• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】托萊西單抗注射液
• 【商品名/商標】

  信必樂

• 【規(guī)格】預(yù)充式自動注射筆 150mg(1ml)
• 【主要成份】活性成分：托萊西單抗。結(jié)構(gòu)式：托萊西單抗為重組全人源抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)單克隆抗體(IgG2型)，包括兩條重鏈和兩條輕鏈，通過二硫鍵共價連接。兩條重鏈Fc恒定區(qū)的CH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)，各含有一個N-糖基化位點。
• 【性狀】本品為澄清至微乳光，無色至微黃色液體，無異物。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  在控制飲食的基礎(chǔ)上，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，用于在接受中等劑量或中等劑量以上他汀類藥物治療，仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標的原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常的成人患者，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、載脂蛋白B(ApoB)水平。

• 【用法用量】用法：采用一次性預(yù)充式自動注射筆，在腹部進行皮下注射。建議輪換注射部位。不應(yīng)在活動性皮膚疾病或損傷(例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染)部位注射本品。不得在同一注射部位同時注射本品與其他注射用藥物。未進行相容性研究，因此勿將本品與其他藥品混合。使用前，根據(jù)使用說明，向患者和/或護理人員提供有關(guān)如何準備和注射本品的適當培訓，包括無菌技術(shù)。告知患者和/或護理人員每次使用本品均應(yīng)閱讀并遵守使用說明。給藥前，應(yīng)目檢是否存在顆粒物或變色情況。如果溶液變色或出現(xiàn)可見顆粒物，不得使用。使用前，應(yīng)將預(yù)充式自動注射筆放置在室溫至少30分鐘，使其恢復(fù)至室溫。使用后，將預(yù)充式自動注射筆放入防刺穿容器內(nèi)，并按照當?shù)?國家)法規(guī)處理。切勿回收容器。將容器置于兒童無法觸及之處。告知患者和/或護理人員不得重復(fù)使用預(yù)充式自動注射筆，并就使用后的安全丟棄方式提供指導(dǎo)。用量：本品的推薦劑量為150mg，每2周一次；450mg，每4周一次；或600mg，每6周一次。如果在相應(yīng)給藥方案下錯過一次給藥，評估錯過用藥時間，進行后續(xù)治療：150mg，每2周一次，錯過用藥時間≤7天，建議立即治療，并繼續(xù)使用之前的用藥時間表。150mg，每2周一次，錯過用藥時間＞7天，建議立即治療，并基于本次治療時間重新計劃后續(xù)給藥時間表。450mg，每4周一次；600mg，每6周一次，錯過用藥時間≤14天，建議立即治療，并繼續(xù)使用之前的用藥時間表。450mg，每4周一次；600mg，每6周一次，錯過用藥時間＞14天，建議立即治療，并基于本次治療時間重新計劃后續(xù)給藥時間表。特殊人群：兒童患者：尚無18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。老年患者：在老年(≥65歲)與年輕(＜65歲)患者中的安全性和療效數(shù)據(jù)未顯示出明顯差異，如需使用，無需調(diào)整劑量。肝功能不全：輕度或中度肝功能不全患者無需進行劑量調(diào)整。尚無在重度肝功能不全患者中的數(shù)據(jù)。腎功能不全：輕度或中度腎功能不全患者無需進行劑量調(diào)整。尚無在重度腎功能不全患者中的數(shù)據(jù)。
• 【不良反應(yīng)】下文描述的安全性數(shù)據(jù)基于四項隨機雙盲安慰劑對照研究(三項Ⅲ期關(guān)鍵注冊研究，一項Ⅱ期研究)，共1091例原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受了托萊西單抗治療，包括773例患者暴露了6個月以及316例患者暴露了1年(中位持續(xù)治療時間為35.6周)，其中93.5%的患者合并高?；驑O高危心血管風險，59.4%的患者為混合型血脂異常。人群平均年齡為56.3歲(范圍：21-76歲)，22.8%的患者年齡≥65歲，36.0%為女性，所有患者均為中國人，96.7%為漢族。一項為期48周的對照研究中的不良反應(yīng)在一項為期48周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究(CREDIT-1)中，411名患者接受了托萊西單抗治療，其中209名接受了450mg托萊西單抗每四周1次皮下給藥，202名接受了600mg托萊西單抗每六周1次皮下給藥。平均年齡為57.8歲(范圍：31-74歲)，24.6%的患者年齡≥65歲，33.6%為女性，所有患者均為中國人，95.1%為漢族。CREDIT-1研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥2%，且頻率高于安慰劑組的不良反應(yīng)見表1（詳見說明書）。包括CIBI306B301(CREDIT-1)part2研究中使用托萊西單抗或安慰劑的患者：*注射部位反應(yīng)包括注射部位出血、注射部位反應(yīng)、注射部位痛、注射部位瘙癢、注射部位皮疹、注射部位硬結(jié)、注射部位紅斑、注射部位結(jié)節(jié)、注射部位腫脹、注射部位蕁麻疹、注射部位超敏、注射部位青腫。四項為期12周或16周的對照研究中的不良反應(yīng)：在四項為期12周或16周的雙盲、隨機、安慰劑對照的研究匯總中，雙盲期483名患者接受了托萊西單抗治療，其中52名患者接受150mg托萊西單抗每兩周1次皮下給藥，292名患者接受450mg托萊西單抗每四周1次皮下給藥，56名患者接受600mg托萊西單抗每六周1次皮下給藥。平均年齡為55.6歲(范圍：21-76歲)，19.0%的患者年齡≥65歲，36.9%為女性，所有患者均為中國人，98.8%為漢族。為期12周或16周的對照研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥1%，且頻率高于安慰劑組的不良反應(yīng)見表2（詳見說明書）。包括CIBI306B101、CIBI306B201(CREDIT-4)、CIBI306B301(CREDIT-1)part1和CIBI306C301(CREDIT-2)研究中使用托萊西單抗或安慰劑的患者。*注射部位反應(yīng)包括注射部位丘疹、注射部位出血、注射部位反應(yīng)、注射部位變色、注射部位痛、注射部位瘙癢、注射部位皮疹、注射部位硬結(jié)、注射部位紅斑、注射部位腫脹。特定不良反應(yīng)描述：下列描述的不良反應(yīng)來源于一項12/16周(CREDIT-1part1)和48周(CREDIT-1part2)的雙盲研究和三項12周的雙盲研究的匯總。在該四項研究匯總中，托萊西單抗的平均和中位暴露持續(xù)時間分別為28.8周和16.0周。注射部位反應(yīng)：分別有5.7%的托萊西單抗治療的患者以及1.9%的安慰劑治療的患者發(fā)生了注射部位反應(yīng)，常見的注射部位反應(yīng)為注射部位出血(托萊西單抗和安慰劑分別為1.7%和0.7%)和注射部位紅斑(1.0%和0%)。托萊西單抗組多數(shù)注射部位反應(yīng)為輕度，持續(xù)時間短暫，無重度注射部位反應(yīng)發(fā)生。過敏反應(yīng)：分別有2.0%的托萊西單抗治療的患者以及2.0%的安慰劑治療的患者發(fā)生了過敏反應(yīng)。最常見的過敏反應(yīng)為蕁麻疹(托萊西單抗和安慰劑分別為0.7%和0.2%)。肌痛：分別有1.8%的托萊西單抗治療的患者以及1.4%的安慰劑治療的患者發(fā)生了肌痛。均為輕中度，持續(xù)時間短暫，無橫紋肌溶解發(fā)生。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)：托萊西單抗治療的患者因不良反應(yīng)永久停藥的比例為0.2%，不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)。托萊西單抗治療的患者因不良反應(yīng)暫時停藥的比例為0.2%，不良反應(yīng)為上呼吸道感染和血壓升高。安慰劑治療的患者未發(fā)生因不良反應(yīng)導(dǎo)致的永久或暫時停藥的情況。免疫原性：所有治療性蛋白均有發(fā)生免疫原性的可能。免疫原性的檢測高度依賴于檢測方法的靈敏度、特異性及藥物耐受水平。此外，抗藥抗體(ADA)發(fā)生率還受其它多種因素的影響，這包括檢測方法、樣本處理、樣本采集時間、藥物聯(lián)用及疾病狀況等。因此，將托萊西單抗的抗藥抗體發(fā)生率與其他藥品的抗體發(fā)生率進行比較可能具有誤導(dǎo)性。本品采用的是電化學發(fā)光法檢測人血清中托萊西單抗的抗藥抗體。對于抗藥抗體陽性的血清標本將繼續(xù)檢測是否為中和抗體(NAb)。在托萊西單抗的Ⅰ-Ⅲ期研究中，共分析了1080例可評估患者的免疫原性。托萊西單抗的治療期抗藥抗體陽性率為10.9%(抗藥抗體應(yīng)答的滴度較低)，中和抗體陽性率為1.2%，臨床研究結(jié)果表明：免疫原性對患者使用托萊西單抗治療后的人體藥代動力學、臨床療效和臨床安全性沒有影響。
• 【禁忌】已知對托萊西單抗活性成份或其中的任何輔料成份過敏。
• 【注意事項】過敏反應(yīng)：在接受托萊西單抗治療的患者中已報道了過敏反應(yīng)(例如皮疹、蕁麻疹)。如果發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的體征或癥狀，須終止托萊西單抗的治療，根據(jù)標準治療方案進行治療，并進行監(jiān)測，直至癥狀和體征緩解。
• 【藥物相互作用】尚未開展正式的藥物相互作用研究。基于群體藥代動力學分析，他汀類藥物、依折麥布可能對本品藥代動力學無顯著影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。托萊西單抗是一種重組IgG2抗體，因此預(yù)期可透過胎盤屏障。托萊西單抗在SD大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，300mg/kg下托萊西單抗對懷孕母體未見明顯不良反應(yīng)，但該劑量下托萊西單抗對胎仔骨骼發(fā)育具有輕微的延遲作用，其暴露水平相當于人體600mg每6周一次的21倍；而在新西蘭白兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，120mg/kg下的托萊西單抗對懷孕母體及胚胎-胎仔發(fā)育未見明顯不良反應(yīng)，其暴露水平相當于人體600mg每6周一次的24倍；在SD大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，100mg/kg下的托萊西單抗對F0代雌鼠分娩、哺乳，F(xiàn)1代仔鼠生長發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育及生殖能力和F2代仔鼠存活未見明顯不良反應(yīng)，其暴露水平相當于人體600mg每6周一次的89倍。不建議在妊娠期間使用本品，除非婦女的臨床狀況需要使用托萊西單抗進行治療。與他汀類藥物聯(lián)合治療：他汀類藥物禁用于妊娠婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。哺乳：尚不清楚托萊西單抗是否經(jīng)人乳分泌。人免疫球蛋白G(IgG)經(jīng)人乳分泌，特別是初乳；不建議哺乳期婦女在此期間使用本品。在哺乳的其余期間，預(yù)計暴露量較低。在SD大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，在哺乳期第14天給藥后24h左右，母鼠乳汁中可檢出一定水平的托萊西單抗，提示藥物在母鼠體內(nèi)可以進入乳汁并通過乳汁排泄。由于托萊西單抗對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響未知，因此在此期間，應(yīng)考慮停止哺乳或停用本品。與他汀類藥物聯(lián)合治療：他汀類藥物禁用于哺乳期婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。
• 【老年患者用藥】在三項Ⅲ期隨機對照臨床試驗中，188例接受托萊西單抗的患者年齡≥65歲，658例患者年齡＜65歲。在整體安全性和療效方面，未在年齡≥65歲和＜65歲的患者中發(fā)現(xiàn)顯著差異。因此無需對老年患者進行劑量調(diào)整。
• 【兒童用藥】尚未確定托萊西單抗在兒童患者中的安全性和療效。
• 【藥理毒理】藥理作用：托萊西單抗是一種針對人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的全人源IgG2型單克隆抗體。托萊西單抗與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)至肝細胞表面。托萊西單抗通過抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，導(dǎo)致能夠清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的數(shù)量增加，從而降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。毒理研究：生殖毒性：大鼠每周1次皮下注射托萊西單抗30、100、300mg/kg，雄鼠自交配前4周開始給藥，雌鼠自交配前2周開始給藥直至妊娠第7天(GD7)，GD15天剖檢。300mg/kg劑量可觀察到雌鼠GD4-GD7食量降低、體重增長緩慢。試驗期間未見對雌雄大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育的影響，NOAEL為300mg/kg，按照體表面積折算，相當于人最大推薦劑量(按照450mgQ4W計算，為112.5mg/周)的25.8倍。妊娠大鼠于器官發(fā)生期皮下注射托萊西單抗30、100、300mg/kg，GD20剖檢。300mg/kg劑量可觀察到胎仔骨骼發(fā)育延遲，表現(xiàn)為胎仔遠端指骨和遠端趾骨的骨化點數(shù)降低。未見外觀、內(nèi)臟致畸性。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為100mg/kg，按AUC計算，相當于人推薦劑量時最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC計算，為45200μg*hr/mL)的1.7倍。妊娠兔于器官發(fā)生期皮下注射托萊西單抗15、60、120mg/kg，GD28剖檢。120mg/kg可見個別母兔死亡，母體毒性NOAEL為60mg/kg。未見對兔胚胎-胎仔發(fā)育的影響，未見致畸性，NOAEL為120mg/kg，按AUC計算，相當于人推薦劑量時最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC計算，為45200μg*hr/mL)的3.5倍。妊娠大鼠GD6至哺乳期第21天(LD21)每周1次皮下注射托萊西單抗10、30、100mg/kg，共給藥6次，未見對F0代雌鼠(分娩、哺乳)、F1代仔鼠(生長發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育及生殖能力)、F2代仔鼠(存活)的明顯影響，大鼠圍產(chǎn)期毒性的NOAEL為100mg/kg，按照體表面積折算，相當于人最大推薦劑量(按照450mgQ4W計算，為112.5mg/周)的8.6倍。致癌性：托萊西單抗尚未進行致癌性試驗。托萊西單抗的重復(fù)給藥毒性試驗未見腫瘤發(fā)生或組織增生等癌前病變相關(guān)證據(jù)，未見對免疫系統(tǒng)的明顯影響。
• 【藥物過量】臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當?shù)膶ΠY治療。
• 【貯藏】于2-8℃避光保存和運輸。請勿冷凍，請勿振搖。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】信達生物制藥(蘇州)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】信達生物制藥(蘇州)有限公司
• 【批準文號】國藥準字S20230043
• 【生產(chǎn)地址】蘇州工業(yè)園區(qū)東平街168號
• 【藥品本位碼】86981451000064

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