/咯血(參見[注意事項])·動脈血栓栓塞(參見[注意事項])臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。臨床試驗中不良反應(yīng)總結(jié)列表詳見說明書。按MedDRA系統(tǒng)器官分類，表1中列舉了貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療多種適應(yīng)癥時，與治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。每種不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于以下慣例分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至＜1/10)；偶見(≥1/1,000至＜1/100)；罕見(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)。這些反應(yīng)在至少一項主要臨床試驗中的發(fā)生率與對照組相差≥2%(NCI-CTC[常見毒性評價標準]3-5級反應(yīng))，或者與對照組相差≥10%(NCI-CTC1-5級反應(yīng))。根據(jù)在各項主要臨床試驗中觀察到的最高發(fā)生率將藥物不良反應(yīng)歸入到下面表格的適當(dāng)分類中。在每個頻率分組中，按照嚴重性降序排列。雖然某些不良反應(yīng)是化療中常見的反應(yīng)(例如采用卡培他濱治療時發(fā)生的手足綜合征，以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變)，但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應(yīng)加重的可能性。例如與多柔比星脂質(zhì)體或卡培他濱聯(lián)用時發(fā)生的手足綜合征，與紫杉醇或奧沙利鉑聯(lián)用時發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變，與紫杉醇聯(lián)用時發(fā)生的指甲病變和脫發(fā)。臨床試驗中特定嚴重不良反應(yīng)信息：在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列采用NCI-CTC毒性評價標準報告的藥物不良反應(yīng)。胃腸道穿孔和瘺：有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗報告，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率低于1%，而在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤或卵巢癌患者中最高達2%，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中最高達2.7%(包括胃腸道瘺和膿腫)。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。一項在持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進行的臨床試驗中(GOG-0240研究)，接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸道穿孔(任一級別)的發(fā)生率為3.2%，所有患者均有既往盆腔放療史。這些事件的類型和嚴重性各有不同，從腹部X平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解)到伴有腹腔膿腫和致死性結(jié)局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內(nèi)炎癥，可能來源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結(jié)腸炎。腹腔內(nèi)炎癥過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關(guān)系尚未確定。嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致死性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。在貝伐珠單抗臨床試驗中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺(所有級別)的發(fā)病率據(jù)報告最高達2%，但在其他類型的癌癥治療中較少報告。一項在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進行的臨床試驗中，貝伐珠單抗治療組和對照組胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會出現(xiàn)腸梗阻，需要手術(shù)治療和分流造口。非胃腸道瘺：有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴重的瘺，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床試驗(GOG-0240研究)的患者中，接受貝伐珠單抗治療的患者非胃腸道瘺、陰道瘺或女性生殖道瘺的發(fā)生率為1.8%，對照組為1.4%。在其它適應(yīng)癥中，胃腸道以外的其它部位發(fā)生瘺(如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺)很少報告(≥0.1%至＜1%)。在上市后用藥經(jīng)驗中也有瘺的報告。瘺可發(fā)生在治療過程中的不同時間，范圍從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過一年，大多數(shù)都發(fā)生在治療的前6個月。出血：在所有適應(yīng)癥的臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC3-5級出血事件的總發(fā)生率為0.4%-6.9%，接受化療的對照組患者中發(fā)生率為0-4.5%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關(guān)的出血(見下文)，其次是粘膜與皮膚的出血(例如鼻出血)。-與腫瘤相關(guān)的出血：主要是在非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行的研究中觀察到了嚴重的或者大量的肺出血/咯血?？赡艿奈ｋU因素包括腫瘤組織學(xué)類型為鱗狀細胞組織、采用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血劑治療、既往接受過放射治療、貝伐珠單抗治療、既往具有動脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過程中腫瘤形成空洞。與出血具有統(tǒng)計學(xué)顯著相關(guān)性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細胞組織。在后來進行的研究中，那些已知鱗狀細胞組織或者混合細胞類型以鱗狀細胞為主的NSCLC患者被排除在外，但是有腫瘤組織學(xué)類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療時，觀察到的各級不良事件的發(fā)生率為9%，在只采用化療的患者中發(fā)生率為5%。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，3-5級不良事件的發(fā)生率為2.3%，在只采用化療的患者中發(fā)生率＜1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發(fā)生，而且三分之二的嚴重肺出血是致死性的(參見[注意事項])。在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)報告了包括直腸出血和黑便在內(nèi)的胃腸道出血，這些出血事件被評價為腫瘤相關(guān)性出血。在極少數(shù)情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關(guān)出血，例如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者和膠質(zhì)母細胞瘤患者出現(xiàn)的CNS出血。對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移但未曾治療過的患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的幾率還沒有在隨機臨床試驗中進行前瞻性的評估。對13項已經(jīng)完成的包括各種類型腫瘤的隨機試驗結(jié)果進行了探索性的回顧性分析：91例腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例(3.3%)出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血(均為4級)，相比而言，沒有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1例(1%)患者出現(xiàn)出血(5級)。在兩項治療腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)研究中(約有800例患者)，有一例出現(xiàn)2級中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。膠質(zhì)母細胞瘤患者復(fù)發(fā)時可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在研究AVF3708g中，報道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS出血發(fā)生率為2.4%(2/84)(1級出血)，接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組CNS出血發(fā)生率為3.8%(3/79)(1級，2級和4級)。在所有各項貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發(fā)生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC1級鼻出血，持續(xù)少于5分鐘，不需要醫(yī)療干預(yù)即可緩解，而且不需要對貝伐珠單抗治療方案做出任何改動。臨床安全性數(shù)據(jù)提示輕度粘膜與皮膚出血(例如鼻出血)的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在其它部位發(fā)生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等并不常見。高血壓(參見[注意事項])：在采用貝伐珠單抗治療的患者中，已經(jīng)觀察到高血壓(各級高血壓)的發(fā)生率為42.1%，明顯高于對照組的14%。在針對各種適應(yīng)癥的臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC3級和4級高血壓的總發(fā)生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4級高血壓(高血壓危象)的發(fā)生率為1.0%，在只采用與試驗組相同的化療的患者中，4級高血壓的發(fā)生率不超過0.2%。通常情況下，通過口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對高血壓進行充分的控制。鮮有病例因為高血壓而導(dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數(shù)病例報告發(fā)生了高血壓腦病，其中某些人出現(xiàn)了致死性結(jié)局(也可以參見[注意事項])。貝伐珠單抗引發(fā)高血壓的風(fēng)險與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關(guān)系。可逆性后部腦病綜合征(PRES)：在一項臨床研究(卡鉑和吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究)中報導(dǎo)了兩例確診PRES患者(0.8%)。雖然某些患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但PRES癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。血栓栓塞：-動脈血栓栓塞：在采用貝伐珠單抗治療各種適應(yīng)癥的患者中觀察到動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、以及其它動脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗中，貝伐珠單抗組動脈血栓栓塞的總發(fā)生率為5.9%，與之相比較的是在化療對照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者中，有0.8%的人出現(xiàn)了致死性結(jié)局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發(fā)生了腦血管意外(包括短暫性腦缺血發(fā)作)，而對照組患者的發(fā)生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發(fā)生了心肌梗死，在對照組中這一比率為0.7%。臨床試驗AVF2192g包括了不適合接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在此項試驗中觀察到貝伐珠單抗組患者的動脈血栓栓塞的發(fā)生率為11%(11/100)，在化療對照組中為5.8%(6/104)。在非對照臨床研究AVF3708g中，接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療與貝伐珠單抗單藥治療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，其動脈血栓栓塞發(fā)生率分別為6.3%(5/79)和4.8%(4/84)。-靜脈血栓栓塞(參見[注意事項])：在針對各種適應(yīng)癥的臨床試驗中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%-17.3%，在化療對照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者，3-5級靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨采用化療的患者相比較，曾經(jīng)出現(xiàn)過靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。在持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌(GOG-0240研究)的臨床試驗中，接受化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者中，3-5級靜脈血栓栓塞事件報告的發(fā)生率最高達10.6%，與之相比，接受單純化療的患者為5.4%。在臨床研究BO21990中，接受貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者，其3-5級的靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為7.6%和8.0%。充血性心力衰竭：到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗中，所有腫瘤適應(yīng)癥中都觀察到了充血性心力衰竭(CHF)，但是主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中。在對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行的5項Ⅲ期研究(AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g和AVF3693g)中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中3級或3級以上CHF的發(fā)生率高達3.5%，而對照組的發(fā)生率不超過0.9%。對于在研究AVF3694g中接受蒽環(huán)類抗生素與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者，貝伐珠單抗組和對照組的3級或3級以上CHF的發(fā)生率類似于其它轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中的結(jié)果：蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗組中為2.9%，蒽環(huán)類抗生素+安慰劑組中為0%。此外，該研究中兩組之間所有等級CHF的發(fā)生率相似：蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗組為6.2%，蒽環(huán)類抗生素+安慰劑組為6.0%。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗中發(fā)生CHF的大多數(shù)患者在經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熤?，其癥狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗中，都將既往患有NYHAⅡ-Ⅳ級CHF的患者作為排除對象，因此，無法獲得有關(guān)這個人群中CHF風(fēng)險的信息。以前接受過蒽環(huán)類藥物和/或者既往胸壁接受過放射治療都可能是發(fā)生CHF的危險因素(參見[注意事項])。在一項治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床研究中，當(dāng)患者接受貝伐珠單抗和累計劑量超過300mg/m2的多柔比星聯(lián)合治療時，觀察到CHF的發(fā)生率增加。該Ⅲ期臨床試驗將利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿/潑尼松(R-CHOP)聯(lián)合貝伐珠單抗與R-CHOP不聯(lián)合貝伐珠單抗進行了對比。雖然兩組的CHF發(fā)生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結(jié)果，但是R-CHOP聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的發(fā)生率更高。傷口愈合(參見[注意事項])：因為貝伐珠單抗可能對傷口愈合產(chǎn)生不良影響，因此在Ⅲ期試驗中，沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28天之內(nèi)接受過重大手術(shù)的患者。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床試驗結(jié)果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28-60天接受過重大手術(shù)的患者中，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術(shù)同時采用貝伐珠單抗治療，那么在重大手術(shù)后的60天之內(nèi)術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率就會升高。發(fā)生率在10%(4/40)和20%(3/15)之間。貝伐珠單抗治療期間已報告嚴重傷口愈合并發(fā)癥病例，其中某些為致死性結(jié)局。(參見[注意事項])在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5級的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率為1.1%，對照組患者為0.9%。在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的研究(AVF3708g)，術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率(包括顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏)在單用貝伐珠單抗治療組為3.6%，在貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組為1.3%。接受本品聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者(BO21990研究)，3-5級術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥(包括開顱手術(shù)后并發(fā)癥)發(fā)生率分別為3.3%(貝伐珠單抗聯(lián)合放化療)和1.6%(放化療)。蛋白尿(參見[注意事項])：臨床試驗結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴重性從臨床上無癥狀、一過性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達8.1%的人出現(xiàn)了3級蛋白尿。在治療組患者中觀察到4級蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率為1.4%。在采用貝伐珠單抗治療時，具有高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險可能加大。有證據(jù)表明1級蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。在大多數(shù)臨床試驗中，當(dāng)尿蛋白水平≥2g/24小時時，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復(fù)到＜2g/24小時，再開始治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見[注意事項])：某些臨床試驗中，與單獨化療相比，使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者較常發(fā)生過敏反應(yīng)和過敏樣反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生在貝伐珠單抗的某些試驗中常見(約5%貝伐珠單抗治療患者)。卵巢衰竭/生育力(參見[注意事項]及[孕婦及哺乳期婦女用藥])：對卵巢衰竭的評估發(fā)現(xiàn)(這里采用的卵巢衰竭的標準為持續(xù)3個月或以上的閉經(jīng)，F(xiàn)SH水平≥30mIU/mL，以及β-HCG妊娠檢測陰性)：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發(fā)報告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療后，大部分女性的卵巢功能可以恢復(fù)。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。感染(參見[注意事項])：BO21990是一項貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，此研究中貝伐珠單抗聯(lián)合放化療組所有等級和3-5級感染發(fā)生率為54.4%和12.8%，單純放化療組分別為39.1%和7.8%。老年患者：在隨機臨床試驗中，年齡＞65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風(fēng)險可能大于那些年齡≤65歲的患者(參見[注意事項]和[不良反應(yīng)])。在65歲以上患者中觀察到的其它發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3-4級的白細胞減少和血小板減少，以及各級別的中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。一項轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗中(研究AVF2107)，接受貝伐珠單抗治療的老年患者(＞65歲)中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其它不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。兒童患者：貝伐珠單抗未被批準用于18歲以下人群。尚未確立在該類人群中的療效及安全性。在兩項Ⅱ期臨床試驗(一項兒童高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤試驗，一項兒童轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤或非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤試驗)中，貝伐珠單抗聯(lián)合標準治療在兒童患者中未顯示臨床獲益。在公開發(fā)表的報道中，暴露于貝伐珠單抗的18歲以下人群出現(xiàn)了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。實驗室檢查異常：貝伐珠單抗治療可能導(dǎo)致中性粒細胞計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少，以及出現(xiàn)尿蛋白。各項臨床試驗結(jié)果顯示與那些對照組的患者相比較，在采用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3級和4級實驗室檢查異常的發(fā)生率有所增加(≥2%)：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀降低、血鈉降低、白細胞計數(shù)減少、PT(凝血時間)延長、標準化比值升高等。臨床試驗表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暫升高(基線水平的1.5-1.9倍)和使用貝伐珠單抗有關(guān)。血清肌酐的升高，與使用貝伐珠單抗的患者的腎損傷臨床特征的高發(fā)生率無關(guān)。免疫原性：與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，本品也存在著潛在的免疫原性。在結(jié)腸癌輔助治療臨床試驗中，采用化學(xué)發(fā)光檢測法(ECL)在2233例可評價患者中，測得14例患者(0.63%)治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗結(jié)果陽性。在這14例患者中，3例患者采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測到抗貝伐珠單抗中和抗體陽性。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗結(jié)果與檢測方法的敏感性和特異性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發(fā)生率和抗其它藥物抗體的發(fā)生率可能有誤導(dǎo)性。上市后經(jīng)驗詳見紙質(zhì)說明書。來自上市后使用經(jīng)驗的特定不良反應(yīng)描述：眼器官疾病(報道于未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)使用)：感染性眼內(nèi)炎4(頻率不詳，某些病例可導(dǎo)致永久性失明，1份病例報告了感染眼外延伸并導(dǎo)致腦膜腦炎)；眼內(nèi)炎癥(某些病例可導(dǎo)致永久性失明，包括1起混合使用靜脈用抗癌化療藥物后出現(xiàn)的導(dǎo)致失明的嚴重眼部感染群體事件)，如無菌性眼內(nèi)炎、葡萄膜炎和玻璃體炎；視網(wǎng)膜剝離(頻率不詳)；視網(wǎng)膜色素上皮撕裂(頻率不詳)；眼內(nèi)壓升高(頻率不明)；眼內(nèi)出血，如玻璃體出血或視網(wǎng)膜出血(頻率不詳)；結(jié)膜出血(頻率不詳)。一項觀察性醫(yī)療報銷數(shù)據(jù)庫研究對使用未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)貝伐珠單抗與已批準的療法治療濕性老年性黃斑變性患者進行了比較，研究報告貝伐珠單抗組眼內(nèi)炎癥風(fēng)險升高(校正的HR：1.82；99%CI：1.20，2.76)(發(fā)生率為0.46件事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年)，以及白內(nèi)障手術(shù)風(fēng)險升高(校正的HR：1.11；99%CI：1.01，1.23)(發(fā)生率6.33件事件/100例患者/年vs.5.64件事件/100例患者/年)。由于使用了不同的未經(jīng)驗證的方法對貝伐珠單抗進行調(diào)劑、儲存和使用，有多例患者報道了嚴重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其它眼部炎癥)。全身事件(報道于未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)使用)：一項觀察性醫(yī)療報銷數(shù)據(jù)庫對使用未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗與已批準的療法治療濕性老年性黃斑變性患者進行了比較，研究報告貝伐珠單抗組出血性卒中風(fēng)險升高(校正的HR：1.57；99%CI：1.04，2.37)(發(fā)生率0.41件事件/100例患者/年vs.0.26件事件/100例患者/年)，以及總死亡率風(fēng)險升高(校正的HR：1.11；99%CI：1.01，1.23)(發(fā)生率6.03件事件/100例患者/年vs.5.51件事件/100例患者/年)。第二項觀察性研究發(fā)現(xiàn)任何原因?qū)е碌乃劳雎式Y(jié)果相似。一項隨機對照臨床試驗對未批準的貝伐珠單抗與已批準的療法治療濕性老年黃斑變性患者進行了比較，研究報告顯示貝伐珠單抗組出現(xiàn)嚴重全身性不良事件的風(fēng)險升高，其中大多數(shù)事件導(dǎo)致住院(校正風(fēng)險比1.29；95%CI：1.01，1.66(發(fā)生率24.1%vs.19.0%)。上市后經(jīng)驗：血管與淋巴管類疾?。簞用}夾層、動脈瘤。
• 【禁忌】貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質(zhì)過敏的患者：·產(chǎn)品中的任何一種組份；·中國倉鼠卵巢細胞產(chǎn)物或者其它重組人類或人源化抗體。
• 【注意事項】胃腸道穿孔和瘺：在采用貝伐珠單抗治療時，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險可能增加(參見[不良反應(yīng)])。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成(胃腸道-陰道瘺)的風(fēng)險可能增加(參見[不良反應(yīng)])。非胃腸道瘺：在采用貝伐珠單抗治療時，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險可能增加(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級瘺的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對發(fā)生了胃腸道以外的內(nèi)瘺的患者，應(yīng)該考慮停用貝伐珠單抗。出血：采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險加大，特別是與腫瘤有關(guān)的出血(參見[不良反應(yīng)])。在采用貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生了3級或4級出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據(jù)影像學(xué)或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗的排除人群。因此，沒有相關(guān)的前瞻性的隨機試驗評估在這類人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風(fēng)險。應(yīng)該監(jiān)測患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，如果一旦出現(xiàn)了顱內(nèi)出血就應(yīng)該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血體質(zhì)和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中，還沒有獲得有關(guān)貝伐珠單抗安全性的信息，因為此類患者往往被排除在臨床試驗之外。因此，在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進行治療之前，應(yīng)該進行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時，3級或3級以上出血的發(fā)生率沒有出現(xiàn)增高。因混合用于未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)使用而引起的重度眼部感染(參見[不良反應(yīng)])：有報道，將批準用于癌癥患者靜脈輸注給藥的貝伐珠單抗瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準的玻璃體內(nèi)使用后，引起個別及群體性嚴重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況)。其中某些事件導(dǎo)致不同程度的視力下降，包括永久性失明。肺出血/咯血(參見[不良反應(yīng)])：采用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的風(fēng)險(參見[不良反應(yīng)]出血)。最近發(fā)生過肺出血/咯血(＞1/2茶匙的鮮紅血液)的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進行治療。高血壓：在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對既往所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過程中，對血壓進行監(jiān)測(參見[不良反應(yīng)])。在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個體情況采用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗(參見[不良反應(yīng)]以及上市后經(jīng)驗)?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(PRES)：貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部腦病綜合征(PRES)樣征候/癥狀的報告極少，PRES是一種罕見的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。PRES的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認，首選核磁共振成像。在發(fā)生了PRES的患者中，建議采用包括控制高血壓在內(nèi)的特異性對癥治療，同時停用貝伐珠單抗。目前還不了解在既往發(fā)生過PRES的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性(參見[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗)。動脈血栓栓塞(參見[不良反應(yīng)])：在臨床試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和心肌梗死(MI)在內(nèi)的動脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。對于已經(jīng)發(fā)生了動脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。有動脈血栓栓塞史，糖尿病或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生動脈血栓栓塞的風(fēng)險增高。在采用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時，應(yīng)該慎重。靜脈血栓栓塞(參見[不良反應(yīng)])：在采用貝伐珠單抗治療時，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險。使用貝伐珠單抗治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌可能會增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險。(參見[不良反應(yīng)])如果患者發(fā)生了威脅生命(4級)的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應(yīng)該停用貝伐珠單抗，對于栓塞事件≤3級的患者需要進行密切的監(jiān)測。充血性心力衰竭(參見[不良反應(yīng)])：在臨床試驗中曾經(jīng)報告了符合充血性心力衰竭(CHF)診斷標準的事件。從無癥狀性的左心室射血分數(shù)下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。在使用貝伐珠單抗治療有臨床重度心血管病的患者(如有冠心病史或充血性心力衰竭)時應(yīng)謹慎。大部分發(fā)生CHF的患者都患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且在此之前接受過蒽環(huán)類藥物的治療，或者之前左胸壁接受過放射治療，或者具有其它發(fā)生CHF的危險因素。在研究AVF3694g中，既往未接受蒽環(huán)類抗生素治療的患者接受蒽環(huán)類抗生素單藥治療與蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗聯(lián)合治療相比，蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的所有等級CHF的發(fā)生率均無升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中CHF3級或3級以上事件的發(fā)生率稍微高于接受單獨化療治療的患者。該結(jié)果與在其它未接受蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中得到的結(jié)果一致(參見[不良反應(yīng)])。中性粒細胞減少癥：已經(jīng)觀察到與單獨采用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，重度的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發(fā)熱或者伴有重度中性粒細胞減少的感染(其中某些病例甚至發(fā)生了死亡)的發(fā)生率有所增加。傷口愈合并發(fā)癥：貝伐珠單抗可能對傷口愈合產(chǎn)生不良影響。已報告具有致死性結(jié)局的嚴重傷口愈合并發(fā)癥。重大手術(shù)后至少28天之內(nèi)不應(yīng)該開始貝伐珠單抗治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生了傷口愈合并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療(參見[不良反應(yīng)])。在接受貝伐珠單抗治療的患者中罕有壞死性筋膜炎(包括死亡病例)的報道；通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或瘺管形成。一旦診斷為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即終止貝伐珠單抗治療并開始適當(dāng)?shù)闹委?參見[不良反應(yīng)])。蛋白尿(參見[不良反應(yīng)])：臨床試驗結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進行治療的患者中，4級蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率達到了1.4%。如果出現(xiàn)了腎病綜合征，就應(yīng)該永久性地終止貝伐珠單抗治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])：患者可能有發(fā)生超敏反應(yīng)(包括過敏性休克)，輸液反應(yīng)的風(fēng)險。在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)中止輸注，并采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ硇灶A(yù)防給藥不能防止此類反應(yīng)發(fā)生。卵巢衰竭/生育力(參見[不良反應(yīng)]及[孕婦及哺乳期婦女用藥])：貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。駕駛和使用機器的能力：有關(guān)貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是，沒有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療可能增加導(dǎo)致駕駛或機器操作能力削弱的或者導(dǎo)致心智能力下降的不良事件的發(fā)生率。使用貝伐珠單抗可能會促進動脈瘤和/或動脈夾層的形成。在給予貝伐珠單抗之前，具有動脈瘤病史等風(fēng)險因素的患者需考慮該風(fēng)險。
• 【藥物相互作用】與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用：抗腫瘤藥物對貝伐珠單抗藥代動力學(xué)的影響：根據(jù)群體PK分析的結(jié)果，沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯(lián)合α-2a干擾素或者其它化療(IFL，5-FU/LV，卡鉑/紫杉醇，卡培他濱或多柔比星，順鉑/吉西他濱)相比，對貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統(tǒng)計學(xué)意義，也不具有臨床方面的相關(guān)差異。貝伐珠單抗對其它抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)的影響：沒有觀察到貝伐珠單抗對合并用藥干擾素α-2a、厄洛替尼(及其活性代謝產(chǎn)物OSI-420)或者化療藥物伊立替康(及其活性代謝產(chǎn)物SN38)、卡培他濱、奧沙利鉑(通過檢測游離鉑量及總鉑量測定)及順鉑的藥代動力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生具有臨床意義影響。貝伐珠單抗對于吉西他濱藥代動力學(xué)性質(zhì)的影響目前尚無定論。貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯(lián)合使用：在兩項轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的臨床研究中，貝伐珠單抗(每2周10mg/kg)與蘋果酸舒尼替尼(每天50mg)聯(lián)合使用治療的19名患者中有7名患者報告發(fā)生了微血管溶血性貧血(MAHA)。MAHA是一種溶血性疾患，表現(xiàn)為紅細胞破碎、貧血和血小板減少。此外，在一些患者上觀察到高血壓(包括高血壓危象)、肌酐升高和神經(jīng)病學(xué)癥狀。所有這些發(fā)現(xiàn)隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復(fù)，均為可逆性的。(見[注意事項]高血壓、蛋白尿、PRES)放射治療：BO21990研究是在新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤的921例患者中進行的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，該研究對化療(替莫唑胺)、放射治療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的安全性和有效性進行了評估。本研究沒有發(fā)現(xiàn)與貝伐珠單抗相關(guān)的新的不良事件的報告。貝伐珠單抗聯(lián)合同步放療的安全性和有效性在其他適應(yīng)癥上尚未明確。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】生育力(參見[不良反應(yīng)]和[注意事項])：貝伐珠單抗會損害女性生育力。應(yīng)當(dāng)建議有潛在生育力的女性在使用貝伐珠單抗前采取生育能力保護策略。動物的重復(fù)劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對女性的生育力有不良影響(參見[藥理毒理])。一項295名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復(fù)。貝伐珠單抗對生育力的長期影響尚未明確。避孕：育齡婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。出于藥代動力學(xué)考慮，在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。妊娠期：研究已經(jīng)表明血管生成對胎兒的發(fā)育至關(guān)重要，給予貝伐珠單抗后對血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。在妊娠婦女中還沒有開展過充分的研究(參見[藥理毒理]致畸性)。已知IgG可以穿過胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中，已觀察到使用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現(xiàn)胎兒畸形的病例(參見[不良反應(yīng)])。因此，在妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。哺乳期母親：目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過人乳排泄。因為母體IgG可以通過乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長和發(fā)育，因此應(yīng)該建議婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。
• 【老年患者用藥】對來自5項隨機、對照研究的1745例患者進行了一項探索性、匯總分析，35%的患者年齡≥65歲。無論年齡如何，與僅接受化療的患者相比，接受貝伐珠單抗治療的患者ATE的總體發(fā)生率升高；但是，≥65歲患者的ATE發(fā)生率的增加(8%vs3%)高于＜65歲患者(2%vs1%)(詳見[注意事項])。
• 【兒童用藥】貝伐珠單抗尚未獲得批準用于年齡在18周歲以下患者。貝伐珠單抗在這一人群中的安全性與療效都尚未確立。在兩項Ⅱ期臨床試驗(一項兒童高度神經(jīng)膠質(zhì)瘤試驗，一項兒童轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤或非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤)中，本品聯(lián)合標準治療在兒童患者中未顯示臨床獲益。在公開發(fā)表的報道中，暴露于本品的18歲以下人群出現(xiàn)了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。(詳見[不良反應(yīng)])。
• 【藥理毒理】作用機制：貝伐珠單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細胞表面VEGF受體(Flt-1和KDR)相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成。在裸鼠(無胸腺)結(jié)腸癌異種移植模型中給予貝伐珠單抗，可減少微血管生長和抑制轉(zhuǎn)移性疾病的進展。毒理研究：一般毒性：兔給予貝伐珠單抗可見傷口愈合能力下降。在全層皮膚切口和部分皮層圓形皮膚傷口模型中，給予貝伐珠單抗可降低傷口抗拉強度、減少肉芽組織和上皮細胞再生并延遲創(chuàng)面愈合。生長板開放的幼齡食蟹猴，貝伐珠單抗給藥4-26周后(以mg/kg和暴露量計，為人用推薦劑量的0.4-20倍)，可見生長板發(fā)育不良，其發(fā)生率和嚴重程度與劑量相關(guān)，停藥后可部分恢復(fù)。遺傳毒性：尚未開展貝伐珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：貝伐珠單抗可能影響生育力。雌性食蟹猴給予貝伐珠單抗(為人推薦劑量的0.4-20倍)，可見卵泡發(fā)育受阻或黃體缺失，與劑量相關(guān)的卵巢和子宮重量下降、子宮內(nèi)膜增生減少、月經(jīng)周期次數(shù)減少。4周或12周恢復(fù)期后，可見毒性恢復(fù)趨勢。12周恢復(fù)期后，未見卵泡成熟停滯，但仍可見卵巢重量中度減輕。12周恢復(fù)期結(jié)束時，未見子宮內(nèi)膜增生減少，但子宮重量下降、黃體缺失、月經(jīng)周期次數(shù)減少仍然明顯。妊娠兔在器官形成期(妊娠第6-18天)，每3天1次靜脈注射給予貝伐珠單抗10mg/kg至100mg/kg，約為臨床劑量10mg/kg的1-10倍，可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎數(shù)量增加。發(fā)生畸形(0mg/kg劑量為42%，30mg/kg劑量為76%，100mg/kg劑量為95%)或者胎仔異常(0mg/kg劑量為9%，30mg/kg劑量為15%，100mg/kg劑量為61%)的窩仔數(shù)呈劑量相關(guān)性增加。所有劑量下均可見骨骼畸形，某些異常(如腦膜膨出)僅在100mg/kg給藥劑量時可見。致畸作用包括：顱骨、下頜、脊柱、肋骨、脛骨和爪骨中的骨化減少或不規(guī)則骨化；囟門、肋骨和后肢畸形，角膜混濁以及后肢趾骨缺失。動物模型顯示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有關(guān)。致癌性：尚未開展貝伐珠單抗致癌性研究。
• 【藥物過量】在人類測試的最高劑量(20mg/kg體重，每2周一次，靜脈輸注給藥)可能在某些患者中引起重度的偏頭痛。
• 【藥代動力學(xué)】貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)都是通過分析血清總的貝伐珠單抗?jié)舛葋碓u估的(即檢測方法不能區(qū)分游離的貝伐珠單抗和與VEGF結(jié)合的貝伐珠單抗)。貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于10項在實體瘤患者中進行的研究。在所有試驗中，貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥。輸注的速率基于患者的耐受性，首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。在1～10mg/kg的劑量范圍內(nèi)，貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系。吸收：不適用。分布：女性和男性患者的典型中央室體積(Vc)值分別為2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它單克隆抗體的范圍之內(nèi)。當(dāng)貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物合用時，女性和男性患者的典型的外周室體積(Vp)值分別為1.69L和2.35L。對體重進行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者(＋20%)。代謝：在家兔中，通過IV單劑量給予125I-貝伐珠單抗后，對貝伐珠單抗的代謝進行評價，結(jié)果表明它的代謝特性與那些未與VEGF結(jié)合的天然IgG的預(yù)期結(jié)果相似。貝伐珠單抗的代謝與消除與內(nèi)源性IgG相似，即主要通過人體包括內(nèi)皮細胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過腎臟和肝臟的消除。IgG與FcRn的結(jié)合保護其不被細胞代謝，具有長的終末半衰期。清除：女性和男性患者的平均清除值分別相當(dāng)于0.188和0.220L/天。對體重進行校正后，男性患者的貝伐珠單抗清除率高于女性(＋17%)。根據(jù)雙室模型，典型女性患者的清除半衰期估計值為18天，典型男性患者為20天。特殊人群的藥代動力學(xué)等其余內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【貯藏】2℃-8℃在原包裝中保存和運輸。不要冷凍保存。不要搖動。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】德國Roche Diagnostics GmbH
• 【藥品上市許可持有人】瑞士Roche Pharma (Schweiz) Ltd.
• 【批準文號】注冊證號 S20170036
• 【生產(chǎn)地址】德國Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

注冊證號 S20170036
原注冊證號 S20120069
公司名稱（英文） Roche Pharma (Schweiz) Ltd.
地址（英文） Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland
國家/地區(qū)（中文） 瑞士
國家/地區(qū)（英文） Switzerland
產(chǎn)品名稱（中文） 貝伐珠單抗注射液
產(chǎn)品名稱（英文） Bevacizumab Injection
商品名（中文） 安維汀
商品名（英文） Avastin
劑型（中文） 注射劑
規(guī)格（中文） 400mg(16ml)/瓶
包裝規(guī)格（中文） 1瓶/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Roche Diagnostics GmbH
廠商地址（英文） Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany
廠商國家/地區(qū)（中文） 德國
廠商國家/地區(qū)（英文） Germany
發(fā)證日期 2017-05-08
有效期截止日 2022-05-07

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