• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】依非韋倫片
• 【商品名/商標(biāo)】

  施多寧

• 【規(guī)格】600mg*30片
• 【主要成份】依非韋倫。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  適用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年和兒童。

• 【用法用量】服藥與進(jìn)食:服藥不受進(jìn)食影響。成人：施多寧與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。施多寧可與食物同服或另服。為改善對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的耐受性，在治療的2-4周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者中，建議臨睡前服藥?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療：施多寧必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合使用。青少年和兒童（17歲及以下）：施多寧與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用于17歲及17歲以下患者的推薦劑量見下表。施多寧僅可用于確信能吞咽片劑的兒童。施多寧可與食物同服或另服。尚未進(jìn)行施多寧用于3歲以下或體重低于13kg兒童的研究。每天1次的兒科患者劑量：體重為13-<15kg：施多寧劑量為200mg； 體重為15-<20kg：施多寧劑量為250mg； 體重為20-<25kg：施多寧劑量為300mg； 體重為25-<32.5kg：施多寧劑量為350mg； 體重為32.5-<40kg：施多寧劑量為400mg； 體重≥40kg：施多寧劑量為600mg。
• 【不良反應(yīng)】臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗(yàn)證。在與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥的臨床對(duì)照研究中，1008名患者每天服用600mg施多寧，在至少5%的患者中報(bào)道與治療有關(guān)的，至少為中重度的最常見不良事件是皮疹（11.6%）、頭暈（8.5%）、惡心（8.0%）、頭痛（5.7%）和乏力（5.5%）。對(duì)照組中惡心的發(fā)生率更高。與施多寧有關(guān)的最值得注意的不良事件為皮疹和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。施多寧與食物同時(shí)服用會(huì)增加依非韋倫的暴露，并且會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床研究中其他一些較少發(fā)生的與治療相關(guān)的不良事件包括：過敏反應(yīng)、協(xié)調(diào)異常、共濟(jì)失調(diào)、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢(mèng)、困倦、抑郁、思維異常、興奮、健忘、精神錯(cuò)亂、情緒不穩(wěn)定、欣快、幻覺和精神癥狀。另外，一些上市后監(jiān)測(cè)報(bào)道的不良事件包括：神經(jīng)衰弱、妄想癥、小腦協(xié)調(diào)及平衡能力紊亂、驚厥、瘙癢癥、腹痛、視力模糊、男子乳房發(fā)育和肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸后、乳房、腹部和腹膜后腔等處的身體脂肪再分布或蓄積。除了皮疹的發(fā)生率較高及程度較為嚴(yán)重外，兒童中其余不良反應(yīng)的類型和發(fā)生率基本上與成人相似。皮疹：臨床試驗(yàn)中，接受600mg施多寧治療的患者有26%發(fā)生皮疹（其中18%被認(rèn)為與治療有關(guān)），而對(duì)照組中患者皮疹的發(fā)生率為17%。接受施多寧治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的皮疹不超過1%，同時(shí)1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童（46%）出現(xiàn)皮疹，其中3名兒童（5%）出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預(yù)防性應(yīng)用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥。皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發(fā)生于開始施多寧治療的前2周中。大多數(shù)患者的皮疹隨著施多寧的繼續(xù)治療會(huì)在1個(gè)月內(nèi)消退。對(duì)于因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用施多寧。重新服用施多寧時(shí)，建議使用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥物。精神癥狀：接受依非韋倫治療的患者中有嚴(yán)重精神不良事件的報(bào)道。依非韋倫組和對(duì)照組特殊的嚴(yán)重精神事件的發(fā)生率分別為：嚴(yán)重抑郁（1.6%，0.6%）、自殺傾向（0.6%，0.3%）、非致命的自殺企圖（0.4%，0%）、攻擊性行為（0.4%，0.3%）、偏執(zhí)（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。既往有精神疾患的患者產(chǎn)生上述精神狀態(tài)的危險(xiǎn)性似乎更高，躁狂的發(fā)生率升高到0.3%，嚴(yán)重抑郁和自殺傾向的發(fā)生率升高到2.0%。個(gè)別上市后報(bào)道有自殺身亡、錯(cuò)覺和神經(jīng)質(zhì)行為，但是尚不能肯定這些報(bào)道與依非韋倫相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床研究中，每天服用600mg施多寧的患者，常報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括但不僅限于：眩暈、失眠、困倦、注意力不集中及異夢(mèng)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常開始于治療的第1天或第2天并且在前2-4周后消除。在一項(xiàng)臨床研究中，每月發(fā)生至少中度以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時(shí)間一般在4-48周，發(fā)生在5-9％%的接受依非韋倫治療的患者及3-5％的對(duì)照組患者中。臨睡時(shí)服藥可改善這些癥狀的耐受性，并且建議在治療的第1周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者臨睡時(shí)服藥。降低劑量或分次服用每天劑量并未能帶來益處，因此不建議這樣用藥。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%AST和ALT升高到正常上限的5倍以上。對(duì)照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標(biāo)志陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的志愿者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和HDL分別可升高大約20%和25%，依非韋倫+IDV方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對(duì)甘油三酯和LDL的作用無詳細(xì)報(bào)道。在另一項(xiàng)研究中，依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21％，24％，18％和23％。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。
• 【禁忌】施多寧禁用于臨床上對(duì)本產(chǎn)品任何成份明顯過敏的患者。不得與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪達(dá)唑侖、三唑侖、匹莫齊特、芐普地爾或麥角衍生物合用，因?yàn)橐婪琼f倫競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4可能抑制這些藥物的代謝，并可能造成嚴(yán)重的和/或危及生命的不良事件[如心律失常、持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用或呼吸抑制]。不應(yīng)與伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)劑量合用。因?yàn)橐婪琼f倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時(shí)伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高，兩者合用時(shí)的劑量調(diào)整。
• 【注意事項(xiàng)】施多寧不得單獨(dú)用于HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。在處方與施多寧合用的藥物時(shí)，醫(yī)師應(yīng)參考相應(yīng)制造廠商的產(chǎn)品用藥指南。如果聯(lián)合用藥方案中任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應(yīng)慎重考慮停用所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥。在不耐受癥狀消除的同時(shí)應(yīng)重新同時(shí)開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因?yàn)檫@樣增加了產(chǎn)生選擇耐藥性突變病毒的可能性。不建議在與施多寧聯(lián)合用藥的產(chǎn)品中包含依非韋倫（例如：ATRIPIA）。在給予依非韋倫的動(dòng)物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用施多寧的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。皮疹：有關(guān)施多寧的臨床試驗(yàn)中，報(bào)道有輕度至中度皮疹，通常在繼續(xù)治療時(shí)可消退。適當(dāng)?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的經(jīng)施多寧治療的患者報(bào)道出現(xiàn)伴有水皰、濕性脫屑或潰瘍的嚴(yán)重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。對(duì)于發(fā)展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發(fā)熱的嚴(yán)重皮疹患者，應(yīng)停用施多寧。如果中斷施多寧治療，還應(yīng)考慮停用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產(chǎn)生。經(jīng)施多寧治療的57名兒童中報(bào)告有26例皮疹（46%），3名患兒為嚴(yán)重皮疹（5%）?；純涸陂_始接受施多寧治療前，可考慮采用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥預(yù)防。精神癥狀：經(jīng)施多寧治療的患者中有精神系統(tǒng)不良事件的報(bào)道。既往有精神疾患的患者似乎產(chǎn)生精神癥狀的危險(xiǎn)性更高。上市后的不良事件有個(gè)別自殺、錯(cuò)覺、行為異常的報(bào)道，但是并不能從這些報(bào)道中得出這些情況是否與施多寧相關(guān)的結(jié)論。建議患者一旦出現(xiàn)上述癥狀，立即與醫(yī)生聯(lián)系以判斷這些癥狀是否與施多寧有關(guān)，如果是相關(guān)的，則進(jìn)一步評(píng)價(jià)繼續(xù)用藥的危險(xiǎn)性是否超出所獲益處。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床研究中每天口服施多寧600mg治療的患者中出現(xiàn)較為不適的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見有頭暈、失眠、困倦、注意力不能集中和異夢(mèng)，但不局限于此。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常出現(xiàn)在治療的頭1-2天，一般在2-4周后緩解。患者應(yīng)被告知若出現(xiàn)上述癥狀，繼續(xù)治療通常這些癥狀將得到改善，而且并不預(yù)示著將產(chǎn)生任何少見的精神癥狀。驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發(fā)作，通常都伴有已知的發(fā)作病史?；颊咄瑫r(shí)服用主要經(jīng)肝臟代謝的抗驚厥藥物，例如苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對(duì)其血漿濃度進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，同時(shí)服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會(huì)降低。對(duì)有驚厥病史的病人要慎重用藥。食物影響：依非韋倫與食物同時(shí)服用會(huì)增加依非韋倫的暴露，而且會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。服用施多寧片劑時(shí)這種不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)比服用施多寧硬膠囊劑更加頻繁。因此，在臨睡前服用施多寧是推薦的服用方法。免疫重建綜合征：在那些聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥包括施多寧治療（CART）的病人中有報(bào)道免疫重建綜合征。在治療初期，免疫系統(tǒng)對(duì)CART有反應(yīng)的病人可能增加無癥狀的或殘余機(jī)會(huì)性感染的炎性反應(yīng)，這需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。特殊人群：由于依非韋倫代謝受到細(xì)胞色素P450-介導(dǎo)，以及慢性肝病患者應(yīng)用施多寧的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，施多寧應(yīng)慎用于肝病患者。慢性乙肝或丙肝患者使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療時(shí)，嚴(yán)重的和可致命的肝臟不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。對(duì)腎功能不全患者尚未進(jìn)行依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)研究；因只有不足1%的依非韋倫以原形經(jīng)尿排泄，所以腎功能受損對(duì)清除依非韋倫的影響極微。臨床研究中經(jīng)評(píng)價(jià)的老年患者數(shù)量較少，不足以確定他們對(duì)此藥的反應(yīng)是否與年輕患者不同。施多寧尚未在3歲以下或體重低于13kg的兒童中進(jìn)行評(píng)價(jià)。有證據(jù)顯示依非韋倫可能改變了年紀(jì)很小的兒童的藥代動(dòng)力學(xué)。由于這個(gè)原因，依非韋倫不應(yīng)該給3歲以下的兒童服用。肝酶：對(duì)于已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者以及使用其他具有肝臟毒性的藥物治療的患者，建議監(jiān)測(cè)肝臟酶學(xué)指標(biāo)。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常范圍上限5倍的患者，需要權(quán)衡施多寧連續(xù)治療的益處與未知的嚴(yán)重肝臟毒性的危險(xiǎn)。血脂：接受施多寧治療的患者，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)其血脂水平。
• 【藥物相互作用】依非韋倫是CYP3A4的誘導(dǎo)劑。與施多寧合并用藥時(shí)，可能降低CYP3A4底物的其他化合物的血漿濃度。與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物合用：阿普那韋（Amprenavir）：感染HIV的患者聯(lián)合使用阿普那韋（1200mg，每12小時(shí)1次）和依非韋倫（600mg，每天1次）時(shí)，阿普那韋的Cmax(33%)、AUC(24%)和Cmin(43%)均有下降。雖然并未明確阿普那韋血藥濃度顯著下降的臨床意義，當(dāng)選擇的治療方案中包括阿普那韋和依非韋倫時(shí)需考慮到藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的程度。膦沙那韋鈣：與膦沙那韋和利托那韋合用，應(yīng)該查詢膦沙那韋鈣的處方信息。阿扎那韋（Atazanavir）：阿扎那韋與依非韋倫600毫克合用會(huì)導(dǎo)致明顯的阿扎那韋的暴露減少，從而迫使調(diào)整與依非韋倫合用時(shí)的阿扎那韋的劑量。根據(jù)記錄數(shù)據(jù)，依非韋倫的濃度在與阿扎那韋和低劑量利托那韋合并用藥，與單用依非韋倫相類似。茚地那韋（indinavir）：與單獨(dú)服用茚地那韋標(biāo)準(zhǔn)劑量（800mg/8小時(shí)）比較，未感染的志愿者茚地那韋增加劑量（1000mg/8小時(shí)）與施多寧（600mg，每天1次）同時(shí)服用時(shí)，茚地那韋的AUC和Cmax分別降低約33-46％和5-29％。與單獨(dú)服用茚地那韋標(biāo)準(zhǔn)劑量（800mg/8小時(shí)）比較，已感染的受試者茚地那韋增加劑量（1000mg/8小時(shí)）與施多寧（600mg，每天1次）同時(shí)服用時(shí)，茚地那韋的AUC和Cmax也同樣觀察到類似改變。尚不清楚茚地那韋與依非韋倫合用時(shí)的最佳劑量。增加茚地那韋的劑量至1000mg/8小時(shí)不能補(bǔ)償由于依非韋倫而增加茚地那韋的代謝。利托那韋(Ritonavir)：在未受感染的志愿者中進(jìn)行了施多寧600mg(每天睡前服藥1次)和利托那韋500mg(每12小時(shí)用藥)聯(lián)合用藥研究，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的耐受性不好并且臨床不良反應(yīng)(如眩暈、惡心、感覺異常)和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)值異常(肝酶升高)的發(fā)生率較高。施多寧與利托那韋聯(lián)合用藥時(shí)，建議監(jiān)測(cè)肝臟酶類。沙奎那韋：沙奎那韋(軟膠囊劑型，每天共1200mg分3次服用)與施多寧合用時(shí)，沙奎那韋的AUC和Cmax分別降低62％和45-50％。建議不要將施多寧與作為單獨(dú)的蛋白酶抑制劑的沙奎那韋合用。沙奎那韋/利托那韋：沒有數(shù)據(jù)顯示施多寧與沙奎那韋和利托那韋聯(lián)合應(yīng)用的可能的相互作用。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：在HIV感染的病人中進(jìn)行了施多寧與齊多夫定和拉米夫定的聯(lián)合應(yīng)用的研究。沒有觀察到臨床顯著性的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。沒有專門進(jìn)行施多寧和其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用的藥物相互作用研究。由于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與施多寧通過不同的途徑代謝，而且不可能與施多寧競(jìng)爭(zhēng)相同的代謝酶和消除途徑，因此不認(rèn)為有臨床顯著性相互作用。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：沒有進(jìn)行施多寧和其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用的研究。抗菌藥物：利福霉素類：在12名未感染HIV的志愿者中，利福平可減少依非韋倫的AUC26％和Cmax20％。當(dāng)與利福平同服時(shí)，施多寧的劑量應(yīng)當(dāng)提高到800mg/天。與施多寧同服時(shí)利福平的劑量不需調(diào)整。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物-阿奇霉素：在未感染的志愿者中合用單劑量的阿奇霉素和多劑量的依非韋倫不會(huì)導(dǎo)致任何臨床顯著性的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。當(dāng)阿奇霉素和依非韋倫合用時(shí)，無需調(diào)整劑量。-克拉霉素：將施多寧每天1次400mg與克拉霉素每12小時(shí)500mg合用7天，依非韋倫對(duì)克拉霉素的藥代動(dòng)力學(xué)將產(chǎn)生明顯影響。與施多寧聯(lián)合用藥時(shí)，克拉霉素的AUC和CmaX分別降低約39％和26％，而克拉霉素羥基代謝物的AUC和Cmax分別增高約34％和49％?？死顾匮獫{水平的這些改變的臨床意義還不清楚。服用施多寧和克拉霉素時(shí)，46％的未受感染的志愿者出現(xiàn)皮疹。與克拉霉素聯(lián)合用藥時(shí)，建議不必調(diào)整施多寧的劑量，而應(yīng)考慮選擇其他藥物替代克拉霉素?？拐婢幬?伏立康唑：將施多寧每天1次400mg與伏立康唑每12小時(shí)200mg合用，在未感染的志愿者的研究結(jié)果為雙向的相互作用。伏立康唑的穩(wěn)態(tài)AUC和CmaX分別降低77％和61％，同時(shí)依非韋倫的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別升高44％和38％。因此施多寧與伏立康唑的標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)禁忌合并使用。當(dāng)依非韋倫和伏立康唑合用，伏立康唑的維持劑量應(yīng)該增加到400mg每天2次，而依非韋倫劑量應(yīng)該降低50%，比如300mg每天1次。當(dāng)伏立康唑治療停止，依非韋倫應(yīng)恢復(fù)到原始的劑量。-伊曲康唑：在未受感染的志愿者中將依非韋倫（600mg，每天1次口服）和伊曲康唑（200mg，每12小時(shí)1次口服）合用，與單獨(dú)服用伊曲康唑相比，伊曲康唑的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低39％,37%和44％，而羥伊曲康唑分別降低37％,35%和43％。依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)不受影響。由于尚不能給出這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)伊曲康唑的推薦劑量，應(yīng)考慮用其他的抗真菌藥物替代伊曲康唑。降脂類藥物：在未感染的志愿者中，依非韋倫與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，如阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀，顯示他汀類藥物的血漿濃度降低。必須定期監(jiān)測(cè)膽固醇水平，及調(diào)整他汀類藥物的劑量。阿托伐他?。何锤腥镜闹驹刚吆嫌靡婪琼f倫（600毫克，口服每天1次）與阿托伐他汀（10毫克，口服每天1次），與單獨(dú)服用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低43％和12％，2-羥基阿托伐他汀分別降低35％和13％，4-羥基阿托伐他汀分別降低4％和47％，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低34％和20％。普伐他汀：未感染的志愿者合用依非韋倫（600毫克，口服每天1次）與普伐他汀（40毫克，口服每天1次），與單獨(dú)服用普伐他汀相比，普伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低40％和18％。辛伐他汀：未感染的志愿者合用依非韋倫（600毫克，口服每天1次）與辛伐他汀（40毫克，口服每天1次），與單獨(dú)服用辛伐他汀相比，辛伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低69％和76％，辛伐他汀酸分別降低58％和51％，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低60％和70％。依非韋倫與阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀的合用并未影響依非韋倫的AUC和Cmax值。無需調(diào)整依非韋倫的的劑量。抗驚厥藥物：卡馬西平：未感染的志愿者合用依非韋倫（600毫克，口服每天1次）和卡馬西平（400毫克，每天1次）產(chǎn)生的相互作用是雙向的?？R西平的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低27％，20%和35％，同時(shí)依非韋倫的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低36％，21%和47％。有活性的卡馬西平環(huán)氧化代謝物的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin沒有改變?？R西平的血漿水平須定期監(jiān)測(cè)。沒有這2種藥物更高劑量的數(shù)據(jù)，因而沒有推薦的使用劑量，可考慮選用其他抗驚厥藥物進(jìn)行治療。其他抗驚厥藥物：沒有數(shù)據(jù)證明合用依非韋倫和苯妥英，苯巴比妥，或其他抗驚厥藥物（CYP450同功酶的底物）存在潛在的藥物相互作用。當(dāng)依非韋倫與這些藥物合用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生單個(gè)藥物血漿濃度的降低或升高，因而必須對(duì)血漿水平進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。沒有進(jìn)行依非韋倫與氨己烯酸和加巴噴丁合用的研究。預(yù)期無臨床顯著的藥物相互作用，因?yàn)榘奔合┧岷图影蛧姸≈煌ㄟ^尿液以原形消除，并且與依非韋倫的酶代謝和消除的路徑一致。與其他藥物相互作用:抗酸劑/法莫替?。涸谖锤腥镜闹驹刚咧袩o論服用氫氧化鋁/鎂還是法莫替丁都不會(huì)改變依非韋倫的吸收。這些數(shù)據(jù)提示由其他藥物引起的胃酸pH的改變不會(huì)影響依非韋倫的吸收?？诜茉兴帲簝H對(duì)口服避孕藥的炔雌醇成份進(jìn)行了研究。炔雌醇單劑用藥后的AUC因依非韋倫而增加(37％)。炔雌醇的Cmax未見明顯變化。這些影響的臨床意義尚不清楚。炔雌醇單劑用藥未見對(duì)依非韋倫的Cmax和AUC有任何影響。因?yàn)橐婪琼f倫與口服避孕藥的潛在相互作用尚未完全闡明，所以除口服避孕藥外還應(yīng)該使用可靠的屏障避孕方法。小連翹屬植物（金絲桃屬）：服用依非韋倫的患者應(yīng)避免服用含有小連翹屬植物（金絲桃屬）的藥物，因?yàn)榭梢詫?dǎo)致依非韋倫血藥濃度的下降。這一效應(yīng)是由于CYP3A4的誘導(dǎo)活性，并且可導(dǎo)致療效的喪失并產(chǎn)生耐藥?？挂钟羲帲郝?lián)合服用帕羅西汀和依非韋倫時(shí)，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有臨床意義的作用，因此兩藥聯(lián)用時(shí)都不需要調(diào)整劑量。舍曲林對(duì)依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響，但依非韋倫可分別減少舍曲林Cmax、C24和AUC28.6-46.3%。當(dāng)聯(lián)合服用舍曲林和依非韋倫時(shí)，應(yīng)增加舍曲林的劑量以補(bǔ)償由依非韋倫誘導(dǎo)的舍曲林的代謝異常。舍曲林劑量的調(diào)整應(yīng)在臨床療效的指導(dǎo)下進(jìn)行。西替利嗪：西替利嗪對(duì)依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響無明顯的臨床意義。依非韋倫可減少西替利嗪的Cmax24%但不改變西替利嗪的AUC。這些改變無明顯的臨床意義。因此，西替利嗪和依非韋倫聯(lián)合用藥時(shí)不需調(diào)整兩藥的劑量。鈣通道阻滯劑：在未受感染的志愿者中將依非韋倫（600mg，每天1次口服）與地爾硫卓（240mg，每天1次口服）合用，與單獨(dú)服用地爾硫卓相比，地爾硫卓的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低69%，60%和63%；去乙?；貭柫蜃糠謩e降低75%，64%和62%；而N-單去甲基地爾硫卓分別降低37%，28%和37%。應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整地爾硫卓的劑量（參照地爾硫卓的的產(chǎn)品說明書）。依非韋倫和其他CYP3A4酶底物的鈣通道阻滯劑（例如維拉帕米，非洛地平，硝苯地平，尼卡地平）合用時(shí)，可能存在相互作用，目前還沒有相應(yīng)的數(shù)據(jù)提供。當(dāng)依非韋倫和這些藥物之一合用，鈣通道阻滯劑的血漿濃度有可能降低。應(yīng)該根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量（參照鈣通道阻滯劑制造廠的有關(guān)產(chǎn)品說明書）。大麻素類試驗(yàn)相互作用：依非韋倫不與大麻素類受體結(jié)合。在服用施多寧的未受感染的志愿者中報(bào)告有尿液大麻素試驗(yàn)假陽性。僅在用于篩選的CEDIADAU多水平THC測(cè)定中觀察到假陽性結(jié)果，而在其他的大麻素試驗(yàn)（包括用于確認(rèn)陽性結(jié)果的試驗(yàn)）均未觀察到假陽性試驗(yàn)結(jié)果。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 服用依非韋倫的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套和其他避孕方法（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。哺乳期婦女應(yīng)在服用依非韋倫前進(jìn)行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應(yīng)停止使用，除非它帶給母親可能的益處超過帶給胎兒的可能危險(xiǎn)，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前3個(gè)月內(nèi)服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時(shí)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)懷孕，必須告知她所存在的對(duì)胎兒的潛在的危害。
• 【老年患者用藥】施多寧的臨床試驗(yàn)沒有包括足夠多的65歲及以上老年受試者，不能確定他們的反應(yīng)是否和年輕人不同。
• 【兒童用藥】尚未對(duì)3歲以下或體重低于13kg的兒科患者進(jìn)行施多寧的臨床研究。
• 【貯藏】室溫保存，攝氏15～30度。
• 【有效期】24個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】澳大利亞Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd.
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】注冊(cè)證號(hào) H20130135
• 【生產(chǎn)地址】54-68 Ferndell Street, South Granville, New South Wales 2142, Australia

依非韋倫片(施多寧):

【FDA妊娠藥物分級(jí)】
動(dòng)物繁殖性研究證明施多寧品對(duì)胎兒有毒副作用，但尚未對(duì)孕婦進(jìn)行充分嚴(yán)格的對(duì)照研究，并且孕婦使用施多寧品的治療獲益可能勝于其潛在危害；或者，施多寧品尚未進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，也沒有對(duì)孕婦進(jìn)行充分嚴(yán)格的對(duì)照研究。

【藥物過量】
已有某些偶然每天服用兩次600mg的患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀增多的報(bào)告。一名患者出現(xiàn)不自主肌肉收縮。
施多寧過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監(jiān)測(cè)生命體征并觀察患者的臨床狀況?？山o予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無施多寧過量用藥的特異解毒劑。由于依非韋倫與蛋白高度結(jié)合，透析不可能有效地從血液中清除施多寧物。

【毒理研究】
a．慢性毒性：
獼猴服用依非韋倫2年，服用的劑量要使血漿平均AUC超過患者服用600mg/日的AUC的2-9倍，觀察到輕到中度的肝臟膽管增生。一只獼猴除中度膽管增生外還有輕度的膽汁淤積。停止用藥后，膽管增生是可逆的。2年治療期末，9/10接受最大劑量依非韋倫治療的獼猴有輕到中度的膽管增生。隨訪26周停止治療的恢復(fù)期，接受最大劑量依非韋倫治療的猴子中有3/5膽管增生消失。其余2只獼猴是輕度的膽管增生。
在連續(xù)1年以上服用依非韋倫的獼猴中觀察到非持續(xù)性的驚厥發(fā)作，血漿依非韋倫的濃度超過人服用600mg/日的4-13倍。但是這些獼猴的中樞神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)與依非韋倫相關(guān)的顯微鏡下改變。
B．致癌性
致癌性的研究顯示，在雌性小鼠中觀察到肝腫瘤和肺腫瘤的發(fā)生率是增加的，而雄性小鼠無此發(fā)現(xiàn)。腫瘤的發(fā)生率在服用依非韋倫的雄性小鼠、雄性或雌性大鼠中沒有增加。肝腫瘤可能是因?yàn)橐婪琼f倫的酶誘導(dǎo)效應(yīng)；但是，肺腫瘤發(fā)生率上升的原因及其在人體內(nèi)相應(yīng)的效應(yīng)仍未明了。
C．致突變性
體內(nèi)和體外的遺傳毒性分析研究顯示，依非韋倫無致突變性和遺傳毒性，研究包括在S.typhimurium和大腸桿菌中進(jìn)行的細(xì)菌突變分析，在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行的哺乳動(dòng)物突變分析，在人周圍血單個(gè)核細(xì)胞或中國倉鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變分析，以及小鼠體內(nèi)骨髓微核分析。
D．生殖
依非韋倫不影響雌性或雄性小鼠的交配或生殖，并不影響經(jīng)治療的雄性小鼠的精子和后代。依非韋倫不影響雌性大鼠的生殖功能。由于在大鼠體內(nèi)依非韋倫的快速清除，這些研究中，大鼠各個(gè)系統(tǒng)的血藥濃度等于或低于依非韋倫在人體內(nèi)的治療劑量濃度。
E．發(fā)育研究
一項(xiàng)正在進(jìn)行的后續(xù)毒性研究中發(fā)現(xiàn)，接受依非韋倫治療的獼猴，20個(gè)胎兒/新生兒中有3個(gè)出現(xiàn)畸形。懷孕的獼猴服用依非韋倫的劑量是每天60mg/Kg，這一劑量的血藥濃度近似于人服用600mg/日的。在一個(gè)胎兒中出現(xiàn)無腦畸形和單側(cè)無眼畸形伴舌肥大，另一胎兒中出現(xiàn)小眼畸形，第三例出現(xiàn)上顎裂（見注意事項(xiàng)）。
依非韋倫治療的大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)胎兒畸形；但是，每天200mg/Kg的劑量組發(fā)現(xiàn)有胎兒的再吸收，這劑量下的孕鼠血漿濃度和AUC近似于人服用600mg/日的。孕兔服用每天75mg/Kg的依非韋倫沒有發(fā)現(xiàn)致畸性和胚胎毒性，這一劑量產(chǎn)生的血漿峰濃度類似于人服用600mg/日的，AUC大約相當(dāng)于人服用600mg/日的一半。

【藥理作用】
作用機(jī)理：
依非韋倫是人免疫缺陷病毒1型（HIV1）的選擇性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。依非韋倫是HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制劑，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用。遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床治療劑量的依非韋倫對(duì)HIV-2RT和人細(xì)胞DNA多聚酶α、β、γ和δ無抑制作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
1.吸收：
未感染HIV志愿者單劑量（100mg-1600mg）口服給藥5小時(shí)后依非韋倫血漿濃度達(dá)峰值（16-91μM）。劑量至1600mg，觀察到Cmax及AUC呈劑量依賴關(guān)系；Cmax及AUC的增加不與劑量成比例，而小于相應(yīng)的理論值，隨著劑量的增加，吸收減少。多次給藥并不改變達(dá)到峰藥濃度所需的時(shí)間（35小時(shí)，67天后達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度。
2.分布：
依非韋倫與人血漿蛋白，尤其是白蛋白高度結(jié)合（結(jié)合率大約是99.5-99.75%）。HIV-1感染者（n=9）每日服用200mg600mg施多寧至少1個(gè)月，腦脊液的藥物濃度是對(duì)應(yīng)血漿濃度的0.261.19%（平均0.69%）。這一比例超出血漿中非蛋白結(jié)合（游離）的依非韋倫的3倍以上。
3.代謝：
人體研究及用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究表明，依非韋倫主要經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為含羥基的代謝物及其進(jìn)一步的代謝產(chǎn)物——葡萄糖醛酸。這些代謝產(chǎn)物無抗HIV-1的活性。
體外研究證實(shí)CYP3A4及CYP2B6是依非韋倫代謝過程中主要的同功酶。同時(shí)體外研究顯示了依非韋倫抑制P450的同功酶2C9，2C19及3A4，在所觀察的依非韋倫的血漿濃度范圍內(nèi)，Ki值是8.5-17μM。體外研究中，依非韋倫不抑制CYP2E1，僅在大大超出臨床治療劑量時(shí)才抑制CYP2D6和CYP1A2（ki值是82-160μM）。
已證實(shí)依非韋倫誘導(dǎo)P450酶，導(dǎo)致自身代謝。每日200-400mg的劑量治療10天，藥物累積濃度低于預(yù)期值（低22-42%），終點(diǎn)半衰期為40-55小時(shí)，亦低于單劑量用藥的半衰期（52-76小時(shí)）。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究發(fā)現(xiàn)，400mg或600mg依非韋倫與茚地那韋聯(lián)用，與200mg劑量的依非韋倫組比較，不會(huì)造成茚地那韋AUC的下降。此發(fā)現(xiàn)說明，400mg或600mg依非韋倫對(duì)CYP3A4的誘導(dǎo)程度是相似的。
4.清除：
依非韋倫單劑量給藥的終點(diǎn)半袁期相對(duì)較長，為52-76小時(shí)，而多次給藥后的半衰期為40-55小時(shí)。放射性標(biāo)記依非韋倫，尿中發(fā)現(xiàn)的大約占1434%，以原形排泄至尿中的依非韋倫小于1%。
5.患者特異性：
肝功能受損：尚未在肝功能受損患者中進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊婪琼f倫的藥代動(dòng)力學(xué)研究（見注意事項(xiàng)）。
腎功能受損：未研究依非韋倫在腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)；但是，以原形排泄至尿中的依非韋倫小于1%，因此腎功能受損對(duì)依非韋倫的清除影響應(yīng)該是較小的。
性別和種族差異：在男性和女性患者之間以及不同種族之間，依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)沒有區(qū)別。
老年患者：施多寧的臨床研究中65歲及以上的患者的人數(shù)較少，因此無法判定是否與年輕人的反應(yīng)不同。
兒童患者：3歲以下及體重小于13Kg的兒童中未進(jìn)行施多寧的研究。接受依非韋倫治療的57名兒童中，除新發(fā)皮疹在兒童中的發(fā)生率較高外（46%），其余不良反應(yīng)的類型和發(fā)生率大致與成人類似（見不良反應(yīng)）。兒童體內(nèi)依非韋倫的代謝與成人類似。49名患兒服用了等量于600mg施多寧的硬膠囊（根據(jù)體重計(jì)算體表面積來調(diào)整劑量），穩(wěn)態(tài)Cmax是14.2μM，穩(wěn)態(tài)Cmn是5.6μM，AUC是218μM·h（見臨床研究）。

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