• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】鹽酸安羅替尼膠囊
• 【商品名/商標(biāo)】

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• 【規(guī)格】10mg*28粒
• 【主要成份】本品活性成份為鹽酸安羅替尼。
• 【性狀】本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆粒。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  1.用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。2.用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過含環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。3.用于既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺患者的治療。4.用于具有臨床癥狀或明確疾病進(jìn)展的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者的治療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括91例晚期甲狀腺髓樣癌的IB期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群的臨床獲益。(見【臨床試驗(yàn)】)5.用于進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀癌患者。6.本品聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者的一線治療。

• 【用法用量】本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用：(1)推薦劑量及服用方法：鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21天)為一個(gè)療程。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間短于12小時(shí)，則不再補(bǔ)服。(2)劑量調(diào)整：本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周；②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥1周(關(guān)于劑量調(diào)整方法請參考表1~2及【注意事項(xiàng)】)。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。發(fā)生非出血性不良反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)參照表1的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時(shí)則參照表2進(jìn)行劑量調(diào)整。(表格詳見紙質(zhì)說明書)肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑：CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如環(huán)丙沙星或酮康唑)可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(如奧美拉或利福平)可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用(見【藥物相互作用】)。
• 【不良反應(yīng)】本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。不良反應(yīng)包括由研究者判定為與安羅替尼肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)以及無法判定的不良事件。由于各臨床試驗(yàn)不是在相同條件下開展，一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不宜直接比較，也未必能準(zhǔn)確預(yù)測臨床實(shí)踐中的真實(shí)發(fā)生率。安全性特征：總結(jié)了安羅替尼已開展的35項(xiàng)臨床試驗(yàn)總計(jì)2551例晚期腫瘤患者的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、膽管癌等實(shí)體瘤患者。這些患者起始口服安羅替尼的劑量為12mg，連服2周，停藥1周。發(fā)生率＞10%的不良反應(yīng)有:高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、血促甲狀腺激素升高、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等。上述研究中，接受至少1次安羅替尼膠囊治療的共有2551例患者，其中1888例接受安羅替尼單藥治療，663例患者接受安羅替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療。不良反應(yīng)匯總表及其他內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】對本品任何成份過敏者應(yīng)禁用，中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用，重度肝腎功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期婦女禁用。
• 【注意事項(xiàng)】本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。出血：VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報(bào)告，包括嚴(yán)重出血和死亡事件(參見【不良反應(yīng)】)。在治療期間應(yīng)對患者的出血相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板、凝血酶原時(shí)間。對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如兩周內(nèi)恢復(fù)至＜2級，則下調(diào)一個(gè)劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見【用法用量】)。因臨床試驗(yàn)排除了存在出血體質(zhì)跡象或病史、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。高血壓：接受安羅替尼治療的患者有高血壓報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)，多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動(dòng)。開始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2~3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調(diào)整。當(dāng)發(fā)生3/4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg)，應(yīng)暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見【用法用量】表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。出現(xiàn)高血壓危象的患者應(yīng)立即停用本品并去心內(nèi)科就診。氣胸：接受安羅替尼治療的患者有氣胸報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風(fēng)險(xiǎn)，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認(rèn)氣胸的患者應(yīng)于醫(yī)院行閉式引流術(shù)或其它醫(yī)學(xué)干預(yù)。腹瀉：接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時(shí)考慮靜脈補(bǔ)液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達(dá)治療。嚴(yán)重時(shí)也可考慮預(yù)防性抗生素治療并加用生長抑素。對發(fā)生嚴(yán)重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因(腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停藥措施(參見【用法用量】表1)。牙齦口腔腫痛：接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進(jìn)一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯已定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進(jìn)愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個(gè)性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含劑。必要時(shí)可到口腔科就診。發(fā)生牙齦口腔腫痛時(shí)，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停藥措施(參見【用法用量】表1)。手足綜合征：接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦;局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑;發(fā)生感染時(shí)局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見【用法用量】表1)。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)停藥。QT間期延長：接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速)或猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，治療期間應(yīng)每6~8周常規(guī)監(jiān)測心電圖?；加邢忍煨蚤LQT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ?、電解質(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱LQTc間期的藥物的患者應(yīng)定期(每3-6周)進(jìn)行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨(dú)立心電圖檢測QTC間期＞500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至OTc間期≤480ms或降至基線水平(當(dāng)基線QTc間期≥480ms)，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量用藥。對于出現(xiàn)任何級別的QTC間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應(yīng)永久停用本品:尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征，并及時(shí)去心內(nèi)科就診。蛋白尿：接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)?；A(chǔ)腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6~8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥++者，須進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施(參見【用法用量】表1)。高脂血癥：接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)高脂血癥的患者建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥≥7.75mmol/L)，或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5x正常值上限)應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。癲癇發(fā)作：接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。尚不確定本品是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風(fēng)險(xiǎn)，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合征(RPLS)：可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報(bào)道，并且可能致命。RPLS是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙。可能伴隨輕度至重度高血壓。已確認(rèn)的RPLS最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報(bào)告此類事件發(fā)生，在實(shí)際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPLS的患者應(yīng)永久停藥。傷口愈合延緩：在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報(bào)道出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報(bào)告(參見【不良反應(yīng)】)。建議正在進(jìn)行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時(shí)開始治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。
• 【藥物相互作用】本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對安羅替尼的影響：安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝。CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)，和CYP1A2強(qiáng)抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。安羅替尼對其他藥物的影響：安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強(qiáng)度的抑制作用(IC在1~10uM范圍內(nèi))，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時(shí)應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。育齡期女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發(fā)現(xiàn)妊娠，建議停用本品并于婦產(chǎn)科就診。哺乳期婦女：尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產(chǎn)物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。
• 【老年患者用藥】ALTER0303研究中，65歲以上的老年患者占19.2%(84/437)，65歲以上和65歲及以下患者對比，接受安羅替尼治療的安全性、有效性無明顯差異。不需根據(jù)患者的年齡(65歲以上)調(diào)整劑量。
• 【兒童用藥】尚無18歲以下患者應(yīng)用安羅替尼的安全性和有效性資料。
• 【藥理毒理】藥理作用：安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。激酶抑制試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1(IC50為26.9nM)、VEGFR2(IC50為0.2nM)、VEGFR3(IC50為0.7nM)、c-Kit(IC50為14.8nM)、PDGFRB(IC50為115nM)的激酶活性。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細(xì)胞株(786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，IC50在3.0~12.5μM之間；在HUVECs細(xì)胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細(xì)胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在U87MG細(xì)胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化；可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成，可抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。
• 【藥物過量】尚無針對安羅替尼的解毒藥。如懷疑服用過量，則應(yīng)立即停藥并對患者進(jìn)行相應(yīng)的對癥支持治療。
• 【貯藏】遮光，密閉，在25℃以下保存。
• 【有效期】36個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20180003
• 【生產(chǎn)地址】江蘇省連云港市郁州南路369號
• 【藥品本位碼】86901523002031

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