• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產品名稱】塞納帕利膠囊
• 【商品名/商標】

  派舒寧

• 【規(guī)格】10mg*100粒
• 【主要成份】本品活性成份為塞納帕利。輔料：鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂和明膠空心膠囊。
• 【性狀】膠囊內容物為白色至類白色粉末。
• 【功能主治/適應癥】

  本品適用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

• 【用法用量】本品應在有抗腫瘤治療經驗的醫(yī)師指導下用藥。建議患者在含鉑化療結束后的8周內開始本品治療。推薦劑量：本品的推薦劑量為每次100mg，每日1次?；颊咴陂_始接受本品治療后，應持續(xù)治療直至疾病進展、發(fā)生不可接受的毒性反應或完成2年治療。2年治療后，臨床醫(yī)師從獲益風險的角度評估患者繼續(xù)使用本品后的獲益大于風險，且2年內有證據表明疾病保持穩(wěn)定（即無疾病進展證據），則患者可繼續(xù)接受本品治療。給藥方法：口服給藥，應整粒吞服。建議本品在空腹時服用。漏服：如果患者漏服一次藥物，可在4小時內補服本次藥物。如4小時內未補服，應按計劃時間正常服用下一次處方劑量。劑量調整：針對不良事件的劑量調整為處理不良事件，允許按表1和表2進行調整，每次僅能調整一個劑量水平，最多可進行三次劑量水平的下調。表1：本品推薦的劑量調整方案推薦起始劑量每次100mg，每日1次第一次劑量下調每次80mg，每日1次第二次劑量下調每次60mg，每日1次第三次劑量下調每次40mg，每日1次表2：針對不良反應的劑量調整不良反應及嚴重程度*藥物劑量調整第一次發(fā)生重復發(fā)生發(fā)生時（藥物暫停后）恢復到≤1級或基線水平時發(fā)生時（藥物暫停后）恢復到≤1級或基線水平時血液學毒性2級貧血、2級中性粒細胞或白細胞計數降低遵醫(yī)囑繼續(xù)用藥或暫停用藥恢復用藥，遵醫(yī)囑維持當前劑量水平或降低一個劑量水平暫停用藥恢復用藥，遵醫(yī)囑維持當前劑量水平或降低一個劑量水平2級血小板計數降低暫停用藥3-4級暫停用藥恢復用藥并降低一個劑量水平暫停用藥恢復用藥并降低一個劑量水平非血液學毒性3-4級暫停用藥恢復用藥并降低一個劑量水平暫停用藥恢復用藥并降低一個劑量水平*不良反應嚴重程度依據美國國立癌癥研究所的不良事件通用術語評估標準第5.0版（NCI-CTCAEv5.0）。合并使用細胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制劑或誘導劑、P-糖蛋白（P-gp）抑制劑本品治療期間避免合并使用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑，應在醫(yī)師指導下慎重與中效CYP3A4酶抑制劑或誘導劑合并使用（見【藥物相互作用】）。本品治療期間合并使用弱效CYP3A4抑制劑或誘導劑時，無需額外進行劑量調整（見【藥物相互作用】）。本品治療期間應在醫(yī)師指導下慎重與P-gp抑制劑合并使用（見【藥物相互作用】）。特殊人群用藥肝功能不全：輕度肝功能不全患者無需額外進行劑量調整（見【臨床藥理】）。本品尚無中重度肝功能不全患者的數據，中重度肝功能不全患者應在醫(yī)師指導下慎用本品。腎功能不全：輕中度腎功能不全患者無需額外進行劑量調整（見【臨床藥理】）。本品尚無重度腎功能不全或終末期腎病患者的數據，重度腎功能不全或終末期腎病患者應在醫(yī)師指導下慎用本品。兒童和青少年：尚未確定本品在18歲以下的兒童和青少年患者中的安全性和有效性。不推薦18歲以下患者使用。老年人（≥65歲）：本品目前在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫(yī)師的指導下使用（見【老年用藥】和【臨床藥理】）。
• 【不良反應】本說明書不良反應描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由塞納帕利引起的不良反應的近似發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。安全性特征總結：塞納帕利的安全性數據均來自單藥治療的4項臨床研究，總計405例腫瘤患者暴露于推薦劑量及以上（≥100mg/日），涵蓋的腫瘤類型包括：卵巢癌（N=381）、乳腺癌（N=10）、前列腺癌（N=8）和其他類型腫瘤（N=6）。中位暴露持續(xù)時間為10.8個月（范圍：0.1~35.5個月）。在接受≥100mg/日塞納帕利單藥治療的患者中，常見的不良反應（發(fā)生率≥10%）包括：貧血（74.6%）、白細胞減少癥（66.4%）、中性粒細胞減少癥（63.7%）、血小板減少癥（61.5%）、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶升高（28.4%）、惡心（27.7%）、疲勞（22.7%）、嘔吐（15.8%）、淋巴細胞減少癥（14.3%）、頭暈（14.1%）、腹瀉（13.3%）、血尿癥（12.8%）、高膽紅素血癥（12.1%）、食欲減退（11.4%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（11.1%）、關節(jié)痛（10.9%）、高尿酸血癥（10.4%）、頭痛（10.1%）。常見的≥3級的不良反應（發(fā)生率≥1%）包括：貧血（31.1%）、白細胞減少癥（11.9%）、中性粒細胞減少癥（21.0%）、血小板減少癥（22.0%）、淋巴細胞減少癥（2.0%）、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶升高（1.5%）。嚴重不良事件（發(fā)生率≥1%）包括：貧血（11.4%）、血小板減少癥（6.2%）、中性粒細胞減少癥（1.5%）、白細胞減少癥（1.2%）。關鍵性臨床研究中的不良反應：FLAMES研究為一項在中國FIGOIII-IV期卵巢癌患者中評價一線含鉑化療后塞納帕利單藥維持治療的有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究。在接受每次100mg、每日1次塞納帕利治療的270例患者中，中位暴露持續(xù)時間為18.7個月（范圍0.1~30.4個月）；安慰劑組133例患者的中位暴露持續(xù)時間為11.4個月（范圍：0.1~24.3個月）。接受塞納帕利治療的患者中，常見的不良反應（發(fā)生率≥10%）見表3。發(fā)生率≥1%的3級及以上不良反應包括：貧血（29.3%）、血小板減少癥（26.7%）、中性粒細胞減少癥（24.8%）、白細胞減少癥（11.9%）、上呼吸道感染（1.5%）、淋巴細胞減少癥（1.5%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（1.1%）、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶升高（1.1%）和腹瀉（1.1%）。導致暫停治療的不良反應（≥1%）包括血小板減少癥（40.7%）、貧血（39.3%）、中性粒細胞減少癥（34.1%）、白細胞減少癥（29.6%）、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶升高（3.0%）、嘔吐（1.9%）、淋巴細胞減少癥（1.9%）、發(fā)熱（1.5%）、惡心（1.5%）、腹瀉（1.5%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（1.1%）和疲勞（1.1%）；導致減量的不良反應（≥1%）包括貧血（30.4%）、血小板減少癥（28.9%）、中性粒細胞減少癥（18.5%）、白細胞減少癥（14.8%）和丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶升高（1.1%）；導致永久停藥的不良反應（≥1%）包括血小板減少癥（2.6%）和貧血（1.9%）。FLAMES研究中發(fā)生率≥25%的實驗室檢查異常見表4。其余詳見紙質說明書。
• 【禁忌】對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏的患者禁用。本品治療期間和末次給藥后1個月內停止哺乳（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
• 【注意事項】血液學毒性：在接受本品治療的患者中報告了血液學毒性，包括貧血、血小板減少癥、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和淋巴細胞減少癥等臨床診斷和/或實驗室檢查異常。既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性未恢復之前（絕對中性粒細胞計數應恢復至≥1.5×109/L、血小板應恢復至≥75×109/L、血紅蛋白應恢復至≥10g/dL），患者不應開始本品治療。在治療最初的3個月內，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨后每2周監(jiān)測一次，之后定期監(jiān)測治療期間出現的具有臨床意義的參數變化。需要注意的癥狀和體征包括發(fā)熱或感染，以及異常瘀傷或出血（見【不良反應】）。如果發(fā)生血液學毒性相關事件，及時根據【用法用量】調整劑量。如果患者出現重度或輸血依賴性血液學毒性，應中斷治療，并進行相關的血液學檢測。如果給藥中斷4周后血液學指標仍存在臨床異常，推薦進行骨髓分析和/或血細胞遺傳學分析。針對心腦血管高?；颊撸ㄗh加強貧血相關監(jiān)測，必要時進行劑量調整。骨髓異常增生綜合征/急性髓系白血?。∕DS/AML）：在接受本品治療的459例患者中有1例（0.2%）報告了AML，該患者在發(fā)生AML前，接受本品治療12.9個月。該患者既往接受過含鉑化療。本品尚無MDS事件的發(fā)生。骨髓異常增生綜合征/急性髓系白血病（MDS/AML）在PARP抑制劑治療腫瘤的臨床研究中有報道，部分事件結局為死亡。MDS/AML發(fā)生的時間為接受PARP抑制劑數月至數年不等，患者存在既往接受含鉑化療，和/或其他DNA損傷藥物治療包括放療。部分患者有骨髓發(fā)育不良的病史。如果血液學毒性長時間（＞4周）未恢復至≤CTCAE1級，或疑似發(fā)生MDS/AML，應由血液病學專家對患者作進一步會診檢查。如果患者在本品治療過程中確診MDS/AML，應立即停用本品，并進行適當治療。胚胎-胎兒毒性：根據本品的作用機制（多聚ADP核糖聚合酶抑制劑），當妊娠女性服用本品時，可能對胚胎、胎兒造成傷害。不建議在妊娠期及不采取有效避孕措施且有生育能力的女性中使用本品。有生育能力的女性接受治療前需排除妊娠，治療期間以及末次給藥后6個月內必須采取有效避孕措施。與其他藥品的相互作用：本品應避免合并使用CYP3A4強效抑制劑（如博西潑韋、考比司他、丹諾普韋、利托那韋、埃替格韋、西柚、西柚汁、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋、帕利瑞韋、奧比他韋、達薩布韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉普韋、替拉那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、依達拉西布、奈法唑酮、奈非那韋等）或CYP3A4強效誘導劑（如阿帕他胺、卡馬西平、恩扎盧胺、米托坦、苯妥英鈉、利福平、貫葉連翹等）（見【藥物相互作用】）。本品應慎重合并使用CYP1A2酶底物（如替扎尼定等）、CYP2B6酶底物（如依法韋侖、安非他酮、美芬妥因等）、CYP3A4酶底物（如咪達唑侖、三唑侖等）（見【藥物相互作用】）。本品應慎重合并使用P-gp抑制劑（如地高辛、非索非那定、洛哌丁胺、N-甲基奎尼丁、奎尼丁、他林洛爾、長春堿）、OCT2轉運體底物（如肌酐、四乙胺等）（見【藥物相互作用】）。對駕駛和操作機器能力的影響：尚未進行塞納帕利對駕駛和操作機器能力影響的研究。然而，在接受本品治療的患者中報告了頭暈、疲勞和乏力，出現這些癥狀的患者應謹慎駕駛或操作機器。
• 【藥物相互作用】其他藥物對本品的影響：CYP酶抑制劑/誘導劑：本品合并使用弱效CYP3A4抑制劑或誘導劑時，無需額外進行劑量調整。應慎重與中效CYP3A4酶抑制劑或誘導劑合并使用。本品是CYP3A4底物。研究結果顯示，本品合并使用強效CYP3A4抑制劑伊曲康唑后可明顯增加塞納帕利的暴露，合并使用強效CYP3A4誘導劑利福平后可明顯降低塞納帕利的暴露。因此，建議本品避免合并使用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑。轉運體抑制劑：本品合并使用P-糖蛋白（P-gp）抑制劑時會增加塞納帕利的暴露量，合并使用BCRP、OATP1B、OAT、OCT轉運體抑制劑時發(fā)生藥物相互作用的可能性極低。本品應慎重合并使用P-gp抑制劑。本品對其他藥物的影響：CYP450酶底物：本品合并使用CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6酶底物時發(fā)生藥物相互作用的可能性極低，合并使用CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4酶底物時可能會降低這些底物的暴露量。本品應慎重合并使用CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4酶底物。轉運體底物：本品合并使用P-gp、BCRP、OATP1B、OAT轉運體底物時發(fā)生藥物相互作用的可能性極低，合并使用OCT2轉運體底物時可能會增加底物的暴露量。本品應慎重合并使用OCT2轉運體底物。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】避孕：有生育能力的女性在接受本品治療前需接受妊娠檢查以排除妊娠，在治療期間及末次給藥后6個月內必須采取有效避孕措施。妊娠期：尚無妊娠期女性使用本品的臨床數據?；谌{帕利的作用機制，治療期間和本品最后一次給藥后6個月內，妊娠期和未使用可靠避孕措施的育齡期女性不得使用本品。哺乳期：尚不清楚本品是否會經人乳分泌，及其對哺乳期女性乳汁產量的影響?；趯π律鷥?嬰兒的潛在風險，哺乳期女性在治療期間及末次給藥后1個月內需停止哺乳（見【禁忌】）。生育力：尚未進行本品對生育力影響的臨床研究，其對女性生育力的影響不詳。
• 【老年患者用藥】在接受塞納帕利單藥治療的459例腫瘤患者中，88例（19.2%）患者年齡≥65歲，包括13例（2.8%）年齡≥75歲的患者，沒有證據表明年輕患者和老年患者接受塞納帕利治療的安全性和有效性特征存在顯著差異。目前臨床研究中老年患者人數有限，建議老年患者在醫(yī)師指導下用藥。
• 【兒童用藥】尚未確定本品在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：塞納帕利是一種多聚ADP核糖聚合酶（PARP，包括PARP1、PARP2、PARP5a和PARP6）抑制劑。PARP在DNA修復中起作用。塞納帕利在體外可抑制包括BRCA突變在內的多種腫瘤細胞的增殖。在攜帶BRCA突變的人乳腺癌異種皮下移植瘤模型中，塞納帕利可見明顯抗腫瘤作用。塞納帕利在人體的主要代謝產物M9（哌嗪環(huán)單氧化產物）具有與塞納帕利相似的藥理學活性。毒理研究：遺傳毒性：塞納帕利Ames試驗結果為陰性，體外CHO細胞染色體畸變試驗及大鼠體內骨髓微核試驗均為陽性。生殖毒性：塞納帕利尚未開展生育力和早期胚胎發(fā)育毒性研究。大鼠26周和犬39周重復給藥毒性試驗中，塞納帕利的最高給藥劑量分別為2mg/kg/天和0.4mg/kg/天（分別約為臨床推薦劑量100mgQD相應人體暴露量AUC的0.007和0.013倍）時，動物生殖器官均未見給藥相關的組織病理學改變。塞納帕利尚未開展胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究。遺傳毒性研究顯示塞納帕利具有遺傳毒性，一般毒理學研究顯示塞納帕利具有細胞毒性（骨髓抑制）?；谌{帕利的作用機制，妊娠期間給予塞納帕利具有潛在風險，胎仔暴露于塞納帕利可能增加胚胎/胎兒致畸性和/或致死性。致癌性：塞納帕利尚未開展致癌性研究。
• 【藥物過量】尚未確定本品藥物過量的臨床癥狀。少數患者服用本品日劑量達150mg，無非預期不良反應報告。如果發(fā)生藥物過量，需密切監(jiān)測患者不良反應的癥狀和體征，并進行適當的對癥及一般支持治療。
• 【藥代動力學】在2mg~80mg劑量范圍內，血漿中塞納帕利的暴露量隨劑量增加基本呈比例增加，在80mg~150mg劑量范圍內，塞納帕利的暴露量增加低于劑量比例。晚期腫瘤患者血漿中塞納帕利的暴露量高于健康受試者，但Tmax和t1/2未見差異。基于群體藥代動力學（PopPK）分析，每次給藥100mg，每日1次連續(xù)給藥后，血漿中塞納帕利的穩(wěn)態(tài)峰濃度（Cmax）和暴露量（AUC0-tau）的幾何均值分別為2608ng/mL和27577ng·h/mL，基于穩(wěn)態(tài)暴露（AUCτ）蓄積比計算的有效半衰期（t1/2,eff）的幾何均值為8.92h。經每次給藥100mg，每日1次，連續(xù)給藥15天，塞納帕利的血藥濃度已達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)蓄積比（AUCτ）的幾何均值為1.21，表明多次給藥后沒有明顯的蓄積。吸收：本品經口服給藥后，吸收迅速，單次或多次給藥的血藥濃度中位達峰時間（Tmax）約為2h。本品經高脂餐后給藥，塞納帕利的吸收速率延緩（Tmax中位值由2h延長至5h），峰濃度（Cmax）降低約24%，吸收程度（AUC）增加約24%。分布：本品與人血漿蛋白結合率均值為96.13%。[14C]塞納帕利人體物質平衡研究結果表明，塞納帕利全血/血漿分配比的幾何均值為0.540~0.557，表明藥物相關物質不傾向進入紅細胞。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積的幾何均值為21.2L。代謝：本品的主要代謝酶是CYP3A4，未發(fā)現人體專屬的代謝產物。[14C]塞納帕利人體物質平衡研究結果表明，血漿中最主要放射性成分為原形藥物塞納帕利，占血漿總放射性暴露量的74.80%。除原形藥物之外，鑒定的血漿中主要代謝產物為哌嗪環(huán)單氧化產物M9，占血漿總放射性暴露量的18.08%，而其它代謝產物均低于血漿總放射性的10%。排泄：健康受試者單次口服[14C]塞納帕利后，糞便中回收率為84.55%，尿液中的回收率為15.18%，表明糞便是本品的主要排泄途徑，尿液為次要排泄途徑。糞便中主要存在形式為原形藥物（占給藥量的47.38%）和代謝產物M9（占給藥量的15.39%）。特殊人群藥代動力學：肝功能不全：PopPK分析中納入了156例肝功能正常和24例輕度肝功能不全患者（總膽紅素＜ULN和ALT或AST＞ULN，或1.5×ULN＞總膽紅素＞ULN以及任意水平ALT或AST）。結果表明，肝功能正常和輕度肝功能不全患者之間的穩(wěn)態(tài)暴露相當。本品尚無中度和重度肝功能不全患者的數據。腎功能不全：PopPK分析中納入了86例腎功能正常、70例輕度腎功能不全（eGFR為60~89mL/min）和23例中度腎功能不全患者（eGFR為30~59mL/min）。結果表明，腎功能正常和輕度或中度腎功能不全患者之間的穩(wěn)態(tài)暴露相當。本品尚無重度腎功能不全（eGFR為15~29mL/min）或終末期腎?。╡GFR＜15mL/min未進行透析或eGFR＜15mL/min需要透析）患者的數據。老年人（≥65歲）：PopPK分析結果表明，患者的年齡（≥65歲患者和＜65歲）對本品的PK暴露無顯著影響。建議老年患者（≥65歲）在醫(yī)師的指導下使用。兒童和青少年：尚未確定本品在18歲以下的兒童和青少年患者中的安全性和有效性。遺傳藥理學尚未開展遺傳藥理學研究。
• 【貯藏】密封，不超過30℃保存。
• 【有效期】36個月。
• 【生產廠家】無錫合全藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】上海英派藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20250002
• 【生產地址】無錫市新吳區(qū)新瑞路8號
• 【藥品本位碼】86985390000024

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