• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】乙磺酸尼達尼布軟膠囊
• 【商品名/商標】

  維加特/Ofev

• 【規(guī)格】100mg*30粒
• 【主要成份】本品主要成份為：乙磺酸尼達尼布?；瘜W名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽 (1:1)。
• 【性狀】維加特乙磺酸尼達尼布軟膠囊為淡粉棕色不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。
• 【功能主治/適應癥】

  用于特發(fā)性肺纖維化(IPF)。用于系統(tǒng)性硬化病相關間質(zhì)性肺疾病(SSC-ILD)。用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。

• 【用法用量】推薦劑量：應該由具有診斷和治療本品適應癥經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。在開始本品治療前，進行肝功能檢查和妊娠試驗。本品推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。本品應與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達尼布藥代動力學的影響。如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一個計劃服藥時間點繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量300mg。有輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用，推薦尼達尼布劑量為100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。劑量調(diào)整：如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應處理（參見【注意事項】、【不良反應】）可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎脴藴释扑]劑量（每次150mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應停止本品治療。肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前3個月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和膽紅素）。如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應立即檢測肝功能。當天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高＞3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀，或＞5倍正常值上限（ULN）時，應停用本品。當天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN）之間，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當肝酶恢復至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150mg，每日兩次）。對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A級）慎用。在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。特殊人群：兒童人群：尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。老年患者（≥65歲）：與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見【藥代動力學】）。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應。人種：基于群體藥代動力學（PK）分析，無需根據(jù)人種調(diào)整本品的推薦劑量（參見【特殊人群】、【注意事項】、【藥代動力學】）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。年齡、體重和性別：根據(jù)群體藥代動力學分析，年齡和體重與尼達尼布暴露量有關。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達尼布的暴露量沒有影響（參見【藥代動力學】）。腎損傷：單劑量尼達尼布中小于1%的部分是通過腎臟排泄的（參見【藥代動力學】）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率＜30ml/min）患者中對尼達尼布的安全性、有效性和藥代動力學進行研究。肝損傷：尼達尼布主要通過膽汁/糞便排泄（＞90%）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見【藥代動力學】）。輕度肝損傷（Child Pugh A）患者應慎用，建議使用劑量為尼達尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。尚未在分類為Child Pugh B和C級的肝損傷患者中進行尼達尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議將本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者（參見【藥代動力學】）。吸煙者：吸煙與本品的暴露量減少有關。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應避免吸煙。
• 【不良反應】安全性概要：以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于：?涉及663例具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者的對比給予尼達尼布150mg，每日兩次和安慰劑的一項為期至少52周的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗（INBUILD）。?涉及576例SSc-ILD患者的對比給予尼達尼布150mg，每日兩次和安慰劑的為期至少52周的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗（SENSCIS）。?上市后觀察到的數(shù)據(jù)。在臨床試驗中，與使用尼達尼布相關的最常見不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應的不良反應的管理請參見【注意事項】。不良反應列表：按藥事管理標準醫(yī)學術(shù)語集（MedDRA）系統(tǒng)器官分類（SOC）提供了不良反應總結(jié)和頻率分類（如表1）。按照以下頻率分類的定義：十分常見：≥1/10；常見：≥1/100至＜1/10；偶見：≥1/1,000至＜1/100；罕見：≥1/10,000至＜1/1,000；十分罕見：＜1/10,000；未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個頻率組，不良反應均按照嚴重程度逐漸降低的順序列出（表1詳見說明書）。特定不良反應的描述：腹瀉：在臨床試驗中，腹瀉是最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，事件強度為輕度至中度。超過三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個月。大多數(shù)患者可以通過止瀉治療，降低劑量或中斷治療來控制該類事件（參見【注意事項】）。表2總結(jié)出了臨床試驗中報告的腹瀉不良事件（表2詳見說明書）。肝酶升高：在INBUILD試驗中，尼達尼布和安慰劑治療患者分別有22.6%和5.7%報告發(fā)生肝酶升高。在SENSCIS試驗中，尼達尼布和安慰劑治療患者分別有13.2%和3.1%報告發(fā)生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且與具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病沒有關聯(lián)。關于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對特殊人群、推薦措施和劑量調(diào)整的更多信息請參見【注意事項】和【用法用量】。血小板減少癥：血小板減少癥可能會發(fā)生，導致出血的嚴重病例已有報道。仔細觀察患者，例如定期進行血液測試。如果觀察到任何異常情況，應采取適當?shù)拇胧?，比如停止本品的治療?/li>
• 【禁忌】本品禁用于已知對尼達尼布、花生、大豆或任何本品輔料過敏的患者。妊娠期間禁用本品 （參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】以及【藥理毒理】）。
• 【注意事項】胃腸道疾?。?腹瀉：在臨床試驗中（參見【臨床試驗】），腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，該事件的程度為輕度至中度，并且在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生。在對具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開展的INBUILD試驗中，分別有66.9%和23.9%接受本品和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導致16.0%的患者減量使用本品，導致5.7%的患者停止本品治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗中，腹瀉分別在75.7%本品治療的患者和31.6%安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導致22.2％的患者減量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治療（參見【不良反應】）。應在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。?惡心和嘔吐：惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見【不良反應】）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在INBUILD試驗中，惡心和嘔吐分別導致0.3%和0.9%的患者停止尼達尼布治療。在SENSCIS試驗中，惡心和嘔吐分別導致2.1%和1.4%的患者停止尼達尼布治療。如果盡管接受了適當?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。腹瀉和嘔吐可能導致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進展為腎功能損傷。肝功能：尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應該接受降低劑量治療（參見【用法用量】、【藥代動力學】）。在尼達尼布治療中，對藥物導致的肝損傷病例進行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴重和嚴重的藥物誘導的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始本品治療的前3個月臨床試驗中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高有關。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94%）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。絕大多數(shù)（95%）膽紅素升高患者，膽紅素的升高＜正常值上限2倍（參見【不良反應】、【藥代動力學】）。體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風險。尼達尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導致肝酶升高的風險增加（參見【藥代動力學】）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。出血：對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風險升高。在使用本品的臨床試驗中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當（INBUILD試驗：本品治療組：11.1%，安慰劑組：12.7%；SENSCIS試驗：本品治療組：11.1%，安慰劑組：8.3%）。報告最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。兩治療組嚴重出血事件的頻率較低（INBUILD試驗：本品治療組：0.9%，安慰劑組：1.5%；SENSCIS試驗：本品治療組：1.4%，安慰劑組：0.7%）。臨床試驗并未入選具有已知出血風險的患者，出血風險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預期獲益超過潛在風險的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴重和嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。胚胎-胎兒毒性：根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達尼布導致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。應告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)，應采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。動脈血栓栓塞：臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少（INBUILD試驗：本品治療組為0.9%，安慰劑組為0.9%；在SENSCIS試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：本品治療組為0.7%，安慰劑組為0.7%。在INBUILD試驗和SENSCIS試驗中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗中，本品治療組為0.9%，安慰劑組為0.9%；在SENSCIS試驗中，本品治療組為0%，安慰劑組為0.7%。對具有較高心血管風險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應謹慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應考慮中斷治療。靜脈血栓栓塞：在臨床試驗中，在接受尼達尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風險升高?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險可能會增加。胃腸道穿孔：在臨床試驗中，接受尼達尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風險增加?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進行治療時，尤其應謹慎。應在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應永久性停止本品治療。對于已知有胃腸道穿孔風險的患者，僅在預期獲益超過潛在風險時使用本品。腎病范圍蛋白尿：上市后有極少數(shù)腎病范圍蛋白尿病例的報告。個別病例組織學表現(xiàn)符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用本品后可見癥狀逆轉(zhuǎn)。在出現(xiàn)腎病綜合征體征或癥狀的患者中應考慮中斷治療。高血壓：本品可能會引起血壓升高。應定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應進行檢測。肺動脈高壓：在肺動脈高壓患者中，有關本品用藥的數(shù)據(jù)有限。SENSCIS試驗中排除了患有嚴重肺動脈高壓的患者（心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴重右心衰竭）。因此，只有在預期獲益大于潛在風險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。傷口愈合并發(fā)癥：在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機制，尼達尼布可能會影響傷口愈合。關于尼達尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復本品的治療。QT間期影響：在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達尼布延長QT間期的證據(jù)（參見【臨床試驗】）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達尼布治療時，應該比較謹慎。大豆卵磷脂：本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應，包括嚴重速發(fā)過敏反應。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴重反應的風險也同時增加（參見【禁忌】）。對駕駛和操縱機器能力的影響：尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應謹慎駕駛或操縱機器。
• 【藥物相互作用】P-糖蛋白（P-gp）：尼達尼布是P-gp的底物（參見【藥代動力學】）。在一項藥物相互作用的專項研究中，聯(lián)合給予P-gp強效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積（AUC）計，可使尼達尼布暴露量增加至原來的1.61倍，按峰濃度（Cmax）計，可使其暴露量增加至原來的1.83倍。在一項聯(lián)合使用P-gp強效誘導劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨給予尼達尼布相比，尼達尼布的暴露量按藥時曲線下面積（AUC）計下降至原來的50.3%；按峰濃度（Cmax）計下降至原來的60.3%。如果與本品聯(lián)合給藥，P-gp強效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達尼布暴露量。在這些病例中，應密切監(jiān)測患者對尼達尼布的耐受性。處理不良反應可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療（參見【用法用量】）。P-gp強效誘導劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達尼布暴露量。應考慮選擇無P-gp誘導作用的或誘導作用極小的替代性合并用藥。食物：建議本品與食物同時服用（參見【藥代動力學】）。細胞色素（CYP）酶：尼達尼布的生物轉(zhuǎn)換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達尼布及其代謝產(chǎn)物（游離酸部分BIBF1202及其葡糖苷酸化合物BIBF1202葡糖苷酸）不會抑制或誘導CYP酶（參見【藥代動力學】）。因此，認為基于CYP代謝的與尼達尼布發(fā)生藥物相互作用的可能性很低。與其他藥物聯(lián)合給藥：尼達尼布與波生坦聯(lián)合給藥并未改變尼達尼布的藥代動力學（參見【藥代動力學】）。尼達尼布與口服激素避孕藥聯(lián)合給藥對口服激素避孕藥的藥代動力學的影響未達到具有相關性的程度（參見【藥代動力學】）。尼達尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH＜3的酸性環(huán)境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗中，與質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯(lián)合給藥對尼達尼布的暴露量（谷濃度）沒有影響?？鼓齽耗徇_尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風險。應密切監(jiān)測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調(diào)整抗凝治療。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的婦女以及避孕：尼達尼布可導致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內(nèi)應采取有效的避孕措施。尼達尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關影響（參見【藥代動力學】）。口服激素避孕藥的療效可能會因嘔吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。妊娠：尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見【藥理毒理】）。由于尼達尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當?shù)闹委熎陂g應進行妊娠檢測（參見【禁忌】）。如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。如果患者在接受本品治療期間懷孕應終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。哺乳：尚無尼達尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達尼布及其代謝產(chǎn)物（≤0.5%給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風險。使用本品治療期間應停止哺乳。生育力：基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150mg每日兩次相當?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應（參見【藥代動力學】）。
• 【兒童用藥】尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機制有關，尼達尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點，阻滯胞內(nèi)信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼達尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用。毒理研究：遺傳毒性：尼達尼布Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予尼達尼布100mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育力的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復給予尼達尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當于MRHD劑量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼畸形。畸形主要表現(xiàn)為大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎體、缺失或不對稱骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或單側(cè)骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系統(tǒng)器官缺失。兔經(jīng)口給予尼達尼布60mg/kg/天（暴露量相當于MRHD劑量下AUC的15倍）時，可見胎仔雌性性別比例顯著增加（雌性對比雄性約為71%對比29%）。大鼠經(jīng)口給予尼達尼布10mg/kg/天（母體暴露量＜MRHD劑量下AUC）可降低新生仔鼠產(chǎn)后4天內(nèi)的存活率。約≤0.5%給藥劑量的尼達尼布和其代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁。致癌性：在2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予尼達尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當于MRHD劑量下AUC的4倍）未見致癌性。
• 【藥物過量】對本品藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期試驗中所給予的尼達尼布的單次最大劑量為450mg，每日一次。另外，其他試驗項目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應與已知的尼達尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應中恢復。在藥物過量的情況下，應中斷治療，并根據(jù)需要啟動常規(guī)支持性措施。
• 【藥代動力學】尼達尼布的藥代動力學（PK）特征在健康志愿者和SSc-ILD患者中相似。尼達尼布的PK呈線性。尼達尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例增加特征（劑量范圍50-450mg，每日一次；150-300mg，每日兩次），證明了劑量比例關系。多次給藥后，在給藥1周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達尼布的PK個體間變異程度為中度至高度（標準PK參數(shù)的變異系數(shù)在30%-70%的范圍內(nèi)），而個體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40%）。吸收：尼達尼布在進食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時達到最大血漿濃度（范圍0.5-8小時）。在健康志愿者中100mg劑量的絕對生物利用度為4.69%（90%CI：3.615-6.078）。轉(zhuǎn)運子效應和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。劑量與尼達尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。與空腹狀態(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達尼布暴露量增加了約20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時）。分布：尼達尼布符合至少雙相處置動力學。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0%gCV）。在人體血漿中，尼達尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8%。血清白蛋白被認為是主要結(jié)合蛋白。尼達尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。生物轉(zhuǎn)化：尼達尼布的主要代謝反應為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團BIBF1202。BIBF1202隨后通過UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。尼達尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5%，與之相比，酯裂解大約占25%。由于尼達尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導CYP酶。因此，尼達尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導劑之間不存在藥物相互作用。消除：靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390mL/min，28.8%gCV）?？诜o藥后48小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05%（31.5%gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4%（24.2%gCV）；腎臟清除率為20mL/min（32.6%gCV）。口服給予[14C]尼達尼布后藥物相關的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的93.4%，2.61%gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻較低（劑量的0.649%，26.3%gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認為是完全的（超過90%）。尼達尼布的終末半衰期為10至15小時（gCV%大約為50%）。轉(zhuǎn)運：尼達尼布是P-gp的底物。尼達尼布與該轉(zhuǎn)運體之間的潛在相互作用參見【藥物相互作用】。尼達尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結(jié)論也適用于尼達尼布作為OCT-1底物時的研究。暴露-應答關系：暴露應答分析表明在具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關系，EC50約為3ng/mL（相對標準誤：55%）。與之相比，尼達尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL。在安全性方面，尼達尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風險因素，實際給藥劑量可能會更好的預測發(fā)生任何強度的腹瀉的風險（參見【注意事項】）。特殊人群中的群體藥代動力學分析：尼達尼布在健康志愿者和SSc-ILD患者中的藥代動力學特性相似?；谠诰哂羞M行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中實施的群體藥代動力學（PopPK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達尼布暴露量。群體藥代動力學分析表明，對尼達尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認為這些影響沒有臨床意義（參見【注意事項】）。年齡：尼達尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16%，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13%。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5%的人群年齡超過75歲?；赑opPK模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達尼布暴露量增加約為20-25%。尚未在兒童人群中進行研究。體重：體重與尼達尼布的暴露量呈負相關。相對于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25%，在體重100kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19%。人種：與高加索人相比，尼達尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韓國人中下降了16-22%。來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。腎損傷：根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數(shù)據(jù)有限。肝損傷：在一項關于本品的1期單劑量臨床藥代動力學研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A級）和8例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B級）與17例肝功能正常的受試者進行了比較。輕度肝損害受試者的尼達尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達尼布暴露量是肝功能正常受試者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C級）進行研究。吸煙者：在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當前吸煙者尼達尼布的暴露量降低了21%。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。與吡非尼酮聯(lián)合治療：在一項專門的藥代動力學研究中，在IPF患者中進行了尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在吡非尼酮劑量升高至801mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達尼布150mg給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達尼布150mg，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中，尼達尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比（90%置信區(qū)間（CI））分別為93%（57%-151%）和96%（70%-131%）（n=12）。第2組中，吡非尼酮的Cmax,ss和AUCτ,ss的調(diào)整后幾何平均比（90%CI）分別為97%（86%-110%）和95%（86%-106%）（n=12）?；谶@些結(jié)果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達尼布和吡非尼酮之間存在相關藥代動力學藥物-藥物相互作用。與波生坦聯(lián)合使用：在專門的藥代動力學研究中，在健康志愿者中進行了尼達尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達尼布150mg治療。尼達尼布的Cmax和AUC0-tz的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），這表明尼達尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達尼布的藥代動力學。口服激素避孕藥合并治療：在一項專門的藥代動力學試驗中，SSc-ILD女性患者在尼達尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮復方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90%置信區(qū)間[CI]）分別為117%（108%-127%；Cmax）和101%（93%-111%；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為101%（90%-113%；Cmax）和96%（91%-102%；AUC0-tz）（n=15），表明聯(lián)合尼達尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達到具有相關性的程度。
• 【貯藏】請保存于25℃以下。請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】德國Catalent Germany Eberbach GmbH
• 【藥品上市許可持有人】德國Boehringer Ingelheim International GmbH
• 【批準文號】國藥準字HJ20170354
• 【生產(chǎn)地址】德國Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach, Germany
• 【條形碼】4049225000071
• 【藥品本位碼】86980023000310

注冊證號 國藥準字HJ20170354
原注冊證號 H20170354
上市許可持有人英文名稱 Boehringer Ingelheim International GmbH
上市許可持有人地址（英文） Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany
產(chǎn)品名稱（中文） 乙磺酸尼達尼布軟膠囊
產(chǎn)品名稱（英文） Nintedanib esilate soft capsules
商品名（中文） 維加特
商品名（英文） Ofev
劑型（中文） 膠囊劑
規(guī)格（中文） 按C??H??N?O?計算 100mg
包裝規(guī)格（中文） 30粒/盒；60粒/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Catalent Germany Eberbach GmbH
廠商地址（英文） Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach, Germany
廠商國家/地區(qū)（中文） 德國
廠商國家/地區(qū)（英文） Germany
發(fā)證日期 2022-05-06
有效期截止日 2027-05-05
藥品本位碼 86980023000310
產(chǎn)品類別 化學藥品

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