• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】注射用曲妥珠單抗
• 【商品名/商標(biāo)】

  安賽汀

• 【規(guī)格】60mg
• 【主要成份】活性成份：曲妥珠單抗。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是由懸浮培養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞(中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO)生產(chǎn)的，純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟，采用的是用親合色譜法和離子交換法。輔料：鹽酸組氨酸，組氨酸，海藻糖，聚山梨酯20。本品不含防腐劑。
• 【性狀】每瓶含曲妥珠單抗150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。早期乳腺癌：本品適用于HER2陽性的早期乳腺癌：●接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療?！穸嗳岜刃呛铜h(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療?！衽c多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療?！衽c化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者腫瘤直徑＞2cm的乳腺癌。轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。

• 【用法用量】請按“輸液準(zhǔn)備”的要求對復(fù)溶后藥品進(jìn)行充分稀釋后使用。請勿靜推或靜脈快速注射。在本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2檢測。使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。本品應(yīng)通過靜脈輸注給藥。早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌：每周給藥方案：初始負(fù)荷劑量：建議本品的初始負(fù)荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。3周給藥方案：初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。轉(zhuǎn)移性胃癌：建議采用每三周一次的給藥方案，初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。療程：●轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性?！袢橄侔┰缙诨颊呤褂们字閱慰怪委?年或至疾病復(fù)發(fā)或不可耐受的毒性（視何者為先）。不建議EBC延長治療超過1年。●轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。劑量調(diào)整：輸注反應(yīng)●對發(fā)生輕至中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率?！駥粑щy或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注?！駥Πl(fā)生重度和危及生命的輸注反應(yīng)患者：強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注。心臟毒性：曲妥珠單抗開始治療前應(yīng)進(jìn)行左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的檢測，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測LVEF。出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF：●LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16%?！馤VEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10%?！?～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗?！馤VEF持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。減量：臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導(dǎo)致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)，在此期間應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥。漏用：如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應(yīng)盡快對其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg），不需等待至下一治療周期。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應(yīng)盡快重新給予初始負(fù)荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4mg/kg；每三周一次的給藥方案：8mg/kg），輸注時間約為90分鐘以上。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg）。輸液準(zhǔn)備：配制過程中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)處理曲妥珠單抗。避免產(chǎn)生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。溶液配制：本品不包含防腐劑，應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶安賽汀注射用曲妥珠單抗應(yīng)由滅菌注射用水（未提供）稀釋，配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應(yīng)目測有無顆粒產(chǎn)生和變色點。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在2～8℃條件下保存48小時或在不超過25℃條件下保存24小時，不得冷凍。用無菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。輕輕旋動藥瓶以幫助復(fù)溶。不得震搖！配制好的溶液可能會有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。用無菌注射器和針頭將所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml0.9%氯化鈉輸液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好應(yīng)立即使用。只有當(dāng)配制和稀釋是在嚴(yán)格控制和證實為無菌條件下進(jìn)行的，稀釋后的溶液可在2～8℃冷藏保存7天，或在不超過25℃條件下保存24小時。配伍禁忌：使用聚丙烯袋未觀察到本品失效。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。本品不可與其它藥混合或稀釋。未使用的藥品/過期藥品的處理：應(yīng)最大程度地減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當(dāng)?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng)，應(yīng)使用該系統(tǒng)對未使用的藥品或過期藥品進(jìn)行回收。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐囊筇幚砦词褂?過期藥品。應(yīng)嚴(yán)格遵守以下幾個有關(guān)使用和處置注射器和其他醫(yī)用利器的要求：●注射器和針頭不能重復(fù)使用?！裼眠^的針頭和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器）。
• 【不良反應(yīng)】以下不良反應(yīng)會在說明書的其他部分進(jìn)行更詳細(xì)的討論：●心功能不全（見【注意事項】）●輸注反應(yīng)（見【注意事項】）●胚胎毒性●化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥加重（見【注意事項】）●肺部反應(yīng)（見【注意事項】）。曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見的不良反應(yīng)是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括：充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、重度的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性胃癌治療中，最常見的不良反應(yīng)(≥10%），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5%的不良反應(yīng)是：中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進(jìn)展外，最常見的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。心功能不全： 充血性心力衰竭（NYHA分級II－IV）是曲妥珠單抗常見不良反應(yīng)，會導(dǎo)致致命結(jié)果。接受曲妥珠單抗治療患者中，觀察到心功能不全的體征和癥狀，如呼吸困難、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水腫、S3奔馬律或心室射血分?jǐn)?shù)減少（參見【注意事項】）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌：在關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移性試驗中，根據(jù)以往心功能不全定義的標(biāo)準(zhǔn)，與紫杉醇單藥治療組（1%-4%）相比，曲妥珠單抗+紫杉醇組中患者的發(fā)病率為9%-12%，在曲妥珠單抗單藥治療組中，發(fā)病率為6%-9%。曲妥珠單抗+蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（27%）中患者出現(xiàn)心功能不全的比率最高，并顯著高于蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（7%-10%）。在對心功能前瞻性監(jiān)測的后續(xù)試驗中，與多西他賽單藥治療組（0%）相比，曲妥珠單抗+多西他賽治療組中患者出現(xiàn)有癥狀的心力衰竭的發(fā)病率為2.2%。這些試驗中，出現(xiàn)心功能不全的大部分患者（79%）接受充血性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療后均有所改善。早期乳腺癌（輔助治療）：乳腺癌輔助治療臨床試驗中，連續(xù)監(jiān)測心功能(LVEF)。在BO16348試驗中，中位隨訪時間為12.6個月（觀察組12.4個月，曲妥珠單抗治療1年組12.6個月）；在NSABPB31和NCCTGN9831試驗中，中位隨訪時間AC-T組為7.9年，AC-TH組為8.3年。在NSABPB31和NCCTGN9831中，所有經(jīng)隨機分組且有AC后左心室射血分?jǐn)?shù)評估的患者中，6%的患者在AC方案化療后因出現(xiàn)心功能不全(AC方案化療結(jié)束時LVEF＜LLN或相對基線值降低≥16%)而沒有開始曲妥珠單抗治療。在NSABPB31和NCCTGN9831中，曲妥珠單抗治療開始后，曲妥珠單抗+紫杉醇組的新發(fā)的劑量限制性心功能不全發(fā)生率高于紫杉醇單藥組，在BO16348試驗中，曲妥珠單抗單藥治療一年時新發(fā)的劑量限制性心功能不全發(fā)生率高于安慰劑組（見表2，圖1、圖2）。AC-TH組與在中位2.0年隨訪時進(jìn)行的分析相比，采用左心室射血分?jǐn)?shù)測量的新發(fā)心臟功能不全的每例患者發(fā)生率仍相似。該分析亦顯示左心室功能不全的可逆性，AC-TH組發(fā)生有癥狀的充血性心力衰竭的患者中，64.5%在最近隨訪時無癥狀，90.3%的左心室射血分?jǐn)?shù)完全或部分恢復(fù)。
• 【禁忌】禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品輔料過敏的患者。
• 【注意事項】一般情況：為了提高生物制品的可追溯性，患者文件中應(yīng)清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號。曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下進(jìn)行。心功能不全一般考慮要點：曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低。曲妥珠單抗治療患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協(xié)會[NYHA]II-IV級）或無癥狀心功能不全的風(fēng)險增加。這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關(guān)。另外，心臟風(fēng)險高（例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用本品。群體藥代動力學(xué)模型的模擬顯示，停藥7個月后，血液循環(huán)中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見【藥代動力學(xué)】）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環(huán)類抗生素治療患者的心功能不全風(fēng)險仍然可能增加。醫(yī)師應(yīng)盡可能避免在停用曲妥珠單抗后7個月內(nèi)給予蒽環(huán)類抗生素類藥物治療。若需要使用蒽環(huán)類抗生素治療，則應(yīng)密切監(jiān)測患者的心臟功能。給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過蒽環(huán)類抗生素暴露的患者，均應(yīng)進(jìn)行基線心臟評估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描。監(jiān)測可幫助識別出現(xiàn)心功能不全的患者，包括CHF體征和癥狀?；€時進(jìn)行的心臟評估，治療期間每3個月重復(fù)一次，終止治療后每6個月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。若LVEF值相對基線下降10個百分點，并且下降至50%以下，則應(yīng)暫停使用曲妥珠單抗，并在約3周內(nèi)重復(fù)評估LVEF。若LVEF無改善，或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的CHF，則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認(rèn)為患者的獲益大于風(fēng)險。對于發(fā)生無癥狀心功能不全的患者，應(yīng)頻繁監(jiān)測（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無癥狀，醫(yī)師應(yīng)考慮終止治療，除非認(rèn)為對個體患者的獲益大于風(fēng)險。對于已出現(xiàn)心功能不全的患者繼續(xù)或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生了有癥狀的心力衰竭，則應(yīng)使用心力衰竭（HF）的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行治療。在關(guān)鍵性試驗中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀得到了改善。這些標(biāo)準(zhǔn)治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β-阻滯劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療過程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）：在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并使用。早期乳腺癌（EBC）：對于EBC患者，基線時進(jìn)行心臟評估，治療期間每3個月重復(fù)一次，終止治療后每6個月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。接受含蒽環(huán)類抗生素化療的患者建議進(jìn)一步監(jiān)測，并且應(yīng)每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后5年，或者如果LVEF持續(xù)下降那么監(jiān)測時間更長。曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII-IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標(biāo)準(zhǔn)藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動力學(xué)的患者。輔助治療：輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并用藥。EBC患者中，與聯(lián)合多西他賽和卡鉑等非蒽環(huán)類藥物治療相比，含蒽環(huán)類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發(fā)生在治療的前18個月內(nèi)。4項大型輔助治療研究顯示，心臟事件風(fēng)險因素包括高齡（＞50歲）、LVEF基線水平低和LVEF水平下降（＜55%）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風(fēng)險與曲妥珠單抗開始治療前給予的蒽環(huán)類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(shù)（BMI＞25kg/m2）高有關(guān)。新輔助治療：在新輔助治療的EBC患者中，應(yīng)慎用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環(huán)類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環(huán)類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術(shù)后不得再接受細(xì)胞毒性化療。65歲以上患者中新輔助治療的臨床經(jīng)驗有限。心功能監(jiān)測：給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、并通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定LVEF值。在臨床試驗中，按下述時間安排進(jìn)行心功能監(jiān)測：●開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值?！袂字閱慰怪委熎陂g每3個月進(jìn)行一次LVEF測量，且在治療結(jié)束時進(jìn)行一次?！袂字閱慰怪委熃Y(jié)束后至少兩年內(nèi)每6個月進(jìn)行一次LVEF測量?！袂字閱慰挂驀?yán)重左心室功能不全停藥后，每4周進(jìn)行一次LVEF測量（見【用法用量】）。在NSABP B31 中，AC-TH組15%（158/1031）的患者在中位8.7年隨訪時間后，由于心功能不全或顯著的LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。在BO16348試驗（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位12.6個月隨訪時間后，有2.6%（44/1678例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗BCIRG006中，TCH組共2.9%（31/1056）的患者（化療階段1.5%，單藥治療階段1.4%），AC-TH組5.7%（61/1068）的患者（化療階段1.5%，單藥治療階段4.2%）因心臟毒性停 用了曲妥珠單抗。在64位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）的患者中 （NSABP B31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，無記錄的 病因，33例患者在最后一次隨訪時正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪時，約24% 的存活患者恢復(fù)至正常左心室射血分?jǐn)?shù)（定義為≥50%），且在繼續(xù)接受醫(yī)學(xué)治療時 無癥狀。充血性心力衰竭發(fā)生率列于表7。未研究出現(xiàn)曲妥珠單抗所致左心室功能 不全的患者繼續(xù)或恢復(fù)曲妥珠單抗治療的安全性。
• 【藥物相互作用】尚未在人體中進(jìn)行曲妥珠單抗的藥物相互作用研究。臨床試驗顯示本品與其它藥物合并用藥后，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用（參見【藥代動力學(xué)】）。在臨床試驗中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)用時，曲妥珠單抗血清濃度相對基線升高1.5倍。在藥物相互作用研究中，與曲妥珠單抗聯(lián)用時，多西他賽和紫杉醇的藥代動力學(xué)沒有發(fā)生改變。在曲妥珠單抗與多西他賽、卡鉑、阿那曲唑合用的研究中，這些藥物及曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)都沒有發(fā)生改變。曲妥珠單抗不改變紫杉醇和多柔比星（及其主要代謝物6-α羥基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的濃度。但曲妥珠單抗可能增加一種多柔比星代謝物（7-脫氧-13-二羥基多柔比星酮，D7D）的總暴露量。D7D的生物活性和該代謝物濃度升高的臨床意義尚不明確。紫杉醇和多柔比星存在時，也沒有觀察到曲妥珠單抗?jié)舛鹊母淖儭Ｋ幬锵嗷プ饔玫淖釉囼炘u估了卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合并用藥的藥代動力學(xué)（PK）。該小型子試驗的結(jié)果表明，卡培他濱生物活性代謝產(chǎn)物（如5-FU）的藥代動力學(xué)不受順鉑合并用藥或順鉑+曲妥珠單抗合并用藥的影響。然而，當(dāng)與曲妥珠單抗合并用藥時，卡培他濱顯示出更高濃度和更長的半衰期。該數(shù)據(jù)還表明，順鉑的藥代動力學(xué)不受卡培他濱合并用藥或卡培他濱+曲妥珠單抗合并用藥的影響。該試驗未對曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)進(jìn)行評價。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：妊娠期間孕婦應(yīng)避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠(yuǎn)大于對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及 治療結(jié)束后7個月應(yīng)采取有效的避孕措施（參見【藥代動力學(xué)】）。應(yīng)告知已孕患者對胎兒有害的可能性。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，或者患者在曲妥珠單抗治療期間或最后一劑曲妥珠單抗治療7個月內(nèi)懷孕，多學(xué)科專業(yè)人員要對其進(jìn)行密切監(jiān)測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據(jù)表明本產(chǎn)品損害生育力或?qū)μ河形：?。曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時發(fā)生羊水過少以及羊水過少序列征，表現(xiàn)為肺發(fā)育不良、骨骼異常及新生兒死亡。這些婦女患者中，有一些患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有1例患者在羊水指數(shù)改善后恢復(fù)曲妥珠單抗治療時，羊水過少復(fù)發(fā)。對于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應(yīng)監(jiān)測是否發(fā)生羊水過少。如果發(fā)生羊水過少，則應(yīng)在合適的孕齡在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)檢查和監(jiān)測。靜脈補液對曲妥珠單抗治療時發(fā)生的羊水過少的療效尚不肯定。生殖研究在獼猴中進(jìn)行，按每周人的維持劑量（2mg/kg）的25倍劑量給藥時，尚未有證據(jù)表明對胎兒有害。然而，當(dāng)評價對于人的生殖毒性的風(fēng)險時，嚙齒類動物HER2受體的形成在正常胚胎發(fā)育的重要性和缺乏此受體的突變小鼠胚胎死亡的情況是要考慮在內(nèi)的。妊娠早期（孕齡20～50天）和晚期（孕齡120～150天）觀察到曲妥珠單抗能透過胎盤。目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。哺乳期婦女：尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，對嬰兒的潛在傷害未知，所以曲妥珠單抗治療期間應(yīng)避免哺乳。已發(fā)表的相關(guān)資料表明：乳汁中的抗體不能大量進(jìn)入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。在獼猴中進(jìn)行一項研究，妊娠120～150天以靜脈滴注給予25倍人類周維持劑量（2mg/kg）的曲妥珠單抗，結(jié)果表明曲妥珠單抗可分泌到產(chǎn)后乳汁中。子宮內(nèi)暴露于曲妥珠單抗及猴仔血清曲妥珠單抗陽性，對其出生后1個月內(nèi)的生長發(fā)育無任何不良反應(yīng)。由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，應(yīng)根據(jù)曲妥珠單抗的7個月洗脫期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。
• 【老年患者用藥】在接受了轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療[H0648g和H0649g]或輔助治療[NSABPB31和NCCTGN9831]的患者中，已有386例年齡在65歲以上的老年患者使用了曲妥珠單抗治療（其中，乳腺癌輔助治療有253例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌有133例）。老年患者心功能不全發(fā)生的危險性均高于年輕患者。由于曲妥珠單抗作為乳腺癌輔助治療的4項臨床試驗的設(shè)計不同和數(shù)據(jù)收集的局限性，不能判斷老年患者中曲妥珠單抗的毒性是否不同于年輕患者。已報道的臨床經(jīng)驗也不能充分地說明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療和乳腺癌輔助治療中，老年患者曲妥珠單抗的療效改善（總緩解率，疾病進(jìn)展時間，總生存期，無病生存期）是否不同于所觀察的年齡小于65歲的患者。
• 【兒童用藥】小于18歲患者使用安賽汀注射用曲妥珠單抗的安全性和療效尚未確立。
• 【藥理毒理】藥理作用：HER2原癌基因或c-erbB2編碼的跨膜受體蛋白，分子量為185kDa，其結(jié)構(gòu)與其他表皮生長因子受體類似。曲妥珠單抗在體外及動物試驗中均可抑制HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗可引起抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)在HER2高表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非高表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。毒理研究：遺傳毒性：在標(biāo)準(zhǔn)Ames試驗和人外周血淋巴細(xì)胞致突變試驗中，曲妥珠單抗?jié)舛冗_(dá)到5000μg/mL時，未見致突變反應(yīng)。在體內(nèi)微核試驗中，快速靜脈注射曲妥珠單抗達(dá)到118mg/kg時，未見對小鼠骨髓細(xì)胞染色體損害。生殖毒性：在雌性獼猴生育力試驗中，曲妥珠單抗每周給藥劑量高達(dá)臨床推薦劑量2mg/kg/周的25倍時，未見對月經(jīng)周期和性激素水平產(chǎn)生影響，未提示對生育力具有影響。致癌性：未進(jìn)行致癌性研究。
• 【藥物過量】人體臨床試驗中未使用過過量曲妥珠單抗。未嘗試用過單劑量＞10mg/kg。
• 【藥代動力學(xué)】作用機制：曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體含人IgG1亞型框架，互補決定區(qū)源自鼠抗p185HER2抗體，能夠與人HER2蛋白結(jié)合。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與其他表皮生長因子受體類似。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%~30%的患者HER2陽性。HER2基因擴增可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2蛋白活化。曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2陽性的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。藥代動力學(xué)：在群體藥代動力學(xué)模型分析中，采用來自18項I、II和III期試驗，接受曲妥珠單抗靜脈輸注制劑治療的1582例受試者的合并數(shù)據(jù)，對曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價。采用二室模型，基于來自中央室的平行線性和非線性消除途徑描述了曲妥珠單抗的濃度-時間曲線。由于是非線性消除途徑，總清除率隨著濃度降低而升高。乳腺癌（MBC/EBC）的線性清除率為0.127L/日，胃癌為0.176L/日。非線性消除參數(shù)中，最大消除率（Vmax）為8.81mg/日，米氏常數(shù)（Km）為8.92mg/L。乳腺癌患者的中央室容積為2.62L，胃癌（AGC）患者為3.63L。
• 【貯藏】2～8℃避光保存和運輸。
• 【有效期】48個月。
• 【生產(chǎn)廠家】安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字S20258016
• 【生產(chǎn)地址】合肥市長江西路669號高新區(qū)海關(guān)路K-1
• 【藥品本位碼】86904274000387

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