• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【警示語】警告：嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成。嚴重感染：使用托法替布治療的患者發(fā)生可導致住院或死亡的嚴重感染的風險增加（見注意事項，不良反應）。發(fā)生這些感染的患者大多數都同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。如果發(fā)生嚴重感染，應該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。報道的感染包括：●活動性結核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應該進行潛伏性結核檢測。如果檢測結果呈陽性，則應該在開始托法替布用藥之前開始結核的治療?！袂忠u性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。●細菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機會性病原體引起的感染。在慢性或復發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應仔細考慮使用托法替布治療的風險和獲益。使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核檢測結果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結核感染（見注意事項）。死亡：在50歲及以上具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎(RA)患者中開展了一項大型、隨機、上市后安全性研究，比較了托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高（見注意事項）。托法替布緩釋片22mg每天一次的劑量不應用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎。惡性腫瘤：在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產生了包括淋巴瘤和實體瘤在內的惡性腫瘤。在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組（見注意事項）。在類風濕關節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險。在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加（見注意事項）。重大心血管不良事件：對于50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者，在接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布（見注意事項）。血栓形成：在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動脈血栓形成）。大多數這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡。50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風險的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者（見注意事項）。
• 【產品名稱】枸櫞酸托法替布緩釋片
• 【商品名/商標】

  固杰

• 【規(guī)格】11mg*14片
• 【主要成份】活性成份：枸櫞酸托法替布?；瘜W名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽。
• 【性狀】固杰枸櫞酸托法替布緩釋片為粉色橢圓形薄膜衣緩釋片，除去包衣后顯白色。
• 【功能主治/適應癥】

  類風濕關節(jié)炎：托法替布緩釋片適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎（RA）成人患者。使用限制：不建議將托法替布緩釋片與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。銀屑病關節(jié)炎：托法替布緩釋片適用于對一種或多種改善病情抗風濕藥（DMARD）應答不佳或不耐受的活動性銀屑病關節(jié)炎（PsA）成人患者。本品可與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)用。強直性脊柱炎：托法替布緩釋片適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或對其無法耐受的活動性強直性脊柱炎(AS)成人患者。使用限制：不建議將托法替布緩釋片與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

• 【用法用量】重要用藥說明：●請勿在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布緩釋片用藥?！癯霈F(xiàn)淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應)。●如果患者發(fā)生嚴重感染，在感染得到控制之前應該中斷托法替布緩釋片給藥(見注意事項)?！裢蟹ㄌ娌季忈屍c食物同服或不同服均可?！裢蟹ㄌ娌季忈屍瑧Ｍ谭?。請勿壓碎、掰開或咀嚼。針對類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎的推薦劑量：表1列出了托法替布緩釋片的成人推薦日劑量和針對接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損害（包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者）或中度肝功能損害；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥或貧血癥患者的劑量調整。成人患者：托法替布緩釋片11mg每天一次。接受以下用藥的患者：·強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑），或者·一種中等CYP3A4抑制劑和一種強效CYP2C19抑制劑（如氟康唑）（見藥物相互作用），減量至托法替布片5mg每天一次。3.下列患者：·中度或重度腎功能損害（見注意事項）·中度肝功能損害（見注意事項），減量至托法替布片5mg每天一次。對于正在接受血液透析的患者，應在透析日進行透析后給藥。如果在透析操作前給藥，不建議在患者透析后補充給藥。4.經重復檢測確認淋巴細胞計數低于500細胞/mm³的患者，停藥。5.ANC介于500至1000細胞/mm³之間的患者，中斷給藥。當ANC高于1000時，重新給藥11mg每天一次。6.ANC低于500細胞/mm³的患者，停藥。7.血紅蛋白水平低于8g/dL或降低超過2g/dL的患者，中斷給藥，直至血紅蛋白數值恢復正常。從托法替布片轉用托法替布緩釋片：接受托法替布片5mg每天兩次治療的患者可在最后一次服用托法替布片5mg的下一劑轉用托法替布緩釋片11mg每天一次治療。
• 【不良反應】以下具有臨床意義的不良反應在說明書中其他章節(jié)描述：·嚴重感染(見注意事項)·惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見注意事項)·血栓形成(見注意事項)·胃腸道穿孔(見注意事項)·重大心血管不良事件(見注意事項)·超敏反應(見注意事項)·實驗室檢查異常(見注意事項)。臨床試驗經驗：因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進行直接比較，因而不能預測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。類風濕關節(jié)炎：雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布緩釋片的推薦劑量為11mg，每天一次。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節(jié)炎。在RA安全性研究1中，1455例患者接受托法替布5mg每天兩次治療，1456例患者接受托法替布10mg每天兩次治療，1451例患者接受TNF阻滯劑治療，中位治療時間為4.0年(見臨床試驗)。下面的數據包括兩項2期和五項3期雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次（292例患者）和10mg，每天兩次（306例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次（1044例患者）和10mg，每天兩次（1043例患者）與DMARD類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809例患者）。所有七項安慰劑對照研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3個月或第6個月根據患者的緩解情況（疾病活動度未得到控制的）或研究設計接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據研究設計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組?；谇?個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進行比較，基于前12個月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進行比較。長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、安慰劑對照試驗（包括早期開發(fā)階段的研究），然后被納入了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設計允許根據臨床判斷結果來調整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數據的解釋。最常見的嚴重不良反應是嚴重感染（見注意事項）。雙盲、安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，因任何不良反應而停止治療的患者比例托法替布組為4%，安慰劑組為3%?？傮w感染情況：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內感染的總體發(fā)生率分別為20%和22%，安慰劑組為18%。隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為4%，3%和2%的患者）。嚴重感染：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1例嚴重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報告了11例嚴重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了34例嚴重感染（2.7次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組報告了33例嚴重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見注意事項）。結核?。哼@七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告結核病。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了0例結核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了6例結核?。?.5次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為0.5（0.1，0.9）次每100患者年。還報告了播散型結核病例。診斷出結核病之前的中位托法替布暴露時間為10個月（范圍從152天至960天）（見注意事項）。機會性感染（不包括結核?。哼@七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為0（-0.5，0.5）次每100患者年。診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8個月（范圍從41天至698天）（見注意事項）。惡性腫瘤：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0例惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]），5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者共報告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了5例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95%置信區(qū)間）為0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見注意事項）。實驗室檢查異常：淋巴細胞減少癥：在臨床安慰劑對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經檢測確認的絕對淋巴細胞計數下降至低于500細胞/mm³的患者為0.04%。經檢測確認的淋巴細胞計數低于500細胞/mm³與治療和嚴重感染的發(fā)生率增加有關（見注意事項）。中性粒細胞減少癥：在臨床安慰劑對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經檢測確認的ANC下降至低于1000細胞/mm³的患者為0.07%。沒有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細胞/mm³。中性粒細胞減少癥和嚴重感染的發(fā)生之間沒有明確關系。在長期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在安慰劑對照臨床試驗中觀察到的發(fā)生率保持一致（見注意事項）。肝酶升高：在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；Ｔ诎参縿φ?、單藥治療試驗中（0-3個月），安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無顯著差異。在使用DMARD做背景治療的安慰劑對照試驗中（0-3個月），在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6%，0.5%和0.4%。10mg每天兩次托法替布治療組報告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時間大約為2.5個月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過3倍ULN，并且膽紅素升高超過2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。血脂升高：在安慰劑對照臨床試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關性升高，其后保持穩(wěn)定。在安慰劑對照臨床試驗中，前3個月藥物暴露期間的血脂參數變化總結如下：·5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19%。·5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12%。·托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。在安慰劑對照臨床試驗中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應緩解，下降至治療前水平。在長期安全性人群中，血脂參數的升高情況與安慰劑對照臨床試驗中所觀察到的結果保持一致。血清肌酐升高：在安慰劑對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關性血清肌酐升高。在12個月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達2%的患者因為研究方案規(guī)定的停藥標準而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。其他不良反應詳見紙質說明書。
• 【禁忌】無
• 【注意事項】嚴重感染：在接受托法替布治療的患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。１苊庠趪乐鼗顒有愿腥净颊?，包括局部感染患者中開始托法替布緩釋片用藥。在以下患者中開始托法替布緩釋片用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：·患有慢性或復發(fā)性感染·曾有結核病接觸史·具有嚴重或機會性感染史·曾在結核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游·患有可能使其易于受感染的基礎病癥。使用托法替布緩釋片治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布緩釋片給藥。使用托法替布緩釋片治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當的抗菌治療，并且對患者進行密切監(jiān)測。也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數。針對淋巴細胞減少癥，建議根據【用法用量】項下淋巴細胞計數標準停藥和進行監(jiān)測。結核?。洪_始托法替布緩釋片給藥之前以及給藥期間，應該根據適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布緩釋片給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。在托法替布緩釋片給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。病毒再激活：在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布緩釋片對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布緩釋片治療之前，應根據臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布緩釋片治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風險似乎更高。死亡：在一項大型、隨機、上市后安全性研究（RA安全性研究1）中，觀察到接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69（見臨床試驗）。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎。惡性腫瘤及淋巴增生性疾?。涸谕蟹ㄌ娌嫉呐R床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤（見不良反應）。在RA安全性研究1中，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險（見臨床試驗）。在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究1中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5mg每天兩次）、0.11（托法替布10mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5mg每天兩次）、0.59（托法替布10mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎。在兩項AS的安慰劑對照臨床研究中，420例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑DMARD治療長達48周的患者中有0例患惡性腫瘤（不包括NMSC），187例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑DMARD治療長達16周的患者中有0例患惡性腫瘤。2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮膚癌：在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。重大心血管不良事件：在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者在接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），(定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5mg每天兩次）、1.11（托法替布10mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5mg每天兩次）、0.39（托法替布10mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者面臨更高風險。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經歷的患者中，以及具有其他心血管風險因素患者中。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應停用托法替布。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎。血栓形成：在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡（見注意事項）。在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎患者中接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5mg每天兩次）、0.28（托法替布10mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5mg每天兩次）、0.49（托法替布10mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）(見臨床試驗)。托法替布緩釋片22mg每天一次不應用于類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎。立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布緩釋片。應避免將托法替布緩釋片用于血栓形成風險可能增加的患者。胃腸道穿孔：托法替布的臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風濕關節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受NSAID的患者）應該慎用托法替布緩釋片。應該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。超敏反應：在接受托法替布緩釋片治療的患者中已觀察到可能反映藥物性超敏反應的血管性水腫和蕁麻疹等反應。部分為嚴重事件。如果發(fā)生嚴重超敏反應，應立即停用托法替布，同時評估可能的誘因或引起反應的原因（見不良反應）。實驗室檢查異常：淋巴細胞異常：在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數大約比基線低10%。淋巴細胞計數低于500細胞/mm³時引起嚴重感染的發(fā)生率增加。避免在淋巴細胞計數低（即低于500細胞/mm³）的患者中開始托法替布緩釋片治療。在發(fā)生確定性淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm³的患者中，不建議使用托法替布緩釋片治療。在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數監(jiān)測一次?；诹馨图毎嫈到ㄗh的劑量調整參見用法用量。中性粒細胞減少癥：與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm³）的發(fā)生率增加有關。避免在中性粒細胞計數低（即ANC低于1000細胞/mm³）的患者中開始托法替布緩釋片治療。對于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細胞/mm³的患者，中斷托法替布緩釋片給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm³。在出現(xiàn)ANC小于500細胞/mm³的患者中，不推薦使用托法替布緩釋片治療。在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測中性粒細胞計數，此后每3個月監(jiān)測一次?；贏NC結果建議的劑量調整參見用法用量。貧血：避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布緩釋片治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應該中斷托法替布緩釋片治療。在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每3個月監(jiān)測一次?；谘t蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。肝酶升高：與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關。這些異常大多數出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）為背景治療的研究項目中。建議對肝功能檢查項目進行常規(guī)監(jiān)測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應中斷托法替布緩釋片給藥直至排除此診斷結果。血脂升高：托法替布治療與血脂參數的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關變化。這些血脂參數升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。應該在開始托法替布緩釋片治療約4-8周后進行血脂參數的評估。根據臨床指導原則對患者進行高脂血癥管理。疫苗接種：避免活疫苗接種與托法替布緩釋片給藥同時進行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴藴蕜┝康目共《舅幬镏委熀蠡謴?。在開始托法替布緩釋片治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導原則進行免疫接種。使用諸如托法替布緩釋片的不變形緩釋制劑的胃腸道梗阻風險：與任何其他不變形物質一樣，已患有嚴重胃腸狹窄的患者（病理性或醫(yī)源性）應慎用托法替布緩釋片。在使用其他不變形緩釋劑型藥物的已知胃腸狹窄患者中，罕見梗阻癥狀的報告。糖尿病患者用藥：由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。腎功能損害：中度和重度損害：與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾龋邮芡蟹ㄌ娌贾委煹闹卸群椭囟饶I功能損害患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損害患者（包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者）中，建議調整托法替布緩釋片劑量（見用法用量）。輕度損害：輕度腎功能損害患者不需要調整劑量。肝功能損害：重度損害：尚未在重度肝功能損害患者中研究托法替布緩釋片；因此，不建議重度肝功能損害患者使用托法替布緩釋片。中度損害：與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度肝功能損害患者的托法替布血藥濃度更高（見臨床藥理）。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險。因此，在中度肝功能損害患者中，建議調整托法替布緩釋片劑量（見用法用量）。輕度損害：輕度肝功能損害患者不需要調整托法替布緩釋片的劑量。乙型或丙型肝炎血清學：尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布緩釋片的安全性和有效性。
• 【藥物相互作用】1.強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）：托法替布暴露量增加，建議調整托法替布緩釋片劑量。中等CYP3A4抑制劑與強效CYP2C19抑制劑（如氟康唑）合并用藥：托法替布暴露量增加，建議調整托法替布緩釋片劑量。強效CYP3A4誘導劑（如利福平）：托法替布暴露量減少并可能導致臨床反應缺失或減少，不建議與托法替布緩釋片合并用藥。免疫抑制藥物（如硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢霉素）：免疫抑制風險增加；尚未在類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎或強直性脊柱炎患者中開展與生物DMARD或強效免疫抑制的合并用藥的研究。不建議與托法替布緩釋片合并用藥。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：風險總結：妊娠女性中托法替布緩釋片用藥的現(xiàn)有數據不足以確立與藥物相關的重大出生缺陷、流產或母體或胎兒不良結局風險。在妊娠期，母體和胎兒都面臨著與類風濕關節(jié)炎相關的風險（見臨床注意事項）。尚未在適用人群中估算出重大出生缺陷和流產的背景風險。所有妊娠女性均有發(fā)生出 生缺陷、流產或其他不良結局的背景風險。在美國普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產的背景風險分別為2-4%和15-20%。臨床注意事項：疾病相關母體和/或胚胎/胎兒風險：已發(fā)表數據表明，在患類風濕關節(jié)炎的女性中，疾病活動度增加與出現(xiàn)不良妊娠結局風險相關。不良妊娠結局包括早產（妊娠37周前分娩）、低出生體重兒（低于2500g）以及出生時相對于胎齡較小。哺乳期：風險總結：尚無托法替布存在于人乳中、對母乳喂養(yǎng)嬰有影響或對乳汁生成有影響的數據。鑒于在接受托法替布緩釋片治療的成人中觀察到嚴重不良反應，如嚴重感染風險增加，應告知患者，不建議在治療期間和末次托法替布緩釋片給藥至少36小時內（約6個消除半衰期）進行母乳喂養(yǎng)。生育力：對于具有生育能力的女性，應計劃生育和避孕。
• 【老年患者用藥】在參加全球五項類風濕關節(jié)炎臨床研究的3315例患者中，總計有505例類風濕關節(jié)炎患者為65歲及以上，包括71例75歲以上的患者。托法替布治療組65歲及以上的受試者中，嚴重感染的發(fā)生率高于65歲以下的受試者。由于一般情況下老年人群中的感染發(fā)病率較高，故用于老年人的治療時應謹慎（見注意事項）。
• 【兒童用藥】托法替布緩釋片在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。
• 【藥理毒理】藥理作用：托法替布是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內酶，可傳導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路內，JAK磷酸化并激活信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT），從而調節(jié)包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布在JAK這一點對該信號轉導通路進行調節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK（如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合酶的體外活性，IC50分別為406、56和1377nM。但特定JAK組合酶與治療有效性的相關性尚未明確。毒理研究：遺傳毒性：在代謝酶的存在下，托法替布人淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果為陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程序外DNA合成（UDS）試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，或約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以經口給藥10mg/kg/天劑量的AUC計），可見著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，或約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以經口給藥1mg/kg/天劑量的AUC計），未見對雌性大鼠生育力明顯影響。托法替布在約為推薦劑量5mg每天兩次的133倍暴露水平，或約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以經口100mg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見明顯影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期給予托法替布推薦劑量5mg每天兩次的約146倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的73倍（以大鼠經口給藥100mg/kg/天AUC計）的藥物暴露水平可見致畸作用。致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形）。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導致活胎數減少，平均胎仔體重下降。在推薦劑量5mg每天兩次約58倍的暴露水平，或最大推薦劑量10mg每天兩次約29倍的劑量（以妊娠大鼠經口給藥30mg/kg/天的AUC計）在大鼠中未見發(fā)育毒性。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔在胎仔器官形成期給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次的13倍，或最大推薦劑量10mg每天兩次約6.3倍（以兔經口給藥30mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用，未見母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的著床后丟失增加。藥物暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的3倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的1.5倍（以妊娠兔經口給藥10mg/kg/天的AUC計）時，未見發(fā)育毒性。圍產期毒性試驗中，大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天給予托法替布，在約為推薦劑量5mg每天兩次的73倍暴露水平，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的36倍（以大鼠經口給藥劑量為50mg/kg/天的AUC計），窩仔數減少、出生后生存率降低以及幼仔體重下降。在約為推薦劑量5mg每天兩次的17倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的8.3倍（以大鼠經口給藥劑量為10mg/kg/天的AUC計）的暴露水平，對F1代大鼠行為和學習、性成熟以及交配并產生活F2代胎仔能力未見明顯影響。致癌性：RasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中，托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次的34倍或約為最大推薦劑量10mg每天2次的17倍（以經口給藥200mg/kg/天的劑量的AUC計）水平時，未見致癌性。SD大鼠經口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計約42倍，或以10mg每天兩次的AUC計約21倍），可見良性睪丸間質細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。猴39周重復給藥毒性試驗中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時，或約為劑量10mg每天兩次的3倍（以經口給藥5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。托法替布暴露水平為推薦劑量5mg每天兩次的1倍，或約為劑量10mg每天兩次的0.5倍（以經口給藥1mg/kg每天兩次的AUC計）未見淋巴瘤。
• 【藥物過量】沒有針對托法替布緩釋片過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監(jiān)測患者體征和不良反應癥狀。在一項接受血液透析的終末期腎?。‥SRD）受試者研究中，血漿托法替布濃度在血液透析期內下降更為快速，并且通過透析機清除量/進入透析機的血流總量計算的透析效率較高[平均值（標準差）=0.73（0.15）]。但由于托法替布主要經非腎臟途徑清除，因此通過血液透析產生的總消除分數較低，從而限制了血液透析在治療托法替布緩釋片過量方面的價值。
• 【藥代動力學】吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響（見用法用量）。托法替布緩釋片與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax增加了27%，Tmax延長了約1小時。在一項納入26名中國健康男性（含18至55歲）的生物等效性研究中，證實空腹狀態(tài)托法替布緩釋片11mg每天一次在單次給藥和穩(wěn)態(tài)條件下，AUC及Cmax均與托法替布片10mg(5mg，每天兩次)給藥后的AUC及Cmax等效。分布：靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結合，看起來不與α1酸性糖蛋白結合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄：托法替布的清除機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導，同時CYP2C19有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個代謝產物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。其余內容詳見紙質說明書。
• 【貯藏】密封，不超過30℃保存。
• 【有效期】36個月。
• 【生產廠家】石藥集團歐意藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】石藥集團歐意藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20223760
• 【生產地址】石家莊經濟技術開發(fā)區(qū)揚子路88號
• 【藥品本位碼】86902770004632

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