• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】甲磺酸侖伐替尼膠囊
• 【商品名/商標(biāo)】

  戈瑞特

• 【規(guī)格】4mg*30粒
• 【主要成份】甲磺酸侖伐替尼。
• 【性狀】戈瑞特甲磺酸侖伐替尼膠囊內(nèi)容物為白色至類(lèi)白色顆粒。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品適用于：1.既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。本品關(guān)鍵研究排除了可接受局部治療的肝細(xì)胞癌患者，此類(lèi)患者尚無(wú)可用的研究數(shù)據(jù)。2.進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。

• 【用法用量】推薦劑量：肝細(xì)胞癌：對(duì)于體重＜60kg的患者，本品推薦日劑量為8mg(2粒4mg膠囊)，每日一次；對(duì)于體重≥60kg的患者，本品推薦日劑量為12mg(3粒4mg膠囊)，每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。分化型甲狀腺癌：本品推薦日劑量為24mg(2粒10mg膠囊和1粒4mg膠囊)，每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。給藥方法：本品為口服使用。本品應(yīng)在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品(不能將其打開(kāi)或壓碎)與一湯匙水或蘋(píng)果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少10分鐘，攪拌至少3分鐘以溶解膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋(píng)果汁(一湯匙)加入玻璃杯中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。如果患者遺漏一次用藥且無(wú)法在12小時(shí)內(nèi)服用，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。在對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整(暫停、減量)之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
• 【不良反應(yīng)】由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。本說(shuō)明書(shū)中提及的所有不良反應(yīng)為臨床研究中出現(xiàn)的不良事件。肝細(xì)胞癌：REFLECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)：在一項(xiàng)不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者的國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)3期研究(REFLECT)中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1：1的比例隨機(jī)分組接受侖伐替尼(12mg[基線體重≥60kg]或8mg[基線體重＜60kg])，每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child-Pugh A且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS)0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進(jìn)行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50%，影像顯示明顯侵襲至膽管或門(mén)靜脈主于(Vp4)的患者也被排除。兩個(gè)治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG PS為0(63%)、Child-Pugh評(píng)分為5(76%)且體重≥60kg(69%)。受試者的中位年齡為62歲，84%為男性，16%為女性，69%為亞洲人，29%為白人，1%為黑人。在REFLECT研究中(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，侖伐替尼組大部分患者(99%)都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)如下，按頻率降序排列：高血壓(45%)、疲乏(44%)、腹瀉(39%)、食欲下降(34%)、體重降低(31%)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖紅腫綜合征(27%)、蛋白尿(26%)、發(fā)音困難(24%)]、出血事件(23%)、甲狀腺功能減退癥(21%)和惡心(20%)。侖伐替尼組中有75%的患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者(≥5%)中觀察到的最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)是高血壓(24%)，體重降低(8%)，疲勞(7%)，血膽紅素升高(7%)，蛋白尿(6%)，血小板計(jì)數(shù)降低(5%)，肝性腦病(5%)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5%)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5%)。侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2%)為出血事件(5%)、肝性腦病(5%)、肝衰竭(3%)、腹水(3%)和食欲下降(2%)。不良反應(yīng)導(dǎo)致62%接受侖伐替尼治療的患者減量或暫停用藥。侖伐替尼治療組中最常見(jiàn)的導(dǎo)致減量或暫停用藥的不良反應(yīng)(≥5%)為疲乏(10%)、食欲下降(8%)、腹瀉(8%)、蛋白尿(7%)、高血壓(6%)和掌跖紅腫綜合征(5%)。在侖伐替尼治療組中，20%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1%)為疲乏(2%)、出血事件(2%)、肝性腦病(2%)、高膽紅素血癥(1%)和肝衰竭(1%)。表4總結(jié)了REFLECT研究中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。REFLECT研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表3中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低而設(shè)計(jì)。在表5中，列示了REFLECT(HCC)中侖伐替尼組≥2%的患者發(fā)生的3至4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常。REFLECT研究中中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港(CTH)人群安全性特征總結(jié)：在中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港(CTH)人群中，共有288名受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替尼(144名受試者)或索拉非尼(144名受試者)治療。中位年齡為57歲，85%為男性，15%為女性。在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者(97%)都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹瀉(32%)、體重下降(32%)、血小板計(jì)數(shù)降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖紅腫綜合征(24%)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24%)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(21%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20%)。接受侖伐替尼的患者中有63%發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者中(≥5%)最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)為高血壓(23%)，血小板計(jì)數(shù)降低(10%)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(8%)，血膽紅素升高(8%)，蛋白尿(6%)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(6%)；體重下降(6%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(6%)。在CTH人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2%)是出血事件：(5%)、膽汁淤積性黃疸(3%)和呼吸衰竭(2%)。在CTH人群中，46%接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或暫停給藥的不良反應(yīng)。導(dǎo)致侖伐替尼劑量減少或暫停給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥5%)是血小板計(jì)數(shù)降低(9%)、(蛋白尿(7%)和高血壓(6%)。在CTH人群中，侖伐替尼治療組中13%的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼中止的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1%)是出血事件(2%)和膽汁淤積性黃疸(1%)表6總結(jié)了在中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港人群中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。表7中總結(jié)了中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港人群中≥2%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常。分化型甲狀腺癌：SELECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)：在SELECT研究中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的安全性，該研究中的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RR-DTC)患者隨機(jī)(2:1)接受侖伐替尼(n=261)或安慰劑(n=131)(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。侖伐替尼的中位治療持續(xù)時(shí)間為16.1個(gè)月。261例侖伐替尼治療患者中，年齡中位數(shù)為64歲，其中52%為女性，80%為白人，18%為亞洲人，2%為黑人；有4%患者是西班牙或拉丁人。侖伐替尼治療患者中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(＞30%)為(按發(fā)生頻率降序排列)高血壓、疲乏、腹瀉、關(guān)節(jié)痛/肌痛、食欲下降、體重減輕、惡心、口腔黏膜炎、頭痛、嘔吐、蛋白尿，掌跖紅腫綜合征(PPE)、腹痛和發(fā)音困難。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(至少2%)為肺炎(4%)、高血壓(3%)和脫水(3%)。68%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應(yīng)而減量。18%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應(yīng)而停藥。最常見(jiàn)的導(dǎo)致侖伐替尼減量的不良反應(yīng)(至少10%)為高血壓(13%)、蛋白尿(11%)、食欲下降(10%)和腹瀉(10%)；最常見(jiàn)的導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)(至少1%)為高血壓(1%)和乏力(1%)。表8給出了研究雙盲期出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者比例，其中侖伐替尼組患者的比例高于安慰劑組患者。在侖伐替尼治療患者中的發(fā)生頻率高于接受安慰劑患者但發(fā)生率＜5%的有臨床意義的不良反應(yīng)為肺栓塞(3%(包括死亡病例報(bào)告)vs.2%)。表9中列示了3-4級(jí)事件中組間差異≥2%且侖伐替尼組發(fā)生率較高的實(shí)驗(yàn)室異常。侖伐替尼治療組受試者出現(xiàn)下述實(shí)驗(yàn)室異常(所有級(jí)別)＞5%，其發(fā)生率高于安慰劑組患者兩倍及以上：低白蛋白血癥、堿性磷酸酶升高、低鎂血癥、低血糖、高膽紅素血癥、高鈣血癥、高膽固醇血癥、血清淀粉酶升高以及高鉀血癥。特定不良反應(yīng)的描述：高血壓：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，有45%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了高血壓(包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓)，24%的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。從開(kāi)始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為4%，需要減量的患者為3%。1例患者(0.2%)由于高血壓而停用侖伐替尼。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑患者中，分別有73%和16%報(bào)告了高血壓(包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高)。在侖伐替尼治療患者中，從開(kāi)始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為16天。與4%的接受安慰劑患者相比，44%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上的反應(yīng)(包括1例4級(jí)反應(yīng))。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要?jiǎng)┝繒和５幕颊邽?3%，劑量減少的患者為13%。在1%的患者中，高血壓導(dǎo)致永久性停止治療。蛋白尿：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，有26%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級(jí)反應(yīng)發(fā)生率為6%。從開(kāi)始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.1周。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為7%，需要減量的患者為3%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停藥。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療組患者中，分別有34%和3%報(bào)告了蛋白尿。從開(kāi)始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.7周。11%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)反應(yīng)，安慰劑治療患者中無(wú)患者發(fā)生3級(jí)反應(yīng)。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要?jiǎng)┝繒和５幕颊邽?7%，劑量減少的患者為11%。在1%的患者中，蛋白尿?qū)е掠谰眯酝Ｖ怪委煛ＤI衰竭和腎功能不全：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，有7%的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰蝎/腎功能不全事件。2%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，5%的患者出現(xiàn)腎衰竭，2%的患者出現(xiàn)腎功能不全(3%的患者發(fā)生≥3級(jí)的腎衰竭或腎功能不全事件)。在安慰劑組中，1%的患者出現(xiàn)腎衰竭或腎功能不全(1%為≥3級(jí))。心臟功能障礙：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，0.6%的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%為≥3級(jí))。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，7%的侖伐替尼治療患者報(bào)告了射血分?jǐn)?shù)降低/心力衰竭(2%為≥3級(jí))，安慰劑組2%的患者報(bào)告了射血分?jǐn)?shù)降低/心力衰竭(無(wú)≥3級(jí)的反應(yīng))。可逆性后部腦病綜合征(PRES)/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，侖伐替尼治療組發(fā)生了1例PRES事件(2級(jí))。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，侖伐替尼治療患者中發(fā)生了1例PRES事件(2級(jí))，安慰劑組患者中沒(méi)有報(bào)告此事件。在臨床試驗(yàn)中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，報(bào)告了5例(0.3%)PRES(0.2%為3級(jí)或4級(jí))，所有這些在治療和/或暫停給藥或永久停藥后緩解。肝臟毒性：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，最常報(bào)告的肝臟毒性不良反應(yīng)為血膽紅素升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、低白蛋白血癥、肝性腦病、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高和血堿性磷酸酶升高。從開(kāi)始用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時(shí)間為6.4周。26%的侖伐替尼治療患者發(fā)生了≥3級(jí)的肝臟毒性反應(yīng)。4%的患者發(fā)生肝衰竭(包括12例患者的致命性事件)(所有均≥3級(jí))。8%的患者發(fā)生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事件)(5%的患者≥3級(jí))。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了17例死亡(4%)，索拉非尼組中有4例死亡(1%)。分別在12%和7%的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在5%的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟毒性不良反應(yīng)。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，最常報(bào)告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)為低白蛋白血癥和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高以及血膽紅素升高。侖伐替尼治療患者中，從開(kāi)始用藥至出現(xiàn)肝臟反應(yīng)的中位時(shí)間為12.1周。與1%的安慰劑治療患者相比，5%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上肝臟相關(guān)反應(yīng)(包括1例5級(jí)肝衰竭病例)。分別在5%和3%的患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟相關(guān)反應(yīng)；在0.4%的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟相關(guān)反應(yīng)。在接受侖伐替尼治療的1166例患者中3例出現(xiàn)(0.3%)肝衰竭，其結(jié)局均為致死。1例發(fā)生在沒(méi)有肝轉(zhuǎn)移的患者中。在沒(méi)有肝轉(zhuǎn)移的患者中也發(fā)生了1例急性肝炎。動(dòng)脈血栓栓塞：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中，2%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了動(dòng)脈血栓栓塞事件。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，在侖伐替尼治療患者和安慰劑組患者中，分別有5%和2%報(bào)告了動(dòng)脈血栓栓塞事件。在臨床研究中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，有10例(0.45%)動(dòng)脈血栓栓塞患者(5例心肌梗死，5例腦血管事件)產(chǎn)生致命性結(jié)局。出血：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，25%的患者報(bào)告了出血，其中5%為≥3級(jí)。3級(jí)反應(yīng)的發(fā)生率為3%，4級(jí)反應(yīng)的發(fā)生率為0.2%，7例患者(2%)發(fā)生5級(jí)反應(yīng)，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從開(kāi)始用藥至出血首次發(fā)生的中位時(shí)間為11.9周。出血事件導(dǎo)致3%的患者暫停給藥，1%的患者減量，2%的患者停藥。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，35%的侖伐替尼治療患者(2%為≥3級(jí))與18%的安慰劑治療患者(3%為≥3級(jí))報(bào)告了出血。發(fā)生率高于安慰劑組≥0.75%的反應(yīng)為：鼻衄(12%)、血尿(7%)、挫傷(5%)、牙齦出血(2%)、便血(2%)、直腸出血(2%)、血腫(1%)、痔瘡出血(1%)、喉出血(1%)、瘀點(diǎn)(1%)和顱內(nèi)腫瘤出血(1%)。在該試驗(yàn)中，16例接受侖伐替尼治療并具有基線CNS轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生1例致死性顱內(nèi)出血。在侖伐替尼治療患者中，從開(kāi)始用藥至首次發(fā)生出血的中位時(shí)間為10.1周。嚴(yán)重反應(yīng)(3%vs.4%)、導(dǎo)致永久停藥(1%vs.2%)或?qū)е聲和＝o藥(3%vs.4%)或減量(0.4%vs.0)的反應(yīng)的發(fā)生率，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中未見(jiàn)差異。在臨床試驗(yàn)(1327例患者接受侖伐替尼單藥治療，用于除肝細(xì)胞癌之外的適應(yīng)癥)中，2%的患者報(bào)告了≥3級(jí)出血，3例患者(0.2%)報(bào)告了4級(jí)出血，8例患者(0.6%)報(bào)告了5級(jí)反應(yīng)，包括動(dòng)脈出血、出血性卒中、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤出血、嘔血、黑便、咯血和腫瘤出血。胃腸穿孔和胃腸瘺形成：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中，2%的侖伐替尼治療患者報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中，分別有2%和1%報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。非胃腸瘺：侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時(shí)間報(bào)告了該反應(yīng)，范圍從侖伐替尼開(kāi)始治療后2周到大于1年，中位潛伏期約3個(gè)月。QT間期延長(zhǎng)：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn))，7%的侖伐替尼治療患者報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。QTcF間期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2%。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療患者中，分別有9%和2%報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。侖伐替尼治療組中QT間期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2%，安慰劑組則沒(méi)有報(bào)告。腹瀉：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn))，39%的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉(4%為≥3級(jí))。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，67%的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉(9%為≥3級(jí))，17%的安慰劑治療患者報(bào)告了腹瀉無(wú)≥3級(jí)的反應(yīng))。低鈣血癥：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，0.8%接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生3級(jí)低鈣血癥。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，接受侖伐替尼治療的患者有9%報(bào)告了3-4級(jí)低鈣血癥。不管有無(wú)劑量暫?；驕p量，65%患者的低鈣血癥在補(bǔ)充鈣劑后改善或緩解。血促甲狀腺激素(TSH)升高：肝細(xì)胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，90%的患者具有小于正?；€上限的TSH水平。在70%的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，88%的患者具有小于或等于0.5mU/L的基線TSH水平。在基線時(shí)TSH水平正常的患者中，在57%的侖伐替尼治療患者中觀察到基線后TSH水平高于0.5mU/L，而安慰劑治療患者中為14%。表格詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
• 【禁忌】對(duì)戈瑞特甲磺酸侖伐替尼膠囊任何成分過(guò)敏者。哺乳期婦女(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
• 【注意事項(xiàng)】高血壓：侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在接受侖伐替尼治療之前，血壓(BP)應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良的嚴(yán)重并發(fā)癥(包括主動(dòng)脈夾層)的報(bào)告。早期檢出高血壓并予以有效管理很重要，能最小化侖伐替尼暫停給藥和減量。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開(kāi)始降壓藥治療。在侖伐替尼治療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后兩個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況個(gè)性化選擇降壓治療方案，并遵循標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在觀察到血壓升高時(shí)開(kāi)始使用一種降壓藥進(jìn)行單藥治療。對(duì)于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類(lèi)型的降壓藥。必要時(shí)，按表10中的建議管理高血壓。表10見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層：在有或無(wú)高血壓的患者中使用VEGF通路抑制劑可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤和/或動(dòng)脈夾層的形成。對(duì)于有高血壓或動(dòng)脈瘤病史等風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，在開(kāi)始使用侖伐替尼之前，應(yīng)慎重考慮這種風(fēng)險(xiǎn)。蛋白尿：侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2+，則可能需要暫停給藥或調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])。使用侖伐替尼的患者中已有腎病綜合征的報(bào)道。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。腎衰竭和腎功能不全：侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。確定的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量減少。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])。心臟功能障礙：侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭(＜1%)和左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥。(參見(jiàn)[用法用量])?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(PRES)/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：侖伐替尼治療患者中已有PRES(也稱為RPLS)的報(bào)告(＜1%；參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。PRES是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識(shí)模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂?？赡艽嬖谳p度至重度高血壓。有必要進(jìn)行磁共振成像以確定PRES的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。有PRES體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])。肝臟毒性：在REFLECT試驗(yàn)中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比，肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭(包括致死反應(yīng))的報(bào)告頻率更高(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。更嚴(yán)重的肝功能不全的患者和/或基線時(shí)更大肝臟腫瘤負(fù)荷的患者發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中報(bào)告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。中度肝功能不全(Child-Pugh B)的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無(wú)重度肝功能不全(Child-Pugh C)的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過(guò)肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。在輕度或中度肝功能不全患者中推薦進(jìn)行總體安全性的密切監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)])。開(kāi)始治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，之后治療期間最初2個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)一次，隨后每月監(jiān)測(cè)一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否惡化(包括肝性腦病)。若發(fā)生肝臟毒性，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，最常報(bào)告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高和血膽紅素升高。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的報(bào)告(＜1%；參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。肝衰竭病例通常在進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性肝臟轉(zhuǎn)移疾病中報(bào)告。動(dòng)脈血栓栓塞：侖伐替尼治療患者中已有動(dòng)脈血栓栓塞(腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死)的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。尚未有在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞的患者中進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類(lèi)患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取治療決定。動(dòng)脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。出血：臨床試驗(yàn)中發(fā)生了嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在上市后監(jiān)測(cè)中，嚴(yán)重和致死性頸動(dòng)脈出血在未分化甲狀腺癌(ATC)患者中比在分化型甲狀腺癌或其他腫瘤患者中更常見(jiàn)。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)考慮大血管(如頸動(dòng)脈)的腫瘤侵襲/浸潤(rùn)程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報(bào)告了除腦以外部位的出血(例如氣管、腹內(nèi)、肺)。報(bào)告了1名HCC患者發(fā)生1例肝臟腫瘤出血致命病例。肝硬化患者中食管靜脈類(lèi)曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開(kāi)始使用侖伐替尼治療前按照標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])胃腸穿孔和胃腸瘺形成：侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，例如既往接受過(guò)手術(shù)或放療的患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見(jiàn)[用法用量])。非胃腸瘺：接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。在臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴(kuò)大病例(例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺)。此外，有或沒(méi)有明確證據(jù)證明為支氣管胸膜瘺的氣胸已有報(bào)告。一些關(guān)于發(fā)生瘺和氣胸的報(bào)道與腫瘤消退或壞死有關(guān)。既往手術(shù)和放療可能是成風(fēng)險(xiǎn)因素。肺轉(zhuǎn)移也可能增加氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。瘺患者中不應(yīng)開(kāi)始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級(jí)瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼(參見(jiàn)[用法用量])；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來(lái)管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎。與同類(lèi)別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對(duì)傷口愈合過(guò)程產(chǎn)生不利影響。QT間期延長(zhǎng)：與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療惠者中報(bào)告的QT/QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率更高(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)當(dāng)在基線時(shí)和治療期間定期監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖，并特別關(guān)注有先天性長(zhǎng)QT綜合征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長(zhǎng)QT間期的藥物包括Ⅰa和Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥的患者。若QT間期延長(zhǎng)大于500ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)緩解至≤480ms或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開(kāi)始侖伐替尼治療。電解質(zhì)紊亂(例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥)可增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在開(kāi)始治療之前應(yīng)對(duì)所有患者的電解質(zhì)異常進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)(鎂、鉀和鈣)。應(yīng)至少每月監(jiān)測(cè)血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進(jìn)行侖伐替尼的暫停給藥或劑量調(diào)整。腹瀉：侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)立即進(jìn)行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進(jìn)行了治療的情況下4級(jí)腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙：侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)在侖伐替尼治療開(kāi)始前及治療期間定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常。侖伐替尼會(huì)損害外源性甲狀腺抑制(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素(TSH)水平，并根據(jù)患者的治療目標(biāo)調(diào)整甲狀腺激素給藥以達(dá)到適當(dāng)?shù)腡SH水平。傷口愈合并發(fā)癥：尚未實(shí)施侖伐替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口愈合延遲的報(bào)告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時(shí)機(jī)，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此，應(yīng)基于對(duì)傷口愈合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。頜骨骨壞死(ONJ)：已觀察到使用侖伐替尼會(huì)出現(xiàn)頜骨骨壞死(ONJ)事件。創(chuàng)傷性牙科手術(shù)也是發(fā)生ONJ的一個(gè)已確定風(fēng)險(xiǎn)因素。在開(kāi)始使用侖伐替尼治療之前，應(yīng)考慮進(jìn)行口腔牙科檢查和適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科檢查。侖伐替尼治療期間應(yīng)建議患者定期進(jìn)行牙科檢查和保持口腔衛(wèi)生習(xí)慣。如可能，應(yīng)避免在侖伐替尼治療期間進(jìn)行創(chuàng)傷性牙科手術(shù)。正在接受與ONJ相關(guān)的藥物(例如雙膦酸鹽和地舒單抗)治療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。胚胎-胎兒毒性：根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量后至少30天內(nèi)采取有效的避孕措施。(參見(jiàn)[藥理毒理])特殊人群：對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限?？紤]到亞洲人、老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對(duì)侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用侖伐替尼(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。沒(méi)有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為4周。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：由于有副作用(例如疲乏和頭暈)，侖伐替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有輕微影響。出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
• 【藥物相互作用】其他藥品對(duì)侖伐替尼的影響：化療藥物：侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對(duì)這3種藥物中任何一種的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)顯著影響。侖伐替尼對(duì)其他藥品的影響：一項(xiàng)在癌癥患者中開(kāi)展的藥物-藥物相互作用(DDI)的臨床研究表明，在服用侖伐替尼的情況下，咪達(dá)唑侖(一種敏感的CYP3A和Pgp底物)的血藥濃度沒(méi)有改變。因此，侖伐替尼與其他CYP3A4/Pgp底物之間不存在明顯的藥物-藥物相互作用?？诜茉兴帲耗壳吧胁磺宄龇ヌ婺崾欠駮?huì)降低激素類(lèi)避孕藥的有效性，因此使用口服激素類(lèi)避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】避孕：在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個(gè)月內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類(lèi)避孕藥的有效性，因此使用口服激素類(lèi)避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法。妊娠：目前沒(méi)有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時(shí)有胚胎毒性和致畸性(參見(jiàn)[藥理毒理])。妊娠期間不應(yīng)使用侖伐替尼，除非明確必要并且認(rèn)真考慮了母親的需求和對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳：侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中(參見(jiàn)[藥理毒理])。由于無(wú)法排除對(duì)新生兒或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，并且在停藥一周以后再開(kāi)始哺乳。(參見(jiàn)[禁忌])。生育力：在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性(參見(jiàn)[藥理毒理])。在有生育能力的男性和女性中可能會(huì)損害生育力。
• 【老年患者用藥】無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量。關(guān)于年齡≥75歲患者的研究數(shù)據(jù)有限。
• 【兒童用藥】目前尚無(wú)戈瑞特甲磺酸侖伐替尼膠囊用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。
• 【藥理毒理】藥理作用：侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成、VEGF信號(hào)通路，體內(nèi)可降低人腎細(xì)胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。毒理研究：遺傳毒性：甲磺酸侖伐替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)與體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：侖伐替尼未進(jìn)行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時(shí)，雄犬可見(jiàn)睪丸生精上皮細(xì)胞數(shù)過(guò)少、附睪中可見(jiàn)脫落的生精上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的暴露量(AUC)分別為臨床使用劑量(24mg)暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時(shí)，猴與大鼠中可見(jiàn)卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量(24mg)暴露量時(shí)，可見(jiàn)月經(jīng)次數(shù)減少。胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg(按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.14倍)，可見(jiàn)劑量相關(guān)性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀(顱頂部水腫及尾部畸形)、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天(按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.5倍)可見(jiàn)著床后丟失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg(按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.03倍)，可見(jiàn)胎仔外觀(短尾)、內(nèi)臟(食管后鎖骨下動(dòng)脈)與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。侖伐替尼0.5mg/kg/天(按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.5倍)可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。幼年動(dòng)物毒性：出生后21天(約為人2歲)的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg(約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍)可引起生長(zhǎng)延遲(體重增長(zhǎng)、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低)、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)(包括所有劑量下均可見(jiàn)牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡)，但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性：侖伐替尼未進(jìn)行致癌性研究。
• 【藥物過(guò)量】臨床研究中使用的侖伐替尼最高劑量為每日32mg和40mg。在臨床試驗(yàn)中還發(fā)生了意外用藥錯(cuò)誤，導(dǎo)致40至48mg單次給藥。在這些劑量下最常觀察到的藥物不良反應(yīng)為高血壓、惡心、腹瀉、疲乏、口腔炎、蛋白尿、頭痛和掌跖紅腫綜合征加重。還有單次給予6至10倍推薦日劑量的侖伐替尼用藥過(guò)量的報(bào)道，這些病例的不良反應(yīng)與侖伐替尼已知的安全性特征一致(即腎衰竭和心力衰竭)。癥狀和管理：對(duì)于侖伐替尼用藥過(guò)量，無(wú)特效解毒劑。在懷疑用藥過(guò)量的情況下，應(yīng)停用侖伐替尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?/li>
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實(shí)體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。吸收：口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后1至4小時(shí)觀察到tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時(shí)，健康受試者的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間延遲2小時(shí)。尚未確定人體中的絕對(duì)生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85%。侖伐替尼在犬(70.4%)和猴(78.4%)中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。分布：侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為98%-99%(0.3-30μg/mL，甲磺酸鹽)。主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白輕度結(jié)合。在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為0.589-0.608(0.1-10μg/mL，甲磺酸鹽)。侖伐替尼是P-gp和BCRP的一種底物。侖伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。在患者中，首劑量的中位表觀分布容積(Vz/F)范圍為50.5L至92L，在3.2mg至32mg劑量組中基本一致。類(lèi)似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vz/Fss)也基本一致，范圍為43.2L至121L。生物轉(zhuǎn)化：在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素P450 3A4是參與P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要(＞80%)亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非P450介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼暴露量有輕微影響(參見(jiàn)[藥物相互作用])。在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼(M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主要代謝產(chǎn)物是M2'和M3'，分別由M2和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在給藥24小時(shí)內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97%，而M2代謝產(chǎn)物占另外的2.5%。根據(jù)AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的60%和64%。來(lái)自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與O-芳基(氯苯基基團(tuán))消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進(jìn)行進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化(例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨酸與隨后二聚物結(jié)合)。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進(jìn)行的體外研究中提供的數(shù)據(jù)一致。體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究：對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50＞50×Cmax非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。侖伐替尼對(duì)P-gp介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無(wú)抑制作用。相似地，沒(méi)有觀察到對(duì)P-gp mRNA表達(dá)的誘導(dǎo)。侖伐替尼對(duì)OATP1B3和MATE2-K表現(xiàn)出輕微抑制或無(wú)抑制作用。侖伐替尼對(duì)MATE1有微弱抑制作用。人肝細(xì)胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除：本品血漿濃度達(dá)峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約為28小時(shí)。給予6例實(shí)體瘤患者放射性標(biāo)記的侖伐替尼后，約2/3和1/4的放射性標(biāo)記物分別經(jīng)糞便和尿液消除。M3代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式(～17%的劑量)，其次是M2'(～11%的劑量)和M2(～4.4%的劑量)。線性/非線性：劑量比例和蓄積：在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實(shí)體瘤患者中，侖伐替尼暴露量(Cmax和AUC)隨著給藥劑量的增加(3.2至32mg每日一次)呈正比例升高。本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個(gè)范圍，中位蓄積指數(shù)(Rac)范圍為0.96(20mg)至1.54(6.4mg)。特殊人群：肝功能不全：在6例輕度和中度肝功能不全(分別為Child-Pugh A和Child-Pugh B)受試者中，評(píng)價(jià)了單劑10mg給藥后侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)。在6例重度肝功能不全(Child-Pugh C)受試者中，評(píng)價(jià)了5mg劑量的藥動(dòng)學(xué)。8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照組，接受了10mg劑量。在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量(根據(jù)劑量校正的AUC0-t和AUC0-inf數(shù)據(jù))分別為正常受試者的119%、107%和180%。已經(jīng)確定肝功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。沒(méi)有關(guān)于中度肝功能不全(Child-Pugh B)的足夠數(shù)據(jù)(僅3例患者)，而重度肝功能不全(Child Pugh C)HCC患者中無(wú)可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過(guò)肝臟消除，并且該類(lèi)患者人群中的暴露可能會(huì)增加。在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為26小時(shí)至31小時(shí)。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低(所有治療組中均＜2.16%)。腎功能不全：在6例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評(píng)價(jià)了單劑24mg給藥后侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)，8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照。未對(duì)終末期腎病受試者進(jìn)行研究。在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量(根據(jù)AUC0-inf數(shù)據(jù))分別為正常受試者的101%、90%和122%。已經(jīng)確定腎功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。年齡、性別、體重和人種根據(jù)接受至24mg侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、體重和人種(日本人vs.其他，高加索人vs.其他)對(duì)清除率均無(wú)顯著影響(參見(jiàn)[用法用量])。兒童患者：尚未對(duì)兒童患者進(jìn)行研究。
• 【貯藏】不超過(guò)30°C保存。
• 【有效期】48個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】石藥集團(tuán)歐意業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20223007
• 【生產(chǎn)地址】石家莊經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)揚(yáng)子路88號(hào)
• 【條形碼】6916119042500
• 【藥品本位碼】86902770004458

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