• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】非諾貝特酸膽堿緩釋膠囊
• 【商品名/商標】

  諾優(yōu)慷/寶諾

• 【規(guī)格】135mg*30粒
• 【主要成份】非諾貝特酸膽堿。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  在成人控制飲食基礎(chǔ)上：-用于降低重度高甘油三酯血癥患者的甘油三酯(TG)水平。-用于原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異?；颊叩闹委煛Ｏ噍^于他汀類藥物單藥治療，本品對心血管發(fā)病率和死亡率沒有額外的獲益。在一項針對2型糖尿病患者進行的大規(guī)模隨機對照臨床試驗中，相當于本品135mg劑量的非諾貝特并不能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率。

• 【用法用量】患者在接受本品治療前應(yīng)先飲食控制，并在治療期間繼續(xù)飲食控制。本品為緩釋膠囊，無需與餐同服。本品治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血脂。本品每次服用135mg，每日一次。本品最大服用劑量也為每次135mg，每日一次。
• 【不良反應(yīng)】臨床試驗經(jīng)驗：由于臨床試驗是在差異很大的不同條件下進行的，因此，一個藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，也不一定能反映實踐中觀察到的發(fā)生率。非諾貝特酸是非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物。表1列出了雙盲、安慰劑對照臨床試驗中非諾貝特組患者報告的發(fā)生率≥2%，且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。有5.0%非諾貝特治療患者和3.0%安慰劑治療患者因不良事件而停止治療。雙盲試驗中，肝功能檢查指標升高為最常見的不良事件，導致1.6%患者停止非諾貝特治療。表1.雙盲、安慰劑對照臨床試驗中非諾貝特組患者報告的發(fā)生率≥2%，且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件：詳見紙質(zhì)說明書。對照試驗中，非諾貝特治療患者與安慰劑治療患者的蕁麻疹發(fā)生率分別為1.1%vs.0%，皮疹發(fā)生率分別為1.4%vs.0.8%。本品國外臨床試驗不包含安慰劑對照組。但是，本品的不良事件特征大致與非諾貝特一致。以下是本品單藥治療患者中發(fā)生率≥3%、但上表未列出的不良事件：胃腸系統(tǒng)疾病：腹瀉、消化不良；全身性疾病及給藥部位反應(yīng)：疼痛；感染及侵染類疾?。罕茄恃住⒈歉]炎、上呼吸道感染；肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：關(guān)節(jié)痛、肌痛、肢體疼痛；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^暈。上市后經(jīng)驗：以下不良反應(yīng)是非諾貝特批準上市后的使用過程中發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)是由規(guī)模不確定的群體自發(fā)報告的，因此，無法準確估算出現(xiàn)發(fā)生頻率，也無法確定與藥物暴露的因果關(guān)系。包括：橫紋肌溶解、胰腺炎、腎衰竭、肌肉痙攣、急性腎臟衰竭、肝炎、肝硬化、貧血、乏力、高密度脂蛋白膽固醇水平嚴重下降、間質(zhì)性肺疾病、尿道感染、失眠、脫發(fā)、肌炎、肌肉痙攣、性功能障礙、血中高半胱氨酸水平增高、血中尿素增高。有非諾貝特治療開始后幾天至幾個月出現(xiàn)光過敏反應(yīng)的病例報告；其中一些病例患者報告了既往對酮洛芬有光過敏反應(yīng)。
• 【禁忌】以下情況禁用本品：·重度腎功能不全患者(估算的腎小球濾過率[eGFR]＜30ml/min/1.73m2)，包括接受透析的患者；·患有活動性肝臟疾病(包括原發(fā)性膽汁性肝硬化和不明原因的持續(xù)性肝功能異常)和肝功能不全的患者；·患有膽囊疾病的患者；·慢性或急性胰腺炎患者，重度高甘油三酯血癥引起的急性胰腺炎除外；·已知在貝特類藥物或酮洛芬治療過程中出現(xiàn)了光過敏或光毒性反應(yīng)者；·哺乳期婦女；·對本品活性成份、非諾貝特或輔料過敏者。
• 【注意事項】死亡率和冠心病發(fā)病率：尚未確定本品對冠心病發(fā)病率和死亡率，以及非心血管死亡率的影響。由于本品和非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊之間的相似性，故這些非諾貝特類藥物的大型隨機化、安慰劑對照臨床研究中的發(fā)現(xiàn)也適用于本品，具體如下：控制糖尿病患者心血管疾病風險行動血脂試驗(ACCORD)是一項隨機化、安慰劑對照研究，其中有5518名2型糖尿病患者在辛伐他汀的基礎(chǔ)上接受了非諾貝特治療。平均隨訪持續(xù)時間為4.7年。相較于他汀類藥物單藥療法，非諾貝特+他汀類藥物聯(lián)合治療顯示重大心血管不良事件(MACE)主要結(jié)局(包含非致命性心肌梗死、非致命性中風和心血管疾病死亡的復合結(jié)局)的相對風險非顯著性降低8%(風險比[HR]0.92，95%CI：0.79-1.08，p=0.32)。性別亞組分析顯示，接受聯(lián)合治療與他汀類藥物單藥治療的男性的MACE風險比等于0.82(95%CI 0.69-0.99)，接受聯(lián)合治療與他汀類藥物單藥治療的女性的MACE風險比等于1.38(95%CI 0.98-1.94)(相互作用p=0.01)。尚不清楚該亞組分析結(jié)果的臨床意義。非諾貝特干預(yù)與糖尿病事件減少研究(FIELD)是一項為期5年的隨機化、安慰劑對照研究，有9795例2型糖尿病患者參與并接受了非諾貝特治療。研究證實，非諾貝特可便主要結(jié)局冠心病事件非顯著性相對減少11%(風險比[HR]0.89，95%CI：0.75-1.05，p=0.16)，次要結(jié)局總心血管疾病事件顯著減少11%(HR 0.89[0.80-0.99]，p=0.04)。相較于安慰劑，非諾貝特使總死亡率和冠心病死亡率分別非顯著性增加11%(HR 1.11[0.95，1.29]，p=0.18)、19%(HR 1.19[0.90，1.57]，p=0.22)。一項大型研究冠心病藥物方案中，心肌梗死后患者接受了長達5年的氯貝丁酯治療。氯貝丁酯組與安慰劑組之間的死亡率無差異。不過，兩組之間的需要手術(shù)治療的膽石癥和膽囊炎發(fā)生率有差異(3.0%vs.1.8%)。世界衛(wèi)生組織(WHO)進行的一項研究中，500例無已知冠狀動脈疾病的受試者接受安慰劑或氯貝丁酯治療5年，隨訪1年。氯貝丁酯組的經(jīng)年齡校正的全因死亡率統(tǒng)計學顯著高于安慰劑組(5.70%vs.3.96%，p=＜0.01)。死亡率過高的原因為非心血管死亡增加33%，包括惡性腫瘤、膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥和胰腺炎。這似乎證實了冠心病藥物方案研究中觀察到的氯貝丁酯治療患者出現(xiàn)膽囊疾病的風險更高。赫爾辛基心臟研究(Helsinki Heart Study)是對無冠狀動脈疾病病史的中年男性進行的一項大型研究(N=4081)。受試者接受了安慰劑或吉非貝齊治療5年，隨后為3.5年開放性擴展期。吉非貝齊隨機化組的總死亡率在數(shù)值上更高，但未達到統(tǒng)計學顯著性(p=0.19，相對風險的95%置信區(qū)間=0.91-1.64)。雖然吉非貝齊組的癌癥死亡率趨于更高(p=0.11)，但兩個研究小組的癌癥(基底細胞瘤除外)確診頻率相當。由于研究的樣本量有限，故與WHO研究得到的9年隨訪數(shù)據(jù)相比，任意原因?qū)е碌乃劳鍪录南鄬︼L險未顯示有差異(RR=1.29)。赫爾辛基心臟研究二級預(yù)防部分入選了一級預(yù)防研究中因已知或疑似冠心病而被排除的中年男性。受試者接受了吉非貝齊或安慰劑治療5年。雖然吉非貝齊組因心臟問題引起的死亡率趨于更高，但無統(tǒng)計學顯著性(風險比2.2，95%置信區(qū)間0.94-5.05)。骨骼?。贺愄仡愃幬锖退☆愃幬飭嗡幹委煏黾蛹⊙谆蚣〔〉娘L險，且已有引發(fā)橫紋肌溶解的報告。觀察性研究數(shù)據(jù)表明，貝特類藥物與他汀類藥物合用時橫紋肌溶解的風險增加。請參見相應(yīng)他汀類藥品說明書了解可增加他汀類藥物水平及增加該風險的重要藥物間相互作用。老年患者、糖尿病、腎衰竭或甲狀腺功能減退患者發(fā)生嚴重肌毒性的風險會增加。對于出現(xiàn)彌漫性肌痛、肌肉壓痛或肌無力，和/或CPK水平明顯增高的任何患者，應(yīng)考慮肌病的可能。出現(xiàn)不明原因的肌肉痛、壓痛或肌無力，尤其是伴有全身乏力或發(fā)燒時，患者應(yīng)立即報告醫(yī)生。對于報告這些癥狀的患者，應(yīng)對其CPK水平進行評估，如果CPK水平明顯升高(超過正常范圍上限5倍)或確診為肌病或肌炎，應(yīng)停止本品和他汀類藥物治療。肝功能：本品135mg、每日一次治療會引起血清轉(zhuǎn)氨酶(AST或ALT)升高。對本品的三項為期12周的雙盲對照研究進行合并分析發(fā)現(xiàn)，分別有1.9%、0.2%接受本品單藥治療的患者連續(xù)兩次檢出ALT和AST升高大于正常上限的3倍。ALT和/或AST升高未伴隨膽紅素增高或堿性磷酸酶臨床顯著增加。對非諾貝特的10項安慰劑對照試驗進行的合并分析顯示，5.3%非諾貝特治療患者出現(xiàn)ALT升高大于正常上限的3倍，而安慰劑治療患者有1.1%出現(xiàn)該情況。非諾貝特治療中觀察到的轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率可能與劑量有關(guān)。一項為期8周的、利用非諾貝特治療高甘油三酯血癥的劑量范圍研究發(fā)現(xiàn)，接受相當于90mg-135mg非諾貝特酸膽堿、每日一次劑量的患者中，ALT或AST升高≥3倍正常上限的發(fā)生率為13%，接受與45mg非諾貝特酸膽堿、每日一次相當劑量或更低劑量，或安慰劑的患者的發(fā)生率等于0%。曾有報告非諾貝特治療幾周至幾年后出現(xiàn)肝細胞性、慢性活動性和膽汁淤積性肝炎。還有極罕見的、慢性活動性肝炎相關(guān)的肝硬化病例報告?；€時應(yīng)監(jiān)測肝功能，本品治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，包括血清ALT和AST等。如果轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常上限的3倍，應(yīng)停止本品治療。腎功能損傷：接受本品治療的患者，以及接受非諾貝特治療的患者曾有血清肌酐可逆性升高的報告。對本品的三項為期12周的雙盲對照研究進行合并分析發(fā)現(xiàn)，本品單藥治療患者中，8%患者的血清肌酐增高＞2mg/dL。血清肌酐升高通常會隨時間延長趨于穩(wěn)定，且無跡象表明長期治療會導致血清肌酐持續(xù)升高，同時，治療停止后有恢復至基線水平的趨勢。尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床意義。重度腎功能損傷患者應(yīng)當避免使用本品；輕中度腎功能損傷患者使用本品應(yīng)當減低劑量，起始劑量應(yīng)為45mg，每日一次，且只有在評估了該劑量水平對腎功能和血脂水平的影響后，才能增加劑量。建議腎功能損傷患者在接受本品治療期間進行腎功能監(jiān)測。有腎功能不全風險的患者，如老年患者和糖尿病患者，也應(yīng)考慮進行腎功能監(jiān)測。膽石癥：本品和非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊一樣，可能會使膽固醇經(jīng)膽汁的排泄增加，進而可能導致膽石癥。如懷疑出現(xiàn)膽石癥，應(yīng)進行膽囊檢查。如果發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石，應(yīng)停止本品治療。香豆素抗凝劑：本品與口服香豆素抗凝劑合用時應(yīng)謹慎。本品可能會增強這些藥物的抗凝效應(yīng)，延長凝血酶原時間和國際標準化比值(PT、INR)。建議頻繁監(jiān)測PT、INR，調(diào)整口服抗凝劑的劑量，直至PT、INR穩(wěn)定，避免出血并發(fā)癥。胰腺炎：曾有患者服用貝特類藥物(包括本品)期間發(fā)生胰腺炎的報告。這種情況可能表示重度高甘油三酯血癥患者缺乏療效，或者是一種直接藥物反應(yīng)，或者是膽道結(jié)石或膽泥形成阻塞膽總管引起的繼發(fā)性現(xiàn)象。血液學變化：曾有患者在開始本品和非諾貝特治療后出現(xiàn)輕度至中度血紅蛋白、血細胞比容和白細胞降低。不過，這些參數(shù)水平在長期給藥過程中是穩(wěn)定的。有個別非諾貝特治療患者出現(xiàn)血小板減少癥和粒細胞缺乏癥的報告。建議在本品給藥的前12個月內(nèi)定期監(jiān)測紅細胞和白細胞計數(shù)。過敏反應(yīng)：急性過敏反應(yīng)：有非諾貝特上市后使用中出現(xiàn)過敏癥和血管性水腫的報告。有些病例甚至危及生命，需要緊急治療。如果患者出現(xiàn)急性過敏反應(yīng)特征或癥狀，建議立即就醫(yī)并停止本品治療。遲發(fā)型過敏反應(yīng)：曾有非諾貝特治療開始后幾天至幾周出現(xiàn)重度皮膚藥物不良反應(yīng)(SCAR)的上市后報告，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥，以及嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀相關(guān)藥物反應(yīng)(DRESS)等。DRESS病例與皮膚反應(yīng)(如皮疹或剝脫性皮炎)相關(guān)，癥狀包括嗜酸性粒細胞增多、發(fā)燒、全身器官受累(腎臟、肝臟或呼吸系統(tǒng))。如果懷疑SCAR，應(yīng)停止本品治療，并給予患者適當治療。靜脈血栓栓塞疾病：在FIELD試驗中觀察到非諾貝特治療組的肺栓塞(PE)和深靜脈血栓(DVT)發(fā)生率高于安慰劑組。FIELD試驗中納入的9,795例2型糖尿病患者中，4,900例被分配至安慰劑組，4,895例被分配至非諾貝特組。安慰劑組出現(xiàn)48件DVT事件(1%)，非諾貝特組出現(xiàn)67件(1%)(p=0.074)；安慰劑組出現(xiàn)32件PE(0.7%)，非諾貝特組出現(xiàn)53件(1%)(p=0.022)。一項大型研究冠心病藥物方案中，氯貝丁酯組發(fā)生明確或疑似致命性或非致命性PE或血栓性靜脈炎的比例高于安慰劑組(第5年為5.2%vs.3.3%；p＜0.01)。高密度脂蛋白膽固醇水平矛盾性降低：曾有糖尿病和非糖尿病患者開始接受貝特類藥物治療時出現(xiàn)嚴重的高密度脂蛋白膽固醇水平降低(低至2mg/dL)的上市后報告和臨床試驗報告。高密度脂蛋白膽固醇降低可借由載脂蛋白A1降低反映。據(jù)報道，該降低出現(xiàn)在貝特類藥物治療開始后2周至幾年。高密度脂蛋白膽固醇水平會始終保持低下直至貝特類藥物治療停止；貝特類藥物治療停止后，高密度脂蛋白膽固醇水平迅速、持續(xù)恢復。尚不清楚該高密度脂蛋白膽固醇降低現(xiàn)象的臨床意義。建議在貝特類藥物治療開始后的前幾個月內(nèi)，檢查高密度脂蛋白膽固醇水平。如果檢測到高密度脂蛋白膽固醇水平嚴重低下，應(yīng)停止貝特類藥物治療，并監(jiān)測高密度脂蛋白膽固醇水平直至恢復至基線，且不再重新開始貝特類藥物治療。
• 【藥物相互作用】口服抗凝劑：本品與口服香豆素類抗凝劑合用時應(yīng)謹慎。本品可能會增強這些藥物的抗凝效果，延長凝血酶原時間和INR。為了避免出血并發(fā)癥，建議頻繁監(jiān)測凝血酶原時間和INR，調(diào)整口服抗凝劑的劑量，直至凝血酶原時間和INR穩(wěn)定。環(huán)孢素：由于環(huán)孢素具有腎毒性，會降低肌酐清除率，升高血清肌酐水平，同時，由于腎臟排泄是貝特類藥物(包括本品)的主要消除途徑，因此，這兩類藥物的相互作用會導致腎功能下降的風險。本品與免疫抑制劑及其他有潛在腎毒性的藥物合用時，應(yīng)謹慎考量獲益與風險，并使用最低有效劑量。他汀類藥物：如果本品或非諾貝特與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，會增加嚴重肌毒性的風險。使用此類藥物聯(lián)合治療時應(yīng)謹慎，并密切監(jiān)測患者的肌毒性癥狀(參見[注意事項])。在健康志愿者中進行的特定研究已表明，與降脂藥物，如：HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅舒伐他汀和辛伐他汀)和依折麥布，無臨床相關(guān)藥代動力學相互作用，但不能排除藥效學相互作用。因此，無需調(diào)整本品或合用藥物的劑量。口服降血糖藥：在健康志愿者中進行的研究已表明，本品或非諾貝特與羅格列酮、二甲雙胍或格列美脲之間無臨床相關(guān)藥代動力學相互作用。無需調(diào)整本品與合用藥物的劑量。格列酮類藥物：有報道一些病例在接受非諾貝特和格列酮類藥物聯(lián)合治療過程中出現(xiàn)可逆性反常的高密度脂蛋白膽固醇降低。因此，如果需合用，建議監(jiān)測高密度脂蛋白膽固醇水平，若高密度脂蛋白膽固醇水平過低，應(yīng)停止聯(lián)合治療。胃腸道藥物：在健康志愿者中進行的研究表明，本品或非諾貝特與奧美拉唑之間無臨床相關(guān)藥代動力學相互作用。細胞色素P450酶系統(tǒng)：利用人類肝微粒體進行的體外研究顯示，本品不是細胞色素(CYP)P450亞型CYP3A4、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2的抑制劑；治療劑量非諾貝特酸對CYP2C8、CYP2C19和CYP2A6有弱抑制作用，對CYP2C9有輕度至中度抑制作用。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：懷孕婦女使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分。動物實驗結(jié)果顯示本品無致畸作用。在母體毒性范圍內(nèi)的劑量，已顯示有胚胎毒性作用(參見[藥理毒理])。人類用藥的潛在風險尚不明確。因此，懷孕期間，本品僅在謹慎評估獲益/風險后方可是使用。哺乳期：尚不明確非諾貝特酸膽堿和/或其代謝產(chǎn)物是否會進入乳汁。目前無法排除本品對哺乳嬰兒的風險，因此，哺乳期間禁用本品。生育力：尚無本品對生育能力影響的臨床數(shù)據(jù)。在動物實驗中觀察到非諾貝特對生育力的影響是可逆的(參見[藥理毒理])。
• 【老年患者用藥】本品以非諾貝特酸和非諾貝特酸葡糖苷酸形式經(jīng)尿液排泄，腎功能損傷患者使用本品出現(xiàn)不良反應(yīng)的風險增加。非諾貝特酸暴露不受年齡影響。由于老年患者的腎功能損傷發(fā)生率更高，故老年患者應(yīng)根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量。腎功能正常的老年患者無需劑量調(diào)整。老年患者在服用本品期間應(yīng)考慮進行腎功能監(jiān)測。
• 【兒童用藥】不建議18歲以下兒童服用本品，這些人群用藥的安全性和有效性尚不明確。
• 【藥理毒理】藥理作用：轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)研究和人肝細胞體外研究提示，非諾貝特酸通過激活過氧化物酶體增殖激活受體α(PPARa)實現(xiàn)對脂質(zhì)的修飾作用。通過該機制，非諾貝特酸激活脂蛋白脂酶并減少ApoCIII(脂蛋白脂酶抑制劑)的產(chǎn)生，進而增加脂肪分解并消除血漿中富含甘油三酯的顆粒。PPARa的活化還會誘導高密度脂蛋白膽固醇、ApoAI和AII的合成增加。毒理研究：未開展非諾貝特酸的生育力和致癌性研究。由于非諾貝特在動物和人體內(nèi)吸收過程中或吸收后可迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸，因此用非諾貝特進行的研究可用于評估非諾貝特酸的毒性特征。非諾貝特和非諾貝特酸給藥后預(yù)期會有相似的毒性。詳見說明書。
• 【藥物過量】本品過量沒有特殊治療，可給予對癥治療。如果發(fā)生過量，給予一般支持性的護理，包括監(jiān)測生命體征，觀察臨床狀況。必要時給予催吐或者洗胃排出未被吸收的藥物，要注意維持呼吸道暢通。因為非諾貝特酸與血漿白蛋白結(jié)合緊密，血液透析不能清除非諾貝特酸，過量時不應(yīng)考慮使用血透。
• 【藥代動力學】本品的主要成份為非諾貝特酸膽堿。非諾貝特酸是本品口服給藥后血液循環(huán)中唯一的藥理活性成份，也是非諾貝特口服給藥后血液循環(huán)中的藥理活性成份。口服本品(一粒135mg非諾貝特酸膽堿緩釋膠囊)和與餐同服微?；侵Z貝特(一粒200mg非諾貝特膠囊)后非諾貝特酸在體內(nèi)的血藥濃度相當。詳見說明書。
• 【貯藏】密封，避光，不超過30℃保存。
• 【生產(chǎn)廠家】浙江京新藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】福建省寶諾醫(yī)藥研發(fā)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20253262
• 【生產(chǎn)地址】浙江省新昌縣羽林街道新昌大道東路800號
• 【條形碼】6975397890197
• 【藥品本位碼】86983544000111

  更多相關(guān)：非諾貝特酸膽堿緩釋膠囊  非諾貝特酸膽堿  諾優(yōu)慷  寶諾