• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產品名稱】艾曲泊帕乙醇胺片
• 【商品名/商標】

  科瑞果

• 【規(guī)格】25mg*7片*2板
• 【主要成份】活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。
• 【性狀】科瑞果艾曲泊帕乙醇胺片為薄膜衣片，除去包衣后顯棕色。
• 【功能主治/適應癥】

  本品適用于既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的成人（≥18周歲）。慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥（ITP）患者，使血小數升高并減少或防止出血。本品僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。

• 【用法用量】應采用能使血小板計數達到并維持≥50,000/µL的最低劑量?；谟盟幒笱“逵嫈档姆磻M行個體化劑量調整。不得為了使患者血小板計數達到正常而使用本品。在臨床研究中，血小板計數通常在本品治療開始后1-2周內升高，在治療終止后1-2周內下降。本品應在以下產品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海產品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、或含有多價陽離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質補充劑。本品可與低鈣(＜50mg)或不含鈣的食物同時服用。初始劑量方案：6歲及以上的兒童和成人患者：本品的建議起始劑量為25mg(按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計算)每日一次。肝功能損害患者應減量用藥。監(jiān)測和劑量調整詳見紙質說明書。停藥：6歲及以上的兒童和成人患者：本品以75mg每日一次劑量治療12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4周后，如血小板計數仍未升高至足以避免臨床嚴重出血的水平，應停止本品治療。如果出現了明顯的肝功能異常，也應考慮停用本品。停藥后應繼續(xù)監(jiān)測包括血小板計數在內的血常規(guī)，每周一次，至少4周。其他人群：腎功能損害：不需要對腎功能損害患者進行劑量調整。然而，由于臨床經驗有限，腎功能損害患者應慎用本品，并密切監(jiān)測。肝功能損害：肝硬化(肝功能損害，Child-Pugh評分≥5)的ITP患者應慎用本品，并密切監(jiān)測。未在肝功能損害的中國ITP患者中開展藥代動力學研究。參考國外相關臨床研究結果，如果認為肝功能損害的ITP患者有必要使用本品，以25mg隔日一次減量劑量開始本品治療。肝功能損害患者開始本品治療后，增加劑量前應等待3周。老年患者(65歲及以上)：年齡在65歲及以上的ITP患者中使用艾曲泊帕乙醇胺的數據有限，尚無85歲以上ITP患者的用藥經驗。在艾曲泊帕乙醇胺的臨床研究中，年齡至少為65歲的受試者和較年輕的受試者之間艾曲泊帕乙醇胺的安全性總體上未觀察到臨床顯著差異。其他報告的臨床經驗也未發(fā)現老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個別老年患者對藥物更敏感。
• 【不良反應】臨床試驗數據：安全性特征概要，根據對4項對照和2項非對照臨床研究中接受本品的所有慢性ITP息者的分析。共530名成人慢性ITP患者接受過本品治療，平均暴露時間為260天（390患者年）。使用本品治療受試者的不良事件總發(fā)生率為79％（433/530）。在ITP研究中發(fā)現的最重要的嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。在ITP研究中，所有級別的不良反應中最常見的（至少10％患者發(fā)生）包括：頭痛、貧血、食欲減退、失眠、咳嗽、惡心、腹瀉、脫發(fā)、瘙癢、肌痛、發(fā)熱、乏力、流感樣疾病、無力、寒戰(zhàn)和外周水腫。不良反應列表：按MEDDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出ITP研究（N＝550）和上市后報告中的不良反應。非常常見（≥1／10）常見（≥1／100至＜1／10）不常見（≥1／1，000至＜1／100）罕見（≥1／10，000至＜1／1，00000）。非?？找姡ǎ?／10，000）不明確（根據現有數據無法確定）感染與寄生蟲感染：不常見：咽炎、尿道感染、流感、口腔皰疹、感染性肺炎、鼻寞炎、扁桃體炎、呼吸道感染、牙齦炎、皮膚感染良性、惡性和原因不明腫瘤（包括囊腫和息肉）：不常見：直腸乙狀結腸癌血液與淋巴系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ姡贺氀?、紅細胞大小不均癥、嗜酸細胞增多癥、溶血性貧血、白細胞增多癥、細胞增多、血小板減少癥、血紅蛋白升帶狀核嗜中性粒細胞計數增多、血紅蛋白降低、出現中幼粒細胞、血小板計數升高、白細胞計數降低免疫系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ姡哼^敏反應代謝疾病和營養(yǎng)不良：不常見：厭食癥、低鉀血癥、食欲下降、痛風、低鈣血癥、血尿酸升高精神疾?。翰怀Ｒ姡核哒系K、抑都、淡漠、情緒改變、哭泣神經系統(tǒng)疾?。撼Ｒ姡焊杏X異常；不常見：感覺減退、嗜睡，偏頭痛、震顫、平衡障礙，感覺遲鈍、輕偏癱、先兆偏頭痛、外圍神經病、外周神經病、語言障礙、中毒性神經病、血管性頭痛眼部疾病：常見：干眼、白內障不常見：視力模糊、晶狀體渾濁、散光、皮質性白內障、眼痛、流淚增多、視網膜出血、視網膜色上皮病變，視力下降、視力障礙、視力測試異常、眼險炎和干燥性角結膜炎。
• 【禁忌】對艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。
• 【注意事項】肝毒性：艾曲泊帕乙醇胺可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人和兒童ITP受試者接受艾曲泊帕乙醇胺治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和間接(非結合)膽紅素升高(參見不良反應)。臨床研究表明，與白人相比，接受艾曲泊帕乙醇胺治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常，符合藥物性肝損傷(DILI)篩選標準的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結果大多為輕度(1-2級)，具有可逆性，并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。對成人慢性ITP患者進行的3項安慰劑對照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現4級肝功能檢查異常。在慢性兒童ITP患者中開展的2項安慰劑對照Ⅲ期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7%和0%的患者報告有ALT≥3×正常值上限(ULN)不良事件。開始本品治療前，應測定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調整期間每2周測定一次，達到穩(wěn)定劑量后，每月測定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1和有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1(參見[臨床藥理])，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應進行膽紅素分類檢測。應在3-5天內復查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則應監(jiān)測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩(wěn)定或者恢復至基線水平。如果肝功能正?；颊咧械腁LT水平升高≥3×ULN，或治療前氨基轉移酶升高患者中的ALT水平升高≥3×基線值(或＞5×ULN，以較低者為準)，并發(fā)生以下ALT改變情況，則應終止本品治療：●進展性，或●持續(xù)≥4周，或●伴直接膽紅素升高，或●伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據在臨床研究中發(fā)現了嚴重肝損傷的孤立病例。肝臟實驗室檢查值升高發(fā)生在開始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個月。在所有病例中，不良事件在停用艾曲泊帕乙醇胺后緩解。肝病患者應慎用本品。有肝功能損害的ITP患者應采用較低劑量開始本品治療(參見用法用量)。血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥：血小板計數高于正常范圍時，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥風險。在ITP患者中開展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗顯示，血小板計數低和正常時也觀察到血栓事件發(fā)生。已知有血栓栓塞風險因素的患者，包括但不限于遺傳性(如因子VLeiden突變)或獲得性因素(如ATⅢ缺乏、抗磷脂綜合征)、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術/外傷、肥胖及吸煙，應慎用本品。為了降低發(fā)生血栓/栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數作為本品的用藥目標。應嚴格遵守劑量調整指南維持目標血小板計數。應密切監(jiān)測血小板計數，并在血小板計數超過目標水平時考慮減少劑量或終止本品治療。在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5%)報告有血栓形成/血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括：栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、腦缺血性卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經功能缺陷。中國ITP患者中開展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發(fā)生1例深靜脈血栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關的嚴重不良事件。本品不應用于肝功能損害(Child-Pugh評分≥5)的ITP患者，除非預期獲益大于已知的門脈血栓形成的風險。當評估后要對肝功能損害患者應用本品治療時，給藥應非常謹慎。停用本品后出血：停用艾曲泊帕乙醇胺治療后，大多數患者在2周內血小板計數恢復至基線水平，使得出血風險增加，有些情況下可能導致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時停用本品，出血風險增加。如果停止本品治療，建議按當前的治療指南重新開始ITP治療。其他醫(yī)療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用本品治療后，必須每周監(jiān)測一次血小板計數，連續(xù)監(jiān)測4周。骨髓網硬蛋白形成和骨髓纖維化風險：本品可能會增加骨髓中網硬蛋白纖維形成和發(fā)展的風險。該風險與本品的相關性，與其他血小板生成素(TPO)受體激動劑一樣，尚未被確定。開始本品治療前，應密切檢查外周血涂片，明確細胞形態(tài)異常的基線水平。確定本品治療的穩(wěn)定劑量后，應每月一次復查全血細胞計數、白細胞計數和白細胞分類。如果發(fā)現不成熟的或發(fā)育不良的細胞，應隨時復查外周血涂片，看是否有新的形態(tài)異常(如，淚滴狀紅細胞和有核紅細胞，不成熟的白細胞)或細胞減少，原來的形態(tài)異常情況是否加重。如果患者出現新的形態(tài)異?；蚣毎麥p少，或者原來的形態(tài)異常情況加重，則應停止本品治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。惡性腫瘤和惡性腫瘤進展：血小板生成素受體(TPO-R)激動劑是促進產血小板祖細胞擴增、分化和促進血小板生成的生長因子。TPO-R主要在髓系細胞表面表達。TPO-R激動劑可能刺激已有的造血系統(tǒng)惡性腫瘤如MDS進展。尚不明確本品用于治療MDS引起的血小板減少癥的有效性和安全性。本品不應在臨床試驗之外用于治療MDS引起的血小板減少癥。在國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征(MDS)伴血小板減少癥患者中開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，其中患者接受阿扎胞苷與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯合用藥，因無效和MDS進展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺組179例，安慰劑組177例)按1：1隨機分配并按照國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)分層至艾曲泊帕乙醇胺組(中危-1(n=64[36%])、中危-2(n=79[44%])、高危(n=36[20%]))和安慰劑組(中危-1(n=65[37%])、中危-2(n=79[45%])、高危(n=33[19%]))?；颊呓邮馨磁烈掖及?起始劑量為200mg，每日一次，最高可達300mg，每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯合用藥至少6個周期。根據中心審查評估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42%)和67例(38%)無進展生存事件。艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有21例(12%)和10例(6%)患者通過中心審查評估進展為AML。在最終分析中，總體生存率有利于安慰劑組：艾曲泊帕乙醇胺組共有57例(32%)患者死亡，安慰劑組51例(29%)患者死亡。在成人和老年患者中，應通過排除以血小板減少為表現的其他疾病以證實ITP和SAA診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過程中應考慮進行骨髓穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如外周原始細胞增多的患者中。白內障：在嚙齒動物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學研究中觀察到白內障。推薦患者定期進行白內障監(jiān)測。在3項針對成年慢性ITP患者的臨床研究中，接受艾曲泊帕乙醇胺每日50mg劑量治療的患者有15例(7%)出現新發(fā)白內障或者白內障惡化，安慰劑組有8例(7%)發(fā)生上述不良事件。在擴展研究中，開始艾曲泊帕乙醇胺治療前接受過眼科檢查的患者中，有11%的出現了新發(fā)白內障或者白內障惡化。QT/QTc延長：在健康志愿者中進行的QTc研究顯示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治療，未發(fā)現對心臟復極化產生有臨床意義的作用。在ITP患者中進行的臨床試驗中，報告有QTc間期延長。上述QTc間期延長的臨床意義尚不明確。艾曲泊帕乙醇胺失去療效：如果推薦劑量范圍內艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應立即尋找誘發(fā)因素，包括骨髓網硬蛋白增加。對血清學檢測的干擾：艾曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實驗室測試。已有報告服用本品的患者的血清變色和發(fā)生對總膽紅素和肌酐測試的干擾。如果實驗室結果和臨床觀察結果不一致，同期氨基轉移酶值評價可能有助于在發(fā)生臨床黃疸時確定低總膽紅素水平的可信度；如果發(fā)生非預期高血清肌酐值，應評價血尿素水平。使用另一種方法重新測試也可能有助于確定結果的可信度。
• 【藥物相互作用】本品對其他藥品的作用：HMGCoA還原酶抑制劑：在39名健康成人受試者中，連續(xù)給予艾曲泊帕乙醇胺75mg每天一次共五天，并單次給予OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀10mg后，血漿中瑞舒伐他汀的Cmax升高103%(90%CI：82%，126%)，AUCinf升高55%(90%CI：42%，69%)。當瑞舒伐他汀與艾曲泊帕乙醇胺聯合用藥時，應減少瑞舒伐他汀劑量，并密切監(jiān)測。在艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗中，瑞舒伐他汀與本品合用時，建議瑞舒伐他汀劑量減少50%。預計艾曲泊帕乙醇胺與其他HMG-CoA還原酶抑制劑也存在相互作用，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與艾曲泊帕乙醇胺合用時，應考慮他汀類藥物減量，并應仔細監(jiān)測他汀類藥物的副作用。OATP1B1和BCRP的底物：慎用艾曲泊帕乙醇胺與OATP1B1(例如氨甲蝶呤)和BCRP(例如拓撲替康和氨甲蝶呤)底物的聯合用藥。細胞色素P450的底物：在使用人肝微體的研究中，以紫杉醇和雙氯芬酸作為探針底物進行測定，發(fā)現艾曲泊帕乙醇胺(高達100μM)在體外不抑制CYP4501A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和4A9/11，而是CYP2C8和CYP2C9的抑制劑。24名健康男性受試者接受75mg艾曲泊帕乙醇胺，每日一次，共7天，未抑制或誘導人體內1A2(咖啡因)、2C19(奧美拉唑)、2C9(氟比洛芬)或3A4(咪達唑侖)探針底物的代謝。聯合使用艾曲泊帕乙醇胺和CYP450底物時，預計不會發(fā)生臨床顯著的相互作用。HCV蛋白酶抑制劑：當艾曲泊帕乙醇胺與波普瑞韋或替拉瑞韋合用時，不需要劑量調整。艾曲泊帕乙醇胺單劑量200mg與替拉瑞韋750mg每8小時一次聯合用藥不改變血漿中替拉瑞韋的暴露量。艾曲泊帕乙醇胺單劑量200mg與波普瑞韋800mg每8小時一次聯合用藥不改變血漿波普瑞韋AUCtau，但是Cmax增大20%，Cmin減小32%。尚未確定Cmin減小的臨床相關性，建議增加HCV抑制的臨床和實驗室監(jiān)測。艾曲泊帕乙醇胺與波普瑞韋或替拉瑞韋聯合用藥時不需要劑量調整。其他藥品對本品的作用：環(huán)孢菌素：當與200mg和600mg環(huán)孢菌素(一種BCRP抑制劑)合用時，觀察到艾曲泊帕暴露量減少。單次給予50mg艾曲泊帕乙醇胺和200mg環(huán)孢菌素(BCRP抑制劑)后，艾曲泊帕的Cmax降低25%(90%CI：15%，35%)，AUCinf降低18%(90%CI：8%，28%)。艾曲泊帕乙醇胺與600mg環(huán)孢菌素合用后，艾曲泊帕的Cmax降低39%(90%CI：30%，47%)，AUCinf降低24%(90%CI：14%，32%)。這種暴露量減少被認為沒有臨床意義。允許治療過程中根據患者的血小板計數進行本品劑量調整(參見[用法用量])。當與環(huán)孢菌素合用時，應監(jiān)測血小板計數，至少每周一次，監(jiān)測2-3周?？赡苄枰鶕“逵嫈翟黾颖酒穭┝?。多價陽離子(螯合作用)：本品可與多價陽離子發(fā)生螯合作用，如鐵、鈣、鎂、鋁、硒和鋅。單次服用75mg艾曲泊帕乙醇胺和含有多價陽離子的抑酸藥(1524mg氫氧化鋁和1425mg碳酸鎂)時，艾曲泊帕乙醇胺血漿中的AUCinf降低70%(90%CI：64%,76%)，Cmax降低70%(90%CI：62%,76%)。本品應在抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海產品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、和其他含有多價陽離子的產品(如礦物質補充劑)使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，以避免螯合作用造成的本品吸收量顯著減少。洛匹那韋/利托那韋：聯合給予本品和洛匹那韋/利托那韋(LPV/RTV)可導致本品的濃度降低。在40位健康志愿者中進行的研究顯示，聯合給予單次劑量艾曲泊帕乙醇胺100mg和多次劑量LPV/RTV400/100mg每日兩次，導致艾曲泊帕乙醇胺血漿AUCinf降低17%(90%CI：6.6%，26.6%)。因此，艾曲泊帕乙醇胺和LPV/RTV聯合給藥應慎重。開始或停止洛匹那韋/利托那韋治療時，應密切監(jiān)測血小板計數，至少每周一次，監(jiān)測2-3周，以確保對本品的劑量恰當的醫(yī)學管理。CYP1A2和CYP2C8抑制劑和誘導劑：本品經多種途徑代謝，包括CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3?？梢砸种苹蛘T導單酶的藥品未必會顯著影響血漿本品濃度；而抑制或誘導多酶的藥品有可能增加(如氟伏沙明)或減少(如利福平)本品的濃度。HCV蛋白酶抑制劑：重復劑量的波普瑞韋800mg每8小時一次或替拉瑞韋750mg每8小時一次與單劑量艾曲泊帕乙醇胺200mg的聯合用藥未造成本品在血漿中暴露量有明顯臨床意義的變化。治療ITP的藥品：臨床研究中，與艾曲泊帕乙醇胺聯合用于治療ITP的藥品包括皮質類固醇、達那唑、和/或硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。聯合使用本品和其他治療ITP的藥品時，應監(jiān)測血小板計數，以避免血小板計數超出建議的范圍。藥物-食物/飲料相互作用：單次給予艾曲泊帕乙醇胺50mg伴標準的含奶制品的高熱量、高脂早餐后，艾曲泊帕乙醇的血漿AUCinf降低59%(90%CI：54%，64%)，Cmax降低65%(90%CI：59%，70%)。低鈣飲食[＜50mg鈣]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未強化的果汁(未添加鈣、鎂、鐵)、豆奶以及谷物，無論熱量和脂肪含量高低，均未顯著影響血漿中艾曲泊帕乙醇胺的暴露。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期用藥：艾曲泊帕乙醇胺目前尚未在孕婦中進行足夠且設有良好對照的研究來告知藥物相關的風險(動物數據參見藥理毒理部分)。目前尚不確定本品對人體妊娠的影響。應告知孕婦或有生育能力的婦女本品對胎兒的潛在風險。妊娠期間不應使用本品，除非預期獲益超過其對胎兒的潛在風險。因此，有生育潛力的性活躍女性在使用本品治療期間和停用本品治療至少7天內應使用有效的避孕方法(導致妊娠率低于1%的方法)。哺乳期用藥：沒有關于人乳中存在艾曲泊帕乙醇胺或其代謝產物的信息或艾曲泊帕乙醇胺影響母乳喂養(yǎng)嬰兒或產奶量的信息。然而，在產后10天的哺乳期大鼠的幼仔中檢測到艾曲泊帕乙醇胺，表明哺乳期間艾曲泊帕乙醇胺可能轉移。必須考慮母乳喂養(yǎng)對兒童的獲益以及本品治療對母親的獲益，再決定是否停止母乳喂養(yǎng)或繼續(xù)/停止使用本品治療。
• 【老年患者用藥】年齡65歲及以上的ITP患者中使用艾曲泊帕乙醇的數據有限，尚無在85歲以上的老年ITP患者中的用藥經驗。
• 【兒童用藥】除6-11歲兒童患者的最大劑量為50mg/天外，在6～17周歲兒童慢性ITP患者中采用與成人慢性ITP患者相同的起始劑量及劑量調整方案(參見[用法用量])。
• 【藥理毒理】本品是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結構域相互作用，啟動信號級聯反應，誘導骨髓祖細胞增殖和分化。因TPO受體獨特的特異性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，動物數據無法完全模擬瑞弗蘭(艾曲泊帕乙醇胺片)在人體。毒理研究中的作用。遺傳毒性：艾曲油帕乙醇胺Ames試驗、大鼠體內微核試驗和大鼠體內程序外DNA合成試驗（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結果為陰性體外小鼠淋巴瘤試驗結果呈邊緣陽性（突變率升高小于3倍）。生殖毒性：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雌性大鼠經口給予本品10、20、60mg／kg／天（按AUC計，分別相當于TP患者75mg／天劑量時暴露量的0.8、2、6倍），劑量達20mg／kg／天時未影響雌性生育力，60mg／kg／天劑量時著床前后的胚胎丟失增加、胎仔體重降低，并具有母體毒性。雄性生育力試驗中，雄性大鼠經口給予瑞弗蘭(艾曲泊帕乙醇胺片)劑量達40mg／kg／天（按AUC計，相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。胚胎－胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予本品10、20、60mg／kg／天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發(fā)生率輕度升高，并具有母體毒性，但是未觀察到大的結構畸形。妊娠兔經口給予本品30、80、150mgkg天（按AUC計，分別相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的0.04、0.3、0.5倍）。未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。固產期毒性試驗中，大鼠給予本品劑量達20mg/kg／天（按AUC計相當于TP患者在75mg／天劑量時暴露量的2倍）時對母體生殖功能和子代的發(fā)育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥后子代的血藥濃度升高。致癌性：2年致癌性試驗中小鼠和大鼠分別經口給予達75mg／kg／天或40mg／kg／天（按AUC計相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的4倍）。未見致癌性。其他：體外試驗中本品具有光毒性，嚙齒動物體內試驗中未觀察到皮膚或眼光毒性。在嚙齒類動物中檢測到給藥相關的白內障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的6倍或以上劑量對小鼠給藥6周后、對大鼠給藥28周后觀察到白內障。按AUC計。以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對大鼠給藥39周后觀察到白內障。在小鼠和大鼠14天試驗中，在與致病和死亡率相關的暴露量時觀察到腎小管毒性，在小鼠2年致癌性試驗中，小鼠經口給予25、75、150mg/kg/天（按AUC計相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的1.2倍），也觀察到腎小管毒性，以高于2年致癌性試驗中引起腎臟變化劑量的暴露量對小鼠給藥13周，未觀察到相似影響，提示該影響為劑量和時間依賴性。
• 【藥物過量】體征和癥狀：臨床試驗中，發(fā)生過一例用藥過量，受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉移酶升高。服藥后第2天至第18天之間所測的肝酶達到峰值，AST達正常值上限(ULN)的1.6倍，ALT達ULN的3.9倍，總膽紅素達ULN的2.4倍。服藥后第18天血小板計數為672×109/L，血小板計數最大值為929×109/L。治療后所有事件均緩解，無后遺癥。治療：用藥過量時，血小板計數可能過度升高，導致血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥。如果發(fā)生用藥過量情況，應考慮口服含有金屬陽離子的制劑，如含鈣、鋁或鎂的藥品，與本品發(fā)生螯合，從而限制其吸收。密切監(jiān)測血小板計數。根據用法用量建議重新開始本品治療。因為本品經腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結合，故預計血液透析不能有效增加本品的消除。
• 【藥代動力學】將兩項研究中的8例ITP患者中收集的血漿艾曲泊帕乙醇胺濃度－時間數據與從群體PK分析中111例健康成人受試者，其中包括東亞受試者和非東亞受試者中收集的數據合并。提供了ITP受試者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUCo－）和Cmax和估計值（表6），東亞裔（即日本、中國、合灣和韓國）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量較高。
• 【貯藏】30°C以下保存，避免兒童接觸。
• 【生產廠家】四川科倫藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】四川科倫藥業(yè)股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20243008
• 【生產地址】資陽經濟技術開發(fā)區(qū)安岳工業(yè)園（安岳縣石橋鋪鎮(zhèn)）
• 【條形碼】6920587910100
• 【藥品本位碼】86902180002860

  更多相關：四川科倫  艾曲泊帕乙醇胺片  科瑞果