• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊
• 【規(guī)格】150mg(規(guī)格待定)
• 【主要成份】本品主要成份為：乙磺酸尼達(dá)尼布?；瘜W(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽(1:1)。
• 【性狀】乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊為淡粉棕色不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  用于系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD)。用于其有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。

• 【用法用量】推薦劑量：應(yīng)該由具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。在開始本品治療前，進(jìn)行肝功能檢查和妊娠試驗。本品推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達(dá)尼布藥代動力學(xué)的影響。如果漏服了一個劑量的藥物，應(yīng)在下一個計劃服藥時間點繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量300mg。有輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用，推薦尼達(dá)尼布劑量為100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。劑量調(diào)整：如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見【注意事項】、【不良反應(yīng)】）可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)推薦劑量（每次150mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前3個月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和膽紅素）。如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)立即檢測肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高＞3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀，或＞5倍正常值上限（ULN）時，應(yīng)停用本品。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN）之間，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150mg，每日兩次）。對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A級）慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。特殊人群：兒童人群：尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。老年患者（≥65歲）：與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見【藥代動力學(xué)】）。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)。人種：基于群體藥代動力學(xué)（PK）分析，無需根據(jù)人種調(diào)整本品的推薦劑量（參見【特殊人群】、【注意事項】、【藥代動力學(xué)】）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。年齡、體重和性別：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達(dá)尼布的暴露量沒有影響（參見【藥代動力學(xué)】）。腎損傷：單劑量尼達(dá)尼布中小于1%的部分是通過腎臟排泄的（參見【藥代動力學(xué)】）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率＜30ml/min）患者中對尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。肝損傷：尼達(dá)尼布主要通過膽汁/糞便排泄（＞90%）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見【藥代動力學(xué)】）。輕度肝損傷（Child Pugh A）患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。尚未在分類為Child Pugh B和C級的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議將本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者（參見【藥代動力學(xué)】）。吸煙者：吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。
• 【不良反應(yīng)】安全性概要：以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于：?涉及663例具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者的對比給予尼達(dá)尼布150mg，每日兩次和安慰劑的一項為期至少52周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照試驗（INBUILD）。?涉及576例SSc-ILD患者的對比給予尼達(dá)尼布150mg，每日兩次和安慰劑的為期至少52周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照試驗（SENSCIS）。?上市后觀察到的數(shù)據(jù)。在臨床試驗中，與使用尼達(dá)尼布相關(guān)的最常見不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應(yīng)的不良反應(yīng)的管理請參見【注意事項】。不良反應(yīng)列表：按藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（MedDRA）系統(tǒng)器官分類（SOC）提供了不良反應(yīng)總結(jié)和頻率分類（如表1）。按照以下頻率分類的定義：十分常見：≥1/10；常見：≥1/100至＜1/10；偶見：≥1/1,000至＜1/100；罕見：≥1/10,000至＜1/1,000；十分罕見：＜1/10,000；未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個頻率組，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出（表1詳見說明書）。特定不良反應(yīng)的描述：腹瀉：在臨床試驗中，腹瀉是最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，事件強(qiáng)度為輕度至中度。超過三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個月。大多數(shù)患者可以通過止瀉治療，降低劑量或中斷治療來控制該類事件（參見【注意事項】）。表2總結(jié)出了臨床試驗中報告的腹瀉不良事件（表2詳見說明書）。肝酶升高：在INBUILD試驗中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有22.6%和5.7%報告發(fā)生肝酶升高。在SENSCIS試驗中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有13.2%和3.1%報告發(fā)生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且與具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病沒有關(guān)聯(lián)。關(guān)于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對特殊人群、推薦措施和劑量調(diào)整的更多信息請參見【注意事項】和【用法用量】。血小板減少癥：血小板減少癥可能會發(fā)生，導(dǎo)致出血的嚴(yán)重病例已有報道。仔細(xì)觀察患者，例如定期進(jìn)行血液測試。如果觀察到任何異常情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧热缤Ｖ贡酒返闹委煛?/li>
• 【禁忌】本品禁用于已知對尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何本品輔料過敏的患者。妊娠期間禁用本品 （參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】以及【藥理毒理】）。
• 【注意事項】胃腸道疾?。?腹瀉：在臨床試驗中（參見【臨床試驗】），腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，該事件的程度為輕度至中度，并且在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生。在對具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開展的INBUILD試驗中，分別有66.9%和23.9%接受本品和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致16.0%的患者減量使用本品，導(dǎo)致5.7%的患者停止本品治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗中，腹瀉分別在75.7%本品治療的患者和31.6%安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治療（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。?惡心和嘔吐：惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見【不良反應(yīng)】）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在INBUILD試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3%和0.9%的患者停止尼達(dá)尼布治療。在SENSCIS試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1%和1.4%的患者停止尼達(dá)尼布治療。如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進(jìn)展為腎功能損傷。肝功能：尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見【用法用量】、【藥代動力學(xué)】）。在尼達(dá)尼布治療中，對藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始本品治療的前3個月臨床試驗中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94%）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。絕大多數(shù)（95%）膽紅素升高患者，膽紅素的升高＜正常值上限2倍（參見【不良反應(yīng)】、【藥代動力學(xué)】）。體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險增加（參見【藥代動力學(xué)】）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。出血：對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險升高。在使用本品的臨床試驗中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)（INBUILD試驗：本品治療組：11.1%，安慰劑組：12.7%；SENSCIS試驗：本品治療組：11.1%，安慰劑組：8.3%）。報告最常見的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低（INBUILD試驗：本品治療組：0.9%，安慰劑組：1.5%；SENSCIS試驗：本品治療組：1.4%，安慰劑組：0.7%）。臨床試驗并未入選具有已知出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。胚胎-胎兒毒性：根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。動脈血栓栓塞：臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少（INBUILD試驗：本品治療組為0.9%，安慰劑組為0.9%；在SENSCIS試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：本品治療組為0.7%，安慰劑組為0.7%。在INBUILD試驗和SENSCIS試驗中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗中，本品治療組為0.9%，安慰劑組為0.9%；在SENSCIS試驗中，本品治療組為0%，安慰劑組為0.7%。對具有較高心血管風(fēng)險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。靜脈血栓栓塞：在臨床試驗中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險升高?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險可能會增加。胃腸道穿孔：在臨床試驗中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險增加?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進(jìn)行治療時，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。對于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險的患者，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時使用本品。腎病范圍蛋白尿：上市后有極少數(shù)腎病范圍蛋白尿病例的報告。個別病例組織學(xué)表現(xiàn)符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用本品后可見癥狀逆轉(zhuǎn)。在出現(xiàn)腎病綜合征體征或癥狀的患者中應(yīng)考慮中斷治療。高血壓：本品可能會引起血壓升高。應(yīng)定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應(yīng)進(jìn)行檢測。肺動脈高壓：在肺動脈高壓患者中，有關(guān)本品用藥的數(shù)據(jù)有限。SENSCIS試驗中排除了患有嚴(yán)重肺動脈高壓的患者（心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴(yán)重右心衰竭）。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。傷口愈合并發(fā)癥：在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機(jī)制，尼達(dá)尼布可能會影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)本品的治療。QT間期影響：在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長QT間期的證據(jù)（參見【臨床試驗】）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達(dá)尼布治療時，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。大豆卵磷脂：本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過敏反應(yīng)。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險也同時增加（參見【禁忌】）。對駕駛和操縱機(jī)器能力的影響：尚無本品對于駕駛和操縱機(jī)器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機(jī)器。
• 【藥物相互作用】P-糖蛋白（P-gp）：尼達(dá)尼布是P-gp的底物（參見【藥代動力學(xué)】）。在一項藥物相互作用的專項研究中，聯(lián)合給予P-gp強(qiáng)效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積（AUC）計，可使尼達(dá)尼布暴露量增加至原來的1.61倍，按峰濃度（Cmax）計，可使其暴露量增加至原來的1.83倍。在一項聯(lián)合使用P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨給予尼達(dá)尼布相比，尼達(dá)尼布的暴露量按藥時曲線下面積（AUC）計下降至原來的50.3%；按峰濃度（Cmax）計下降至原來的60.3%。如果與本品聯(lián)合給藥，P-gp強(qiáng)效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達(dá)尼布暴露量。在這些病例中，應(yīng)密切監(jiān)測患者對尼達(dá)尼布的耐受性。處理不良反應(yīng)可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療（參見【用法用量】）。P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達(dá)尼布暴露量。應(yīng)考慮選擇無P-gp誘導(dǎo)作用的或誘導(dǎo)作用極小的替代性合并用藥。食物：建議本品與食物同時服用（參見【藥代動力學(xué)】）。細(xì)胞色素（CYP）酶：尼達(dá)尼布的生物轉(zhuǎn)換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（游離酸部分BIBF1202及其葡糖苷酸化合物BIBF1202葡糖苷酸）不會抑制或誘導(dǎo)CYP酶（參見【藥代動力學(xué)】）。因此，認(rèn)為基于CYP代謝的與尼達(dá)尼布發(fā)生藥物相互作用的可能性很低。與其他藥物聯(lián)合給藥：尼達(dá)尼布與波生坦聯(lián)合給藥并未改變尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)（參見【藥代動力學(xué)】）。尼達(dá)尼布與口服激素避孕藥聯(lián)合給藥對口服激素避孕藥的藥代動力學(xué)的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度（參見【藥代動力學(xué)】）。尼達(dá)尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH＜3的酸性環(huán)境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗中，與質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯(lián)合給藥對尼達(dá)尼布的暴露量（谷濃度）沒有影響。抗凝劑：尼達(dá)尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風(fēng)險。應(yīng)密切監(jiān)測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調(diào)整抗凝治療。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的婦女以及避孕：尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達(dá)尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響（參見【藥代動力學(xué)】）?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙驀I吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進(jìn)行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。妊娠：尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見【藥理毒理】）。由于尼達(dá)尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當(dāng)?shù)闹委熎陂g應(yīng)進(jìn)行妊娠檢測（參見【禁忌】）。如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。如果患者在接受本品治療期間懷孕應(yīng)終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。哺乳：尚無尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（≤0.5%給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。生育力：基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)（參見【藥代動力學(xué)】）。
• 【兒童用藥】尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點，阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用。毒理研究：遺傳毒性：尼達(dá)尼布Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布100mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育力的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼畸形?；沃饕憩F(xiàn)為大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎體、缺失或不對稱骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或單側(cè)骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系統(tǒng)器官缺失。兔經(jīng)口給予尼達(dá)尼布60mg/kg/天（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的15倍）時，可見胎仔雌性性別比例顯著增加（雌性對比雄性約為71%對比29%）。大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布10mg/kg/天（母體暴露量＜MRHD劑量下AUC）可降低新生仔鼠產(chǎn)后4天內(nèi)的存活率。約≤0.5%給藥劑量的尼達(dá)尼布和其代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁。致癌性：在2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的4倍）未見致癌性。
• 【藥物過量】對本品藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期試驗中所給予的尼達(dá)尼布的單次最大劑量為450mg，每日一次。另外，其他試驗項目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應(yīng)與已知的尼達(dá)尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應(yīng)中恢復(fù)。在藥物過量的情況下，應(yīng)中斷治療，并根據(jù)需要啟動常規(guī)支持性措施。
• 【藥代動力學(xué)】尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)（PK）特征在健康志愿者和SSc-ILD患者中相似。尼達(dá)尼布的PK呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例增加特征（劑量范圍50-450mg，每日一次；150-300mg，每日兩次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達(dá)尼布的PK個體間變異程度為中度至高度（標(biāo)準(zhǔn)PK參數(shù)的變異系數(shù)在30%-70%的范圍內(nèi)），而個體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40%）。吸收：尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時達(dá)到最大血漿濃度（范圍0.5-8小時）。在健康志愿者中100mg劑量的絕對生物利用度為4.69%（90%CI：3.615-6.078）。轉(zhuǎn)運子效應(yīng)和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達(dá)尼布暴露量增加了約20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時）。分布：尼達(dá)尼布符合至少雙相處置動力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0%gCV）。在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8%。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。生物轉(zhuǎn)化：尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團(tuán)BIBF1202。BIBF1202隨后通過UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5%，與之相比，酯裂解大約占25%。由于尼達(dá)尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達(dá)尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。消除：靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390mL/min，28.8%gCV）?？诜o藥后48小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05%（31.5%gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4%（24.2%gCV）；腎臟清除率為20mL/min（32.6%gCV）?？诜o予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的93.4%，2.61%gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻(xiàn)較低（劑量的0.649%，26.3%gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的（超過90%）。尼達(dá)尼布的終末半衰期為10至15小時（gCV%大約為50%）。轉(zhuǎn)運：尼達(dá)尼布是P-gp的底物。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運體之間的潛在相互作用參見【藥物相互作用】。尼達(dá)尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結(jié)論也適用于尼達(dá)尼布作為OCT-1底物時的研究。暴露-應(yīng)答關(guān)系：暴露應(yīng)答分析表明在具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3ng/mL（相對標(biāo)準(zhǔn)誤：55%）。與之相比，尼達(dá)尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達(dá)尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL。在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風(fēng)險因素，實際給藥劑量可能會更好的預(yù)測發(fā)生任何強(qiáng)度的腹瀉的風(fēng)險（參見【注意事項】）。特殊人群中的群體藥代動力學(xué)分析：尼達(dá)尼布在健康志愿者和SSc-ILD患者中的藥代動力學(xué)特性相似?；谠诰哂羞M(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中實施的群體藥代動力學(xué)（PopPK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預(yù)估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動力學(xué)分析表明，對尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒有臨床意義（參見【注意事項】）。年齡：尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16%，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13%。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5%的人群年齡超過75歲。基于PopPK模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為20-25%。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。體重：體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25%，在體重100kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19%。人種：與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韓國人中下降了16-22%。來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。腎損傷：根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數(shù)據(jù)有限。肝損傷：在一項關(guān)于本品的1期單劑量臨床藥代動力學(xué)研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A級）和8例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B級）與17例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達(dá)尼布暴露量是肝功能正常受試者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C級）進(jìn)行研究。吸煙者：在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者尼達(dá)尼布的暴露量降低了21%。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。與吡非尼酮聯(lián)合治療：在一項專門的藥代動力學(xué)研究中，在IPF患者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在吡非尼酮劑量升高至801mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達(dá)尼布150mg給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達(dá)尼布150mg，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達(dá)尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中，尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比（90%置信區(qū)間（CI））分別為93%（57%-151%）和96%（70%-131%）（n=12）。第2組中，吡非尼酮的Cmax,ss和AUCτ,ss的調(diào)整后幾何平均比（90%CI）分別為97%（86%-110%）和95%（86%-106%）（n=12）。基于這些結(jié)果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達(dá)尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用。與波生坦聯(lián)合使用：在專門的藥代動力學(xué)研究中，在健康志愿者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進(jìn)入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達(dá)尼布150mg治療。尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），這表明尼達(dá)尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)?？诜に乇茉兴幒喜⒅委煟涸谝豁棇ｉT的藥代動力學(xué)試驗中，SSc-ILD女性患者在尼達(dá)尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90%置信區(qū)間[CI]）分別為117%（108%-127%；Cmax）和101%（93%-111%；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為101%（90%-113%；Cmax）和96%（91%-102%；AUC0-tz）（n=15），表明聯(lián)合尼達(dá)尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度。
• 【貯藏】請保存于25℃以下。請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】沈陽紅旗制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】沈陽紅旗制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20254598
• 【生產(chǎn)地址】沈陽市渾南新區(qū)新絡(luò)街6號
• 【藥品本位碼】86901292001020

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