• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】利伐沙班片
• 【商品名/商標】

  易瑞妥

• 【規(guī)格】10mg*5片
• 【主要成份】利伐沙班。
• 【功能主治/適應癥】

  1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞（PE）的風險。3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。

• 【用法用量】1、推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應于手術(shù)后6-10小時之間進行。治療療程長短依據(jù)每個患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風險而定，即由患者所接受的骨科手術(shù)類型而定。2、對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。如果發(fā)生漏服1次用藥，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥1次。患者可以在進餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。
• 【不良反應】在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這三項研究中接受下肢骨科大手術(shù)(全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。接受治療的患者中，共計約14%發(fā)生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應該在手術(shù)背景下對不良反應做出解釋。由于其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應考慮出血可能性。下面的表1中依照系統(tǒng)器官分類（MedDRA）和發(fā)生頻率列出了三項Ⅲ期研究的不良反應。頻率定義如下：常見：≥1/100至＜1/10。少見：≥1/1，000至＜1/100。罕見：≥1/10，000至＜1/1,000。未知：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出估計。
• 【禁忌】1、對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2、有臨床明顯活動性出血的患者禁用達胺利伐沙班片。3、具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者。4、孕婦及哺乳期婦女。
• 【注意事項】推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。提前停用利伐沙班片將使血栓栓塞時間風險升高，在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試驗中，在非瓣膜性房顫患推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風險升高，在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風險：利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。與其他抗凝劑一樣，謹慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發(fā)生嚴重出血，必須停用利伐沙班。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結(jié)果做出恰當判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。對于一些出血風險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對于術(shù)后人群，可以通過定期對患者進行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時發(fā)現(xiàn)出血情況。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。合并使用聯(lián)合P-gp及強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監(jiān)測，定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。抗凝作用的逆轉(zhuǎn)，尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑（PCC)之后，觀察到凝血酶原時間延長有部分逆轉(zhuǎn)D使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)，參見[藥物過量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉，在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風險。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運動神經(jīng)損害（麻木、刺痛或下肢無力），腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細之前醫(yī)師應繼潛在的織和風險。利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導管。取出導管6小時后才能服用利伐沙班。如果進行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應當頻繁監(jiān)測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應開始緊急診斷和治療，包括進行脊髓減壓，即便這種冶療不能預防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腎功能損害，預防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。治療DVT，降低急性DVT后DVT復發(fā)和PE的風險，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學作用的增強。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險，避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據(jù)臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）并對治療進行相應調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用利伐沙班。與其它藥物的相互作用，對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風險。在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風險的患者，應考慮采取適當?shù)念A防性治療。其他出血風險，與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病（如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流?。?；血管源性視網(wǎng)膜??；支氣管擴張癥或肺出血史。髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預防，尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。使用人工心臟瓣膜患者，尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班20mg(中度或重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。急性肺栓塞患者，不推薦將利伐沙班應用于此類患者。有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議，如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預。如不能將這一操作推遲，應權(quán)衡出血風險升高與干預的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開始利伐沙班治療。輔料信息，本品內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。對駕駛及操作機器能力的影響，利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。曾報告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應。患者出現(xiàn)這些不良反應時，不宜駕車或操作機械。者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風險：利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。與其他抗凝劑一樣，謹慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發(fā)生嚴重出血，必須停用利伐沙班。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結(jié)果做出恰當判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。對于一些出血風險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對于術(shù)后人群，可以通過定期對患者進行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時發(fā)現(xiàn)出血情況。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。合并使用聯(lián)合P-gp及強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監(jiān)測，定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。抗凝作用的逆轉(zhuǎn)，尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑（PCC)之后，觀察到凝血酶原時間延長有部分逆轉(zhuǎn)D使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)，參見[藥物過量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉，在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風險。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運動神經(jīng)損害（麻木、刺痛或下肢無力），腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細之前醫(yī)師應繼潛在的織和風險。利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導管。取出導管6小時后才能服用利伐沙班。如果進行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應當頻繁監(jiān)測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應開始緊急診斷和治療，包括進行脊髓減壓，即便這種冶療不能預防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腎功能損害，預防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。治療DVT，降低急性DVT后DVT復發(fā)和PE的風險，避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學作用的增強。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險，避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據(jù)臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）并對治療進行相應調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用利伐沙班。與其它藥物的相互作用，對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風險。在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風險的患者，應考慮采取適當?shù)念A防性治療。其他出血風險，與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病（如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性視網(wǎng)膜??；支氣管擴張癥或肺出血史。髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預防，尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。使用人工心臟瓣膜患者，尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班20mg(中度或重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。急性肺栓塞患者，不推薦將利伐沙班應用于此類患者。有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議，如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預。如不能將這一操作推遲，應權(quán)衡出血風險升高與干預的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開始利伐沙班治療。輔料信息，利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。對駕駛及操作機器能力的影響，利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。曾報告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應。患者出現(xiàn)這些不良反應時，不宜駕車或操作機械。
• 【藥物相互作用】CYP3A4和P–gp抑制劑將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韋(600mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班片與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性?？鼓幒嫌靡乐Z肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應該特別謹慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班和500mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。氯吡格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚CYP3A4和P–gp抑制劑將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韋(600mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性?？鼓幒嫌靡乐Z肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應該特別謹慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班和500mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。氯吡格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。CYP3A4誘導劑合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。其它合并用藥將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。實驗室參數(shù)正如預期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。CYP3A4誘導劑合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利CYP3A4和P–gp抑制劑將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次[od])或利托那韋(600mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性?？鼓幒嫌靡乐Z肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應該特別謹慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班和500mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。氯吡格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。CYP3A4誘導劑合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。其它合并用藥將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。實驗室參數(shù)正如預期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。其它合并用藥將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。實驗室參數(shù)正如預期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：尚無利伐沙班用于妊娠期婦女的充分數(shù)據(jù)。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、固有的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班片的資料。動物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。
• 【老年患者用藥】對老年患者（＞65歲）無需調(diào)整劑量。
• 【兒童用藥】由于缺乏安全性和療效方面的數(shù)據(jù)，不推薦將利伐沙班片用于18歲以下的青少年或兒童。
• 【藥理毒理】1、藥理作用（1）利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對于血小板有影響。（2）在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間(PT)的影響具有量效關(guān)系，若用NeopLastin&reg;進行含量測定，則與血漿濃度密切相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.98)。使用其它試劑會出現(xiàn)不同的結(jié)果。讀取PT應在數(shù)秒內(nèi)完成，因為國際標準化比率(INR)僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術(shù)的患者中，服用片劑后2-4小時(作用最強時)，5/95（百分位數(shù)）的PT為(NeopLastin&reg;)13～25秒(手術(shù)前的基線值為12～15秒)。3）活化的部分凝血激酶時間(aPTT)和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用于評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準的標準。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時不需要監(jiān)測凝血參數(shù)。2、毒理研究（1）基于傳統(tǒng)的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體無特殊危害。在重復劑量毒性研究中所觀察到的效應主要是由于利伐沙班的擴大藥效學活性導致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。（2）動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學作用機制相關(guān)(例如出血并發(fā)癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發(fā)性淺色斑點)和常見畸形發(fā)生率升高以及胎盤改變。在對大鼠進行的出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低。
• 【藥物過量】1、吸收：10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學基本呈線性，直至達到約每日一次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹狀態(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性(CV%)范圍是30%～40%，但在手術(shù)當日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70%)。2、分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為92%～95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。3、代謝和消除：（1）在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。（2）利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。（3）利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/h，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7~11小時。4、老年用藥（&gt;65歲）/性別：:老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率(明顯)降低。無需調(diào)整劑量。藥代動力學和藥效學無性別差異。5、體重差異：極端體重(&lt;50kg或&gt;120kg)對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(小于25%)，無需調(diào)整劑量。6、種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床意義的種族間差異等。
• 【生產(chǎn)廠家】吉林省博大制藥股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】吉林省博大制藥股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20213352
• 【生產(chǎn)地址】吉林省遼源經(jīng)濟開發(fā)區(qū)財富大路58號
• 【條形碼】6937023400118
• 【藥品本位碼】86903398000082

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