• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】枸櫞酸托法替布片
• 【商品名/商標(biāo)】

  芙灃

• 【規(guī)格】5mg*28片
• 【主要成份】活性成份：枸櫞酸托法替布。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：托法替布適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素)聯(lián)用。銀屑病關(guān)節(jié)炎：托法替布適用于對一種或多種改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)應(yīng)答不佳或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)成人患者。本品可與甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用。強直性脊柱炎：托法替布適用于一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的活動性強直性脊柱炎(AS)成人患者。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素)聯(lián)用。

• 【用法用量】重要用藥說明：·請勿在淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)低于500細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)低于1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。·出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應(yīng))。·如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，在感染得到控制之前應(yīng)該中斷托法替布給藥(見注意事項)。·托法替布與食物同服或不同服均可。針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的推薦劑量：表1（詳見說明書）列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損害(包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者)或中度肝功能損害；以及伴隨有淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥或貧血癥患者的劑量調(diào)整。
• 【不良反應(yīng)】以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書中其他章節(jié)描述：·嚴(yán)重感染(見注意事項)；·惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見注意事項)；·血栓形成(見注意事項)；·胃腸道穿孔(見注意事項)；·重大心血管不良事件(見注意事項)；·超敏反應(yīng)(見注意事項)；·實驗室檢查異常(見注意事項)。臨床試驗經(jīng)驗：因為不同的臨床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：雖然已對其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。托法替布10mg每天兩次不應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎。在RA安全性研究1中，1455例患者接受托法替布5mg每天兩次治療，1456例患者接受托法替布10mg每天兩次治療，1451例患者接受TNF阻滯劑治療，中位治療時間為4.0年。下面的數(shù)據(jù)包括兩項2期和五項3期雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次(292例患者)和10mg，每天兩次(306例患者)；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次(1044例患者)和10mg，每天兩次(1043例患者)與DMARD類聯(lián)用(包括甲氨蝶呤)；以及安慰劑組(809例患者)。所有七項安慰劑對照研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3個月或第6個月根據(jù)患者的緩解情況(疾病活動度未得到控制的)或研究設(shè)計接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組?；谇?個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進(jìn)行比較，基于前12個月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進(jìn)行比較。長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、安慰劑對照試驗(包括早期開發(fā)階段的研究)，然后被納入了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設(shè)計允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數(shù)據(jù)的解釋。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染(見注意事項)。雙盲、安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為4%，安慰劑組為3%。總體感染情況：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20%和22%，安慰劑組為18%。隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染(分別為4%，3%和2%的患者)。嚴(yán)重感染：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1例嚴(yán)重感染(0.5次每100患者年)，接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報告了11例嚴(yán)重感染(1.7次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為1.1(-0.4，2.5)次每100患者年。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了34例嚴(yán)重感染(2.7次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組報告了33例嚴(yán)重感染(2.7次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為-0.1(-1.3，1.2)次每100患者年。最常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染(見注意事項)。結(jié)核病：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告結(jié)核病。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了0例結(jié)核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了6例結(jié)核病(0.5次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.5(0.1，0.9)次每100患者年。還報告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時間為10個月(范圍從152天至960天)(見注意事項)。機會性感染(不包括結(jié)核病)：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染(0.3次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染(0.3次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0(-0.5，0.5)次每100患者年。診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8個月(范圍從41天至698天)(見注意事項)。惡性腫瘤：這七項安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0例惡性腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC])，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者共報告了2例(0.3次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.3(-0.1，0.7)次每100患者年。這七項安慰劑對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了5例惡性腫瘤(不包括NMSC)(0.4次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了7例(0.6次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.2(-0.4，0.7)次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤(見注意事項)。實驗室檢查異常：淋巴細(xì)胞減少癥：在臨床安慰劑對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認(rèn)的絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)下降至低于500細(xì)胞/mm3的患者為0.04%。經(jīng)檢測確認(rèn)的淋巴細(xì)胞計數(shù)低于500細(xì)胞/mm3與治療和嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加有關(guān)(見注意事項)。中性粒細(xì)胞減少癥：在臨床安慰劑對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認(rèn)的ANC下降至低于1000細(xì)胞/mm3的患者為0.07%。沒有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細(xì)胞/mm3。中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重感染的發(fā)生之間沒有明確關(guān)系。在長期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在安慰劑對照臨床試驗中觀察到的發(fā)生率保持一致(見注意事項)。肝酶升高：在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限(3×ULN)。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。在安慰劑對照、單藥治療試驗中(0-3個月)，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無顯著差異。在使用DMARD做背景治療的安慰劑對照試驗中(0-3個月)，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6%，0.5%和0.4%。10mg每天兩次托法替布治療組報告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時間大約為2.5個月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過3倍ULN，并且膽紅素升高超過2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。血脂升高：在安慰劑對照臨床試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數(shù)(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在安慰劑對照臨床試驗中，前3個月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下：·5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19%。·5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12%。·托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。在安慰劑對照臨床試驗中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。在長期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與安慰劑對照臨床試驗中所觀察到的結(jié)果保持一致。血清肌酐升高：在安慰劑對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在12個月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達(dá)2%的患者因為研究方案規(guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。其他不良反應(yīng)詳見說明書。
• 【禁忌】無
• 【注意事項】嚴(yán)重感染：在接受托法替布治療的患者中曾報道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴(yán)重感染(例如，球孢子菌病)。避免在嚴(yán)重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險和獲益：患有慢性或復(fù)發(fā)性感染；曾有結(jié)核病接觸史；具有嚴(yán)重或機會性感染史；曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游；患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥。使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。感染風(fēng)險可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風(fēng)險時應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計數(shù)。針對淋巴細(xì)胞減少癥，建議根據(jù)[用法用量]項下淋巴細(xì)胞計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)停藥和進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)核?。洪_始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進(jìn)行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。在具有潛伏性或活動性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。病毒再激活：在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例(如帶狀皰疹)。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風(fēng)險似乎更高。死亡：在一項大型、隨機、上市后安全性研究(RA安全性研究1)中，觀察到接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風(fēng)險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡率(包括心源性猝死)高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風(fēng)險。托法替布10mg每天兩次不應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎。惡性腫瘤及淋巴增生性疾?。涸谕蟹ㄌ娌嫉呐R床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤(見不良反應(yīng))。在RA安全性研究1中，觀察到托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤(不包括NMSC)發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5mg每天兩次、托法替布10mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤(不包括NMSC)發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險。在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌(RA安全性研究1中所有惡性腫瘤事件的子集)發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07(托法替布5mg每天兩次)、0.11(托法替布10mg每天兩次)和0.02(TNF阻滯劑)。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48(托法替布5mg每天兩次)、0.59(托法替布10mg每天兩次)和0.27(TNF阻滯劑)。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風(fēng)險，特別是在已知具有惡性腫瘤(不包括已成功治愈的NMSC)、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。托法替布10mg每天兩次不應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎。在兩項AS的安慰劑對照臨床研究中，420例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑DMARD治療長達(dá)48周的患者中有0例患惡性腫瘤(不包括NMSC)，187例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑DMARD治療長達(dá)16周的患者中有0例患惡性腫瘤。2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例(2.3%)EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮膚癌：在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)的報告。建議對皮膚癌風(fēng)險增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。重大心血管不良事件：在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一項心血管風(fēng)險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件(MACE)，(定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中)的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91(托法替布5mg每天兩次)、1.11(托法替布10mg每天兩次)和0.79(TNF阻滯劑)。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36(托法替布5mg每天兩次)、0.39(托法替布10mg每天兩次)和0.20(TNF阻滯劑)。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風(fēng)險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風(fēng)險因素患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。托法替布10mg每天兩次不應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎。血栓形成：在接受托法替布和其他Janus激酶(JAK)抑制劑(用于治療炎癥狀態(tài))治療的患者中，發(fā)生了血栓形成(包括肺栓塞(PE)、深靜脈血栓形成(DVT)和動脈血栓形成)。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡(見注意事項)。在RA安全性研究1中，50歲及以上的具有至少一個心血管風(fēng)險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5mg每天兩次或托法替布10mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22(托法替布5mg每天兩次)、0.28(托法替布10mg每天兩次)和0.16(TNF阻滯劑)。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18(托法替布5mg每天兩次)、0.49(托法替布10mg每天兩次)和0.05(TNF阻滯劑)。托法替布10mg每天兩次不應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎。立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。應(yīng)避免將托法替布用于血栓形成風(fēng)險可能增加的患者。胃腸道穿孔：托法替布的臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物(NSAID)背景治療。胃腸道穿孔風(fēng)險可能增加的患者(例如，具有憩室炎病史或正在接受NSAID的患者)應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進(jìn)行評價，以便及早識別胃腸道穿孔(見不良反應(yīng))。超敏反應(yīng)：在接受托法替布治療的患者中已觀察到可能反映藥物性超敏反應(yīng)的血管性水腫和蕁麻疹等反應(yīng)。部分為嚴(yán)重事件。如果發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停用托法替布，同時評估可能的誘因或引起反應(yīng)的原因(見不良反應(yīng))。實驗室檢查異常：淋巴細(xì)胞異常：在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)大約比基線低10%。淋巴細(xì)胞計數(shù)低于500細(xì)胞/mm3時引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。避免在淋巴細(xì)胞計數(shù)低(即低于500細(xì)胞/mm3)的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)低于500細(xì)胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。在基線時以及之后每3個月對淋巴細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測一次。基于淋巴細(xì)胞計數(shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。中性粒細(xì)胞減少癥：與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥(低于2000細(xì)胞/mm3)的發(fā)生率增加有關(guān)。避免在中性粒細(xì)胞計數(shù)低(即ANC低于1000細(xì)胞/mm3)的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細(xì)胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細(xì)胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)，此后每3個月監(jiān)測一次?；贏NC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。貧血：避免在血紅蛋白水平低(即低于9g/dL)的患者中開始托法替布治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每3個月監(jiān)測一次?；谘t蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。肝酶升高：與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD(主要是甲氨蝶呤)為背景治療的研究項目中。建議對肝功能檢查項目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。血脂升高：托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關(guān)變化。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。應(yīng)該在開始托法替布治療約4-8周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對患者進(jìn)行高脂血癥管理。疫苗接種：避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進(jìn)行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。一例患者在接種減毒活疫苗(Zostavax)16天后，開始托法替布(5mg，每天兩次)治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴?biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則進(jìn)行免疫接種。糖尿病患者用藥：由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應(yīng)謹(jǐn)慎。腎功能損害：中度和重度損害：與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損害患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損害患者(包括但不限于正在接受血液透析的重度腎功能不全患者)中，建議調(diào)整托法替布劑量(見用法用量)。輕度損害：輕度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量。肝功能損害：重度損害：尚未在重度肝功能損害患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損害患者使用托法替布。中度損害：與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損害患者的托法替布血藥濃度更高(見藥代動力學(xué))。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，在中度肝功能損害患者中，建議調(diào)整托法替布劑量(見用法用量)。輕度損害：輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整托法替布的劑量。乙型或丙型肝炎血清學(xué)：尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。
• 【藥物相互作用】與其他藥物合并用藥時影響托法替布的臨床相關(guān)相互作用：強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)：臨床影響：托法替布暴露量增加；建議調(diào)整托法替布劑量。中等CYP3A4抑制劑與強效CYP2C19抑制劑(如氟康唑)合并用藥：臨床影響：托法替布暴露量增加；建議調(diào)整托法替布劑量。強效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)：臨床影響：托法替布暴露量減少并可能導(dǎo)致臨床反應(yīng)缺失或減少；不建議與托法替布合并用藥。免疫抑制藥物(如硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢霉素)：臨床影響：免疫抑制風(fēng)險增加；尚未在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或強直性脊柱炎患者中開展與生物DMARD或強效免疫抑制的合并用藥的研究；不建議與托法替布合并用藥。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：風(fēng)險總結(jié)：妊娠女性中托法替布用藥的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確立與藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局風(fēng)險。在妊娠期，母體和胎兒都面臨著與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的風(fēng)險(見臨床注意事項)。尚未在適用人群中估算出重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。在美國普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險分別為2-4%和15-20%。臨床注意事項：疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險：已發(fā)表數(shù)據(jù)表明，在患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女性中，疾病活動度增加與出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險相關(guān)。不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)(妊娠37周前分娩)、低出生體重兒(低于2500g)以及出生時相對于胎齡較小。哺乳期：風(fēng)險總結(jié)：尚無托法替布存在于人乳中、對母乳喂養(yǎng)嬰有影響或?qū)θ橹捎杏绊懙臄?shù)據(jù)。鑒于在接受托法替布治療的成人中觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染風(fēng)險增加，應(yīng)告知患者，不建議在治療期間和末次托法替布給藥至少18小時內(nèi)(約6個消除半衰期)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。生育力：對于具有生育能力的女性，應(yīng)計劃生育和避孕。
• 【老年患者用藥】在參加全球五項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究的3315例患者中，總計有505例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為65歲及以上，包括71例75歲以上的患者。托法替布治療組65歲及以上的受試者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率高于65歲以下的受試者。由于一般情況下老年人群中的感染發(fā)病率較高，故用于老年人的治療時應(yīng)謹(jǐn)慎(見注意事項)。
• 【兒童用藥】托法替布在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。
• 【藥理毒理】藥理作用：托法替布是一種Janus激酶(JAK)抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)，從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動。托法替布在JAK這一點對該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK(比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2)傳遞細(xì)胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合酶的體外活性，IC50分別為406、56和1377nM。但特定JAK組合酶與治療有效性的相關(guān)性尚未明確。毒理研究：遺傳毒性：在代謝酶的存在下，托法替布人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗結(jié)果為陽性，在沒有代謝酶存在時結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，或約為10mg每天2次劑量的8.3倍(以經(jīng)口給藥10mg/kg/天劑量的AUC計)，可見著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，或約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平(以經(jīng)口給藥1mg/kg/天劑量的AUC計)，未見對雌性大鼠生育力明顯影響。托法替布在約為推薦劑量5mg每天兩次的133倍暴露水平，或約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平(以經(jīng)口100mg/kg/天劑量的AUC計)，對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見明顯影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期給予托法替布推薦劑量5mg每天兩次的約146倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的73倍(以大鼠經(jīng)口給藥100mg/kg/天AUC計)的藥物暴露水平可見致畸作用。致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異(頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形)。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導(dǎo)致活胎數(shù)減少，平均胎仔體重下降。在推薦劑量5mg每天兩次約58倍的暴露水平，或最大推薦劑量10mg每天兩次約29倍的劑量(以妊娠大鼠經(jīng)口給藥30mg/kg/天的AUC計)在大鼠中未見發(fā)育毒性。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔在胎仔器官形成期給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次的13倍，或最大推薦劑量10mg每天兩次的6.3倍(以兔經(jīng)口給藥30mg/kg/天的AUC計)的藥物暴露水平具有致畸作用，未見母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形(小口，小眼球)、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后丟失增加。藥物暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的3倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的1.5倍(以妊娠兔經(jīng)口給藥10mg/kg/天的AUC計)時，未見發(fā)育毒性。圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天給予托法替布，在約為推薦劑量5mg每天兩次的73倍暴露水平，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的36倍(以大鼠經(jīng)口給藥劑量為50mg/kg/天的AUC計)，窩仔數(shù)減少、出生后生存率降低以及幼仔體重下降。在約為推薦劑量5mg每天兩次的17倍，或約為最大推薦劑量10mg每天兩次的8.3倍(以大鼠經(jīng)口給藥劑量為10mg/kg/天的AUC計)的暴露水平，對F1代大鼠行為和學(xué)習(xí)、性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代胎仔能力未見明顯影響。致癌性：RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗中，托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次的34倍或約為最大推薦劑量10mg每天2次的17倍(以經(jīng)口給藥200mg/kg/天的劑量的AUC計)水平時，未見致癌性。SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下(暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計約42倍，或以10mg每天兩次的AUC計約21倍)，可見良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、冬眠瘤(褐色脂肪組織惡性腫瘤)和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險尚未明確。猴39周重復(fù)給藥毒性試驗中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時，或約為劑量10mg每天兩次的3倍(以經(jīng)口給藥5mg/kg劑量每天兩次的AUC計)可見淋巴瘤。托法替布暴露水平為推薦劑量5mg每天兩次的1倍，或約為劑量10mg每天兩次的0.5倍(以經(jīng)口給藥1mg/kg每天兩次的AUC計)未見淋巴瘤。
• 【藥物過量】沒有針對托法替布過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監(jiān)測患者體征和不良反應(yīng)癥狀。在一項接受血液透析的終末期腎病(ESRD)受試者研究中，血漿托法替布濃度在血液透析期內(nèi)下降更為快速，并且通過透析機清除量/進(jìn)入透析機的血流總量計算的透析效率較高[平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)=0.73(0.15)]。但由于托法替布主要經(jīng)非腎臟途徑清除，因此通過血液透析產(chǎn)生的總消除分?jǐn)?shù)較低，從而限制了血液透析在治療托法替布過量方面的價值。
• 【藥代動力學(xué)】托法替布口服給藥后，在0.5-1小時內(nèi)達(dá)到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計。吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響(見用法用量)。分布：靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來不與α1酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細(xì)胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄：托法替布的清除機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，同時CYP2C19有少量貢獻(xiàn)。在人體放射性標(biāo)記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個代謝產(chǎn)物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的?；颊呷巳褐兴幋鷦恿W(xué)特點等詳見說明書。
• 【生產(chǎn)廠家】山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20233995
• 【生產(chǎn)地址】山東省濟(jì)寧高新區(qū)德源路88號
• 【藥品本位碼】86983198000093

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