• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產品名稱】琥珀酸瑞波西利片
• 【商品名/商標】

  凱麗隆/Kisqali

• 【規(guī)格】200mg*21片
• 【主要成份】琥珀酸瑞波西利。
• 【性狀】凱麗隆琥珀酸瑞波西利片為淺灰紫色、圓形、曲面、帶斜邊薄膜包衣片，一面凹刻RIC，另一面凹刻NVR，直徑約11.1毫米。
• 【功能主治/適應癥】

  早期乳腺癌：本品適用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性高復發(fā)風險的早期乳腺癌患者的輔助治療(見[臨床試驗]章節(jié)選擇標準)。使用芳香化酶抑制劑治療絕經前或圍絕經期女性患者或男性患者時應聯(lián)用黃體生成素釋放激素(LHRH)激動劑。晚期或轉移性乳腺癌：本品適用于激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥作為女性患者的初始內分泌治療。使用內分泌療法治療絕經前或圍絕經期女性患者時應聯(lián)用LHRH激動劑。

• 【用法用量】應由具備抗癌治療經驗的醫(yī)生開始本品治療。本品可與或不與食物同服(見藥物相互作用)。應鼓勵患者在每日大致相同的時間服用藥物，最好在早晨服用。如果患者在服藥后嘔吐或錯過服藥，則當日不應再額外服藥。應按照常規(guī)時間服用下一劑處方藥物。用量：早期乳腺癌：本品的推薦劑量為400mg(2×200mg薄膜包衣片)，每日一次給藥，連續(xù)服藥21天，之后停藥7天，28天為一個完整治療周期。早期乳腺癌患者應服用本品直至完成3年治療或直至疾病復發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當本品與芳香化酶抑制劑(AI)聯(lián)用時，芳香化酶抑制劑應在整個28天周期內每日一次連續(xù)口服給藥。更多詳細信息請參閱芳香化酶抑制劑的完整處方信息。晚期或轉移性乳腺癌：本品的推薦劑量為600mg(3×200mg薄膜包衣片)，每日一次給藥，連續(xù)服藥21天，之后停藥7天，28天為一個完整治療周期。對于晚期或轉移性乳腺癌患者，只要患者從治療中獲得臨床獲益或直至發(fā)生不可接受的毒性前，應繼續(xù)進行治療。當本品與芳香化酶抑制劑聯(lián)用時，芳香化酶抑制劑應在整個28天周期內每日一次連續(xù)口服給藥。更多詳細信息請參閱芳香化酶抑制劑的完整處方信息。劑量調整詳見紙質說明書。本品與強效CYP3A抑制劑聯(lián)用時的劑量調整：應避免本品與強效CYP3A抑制劑聯(lián)用，并考慮使用CYP3A抑制作用較弱的替代聯(lián)用藥物。早期乳腺癌：如果必須聯(lián)用強效CYP3A抑制劑，應監(jiān)測患者的不良反應，必要時應考慮將本品劑量減至200mg。針對本品劑量降至200mg每日一次且無法避免開始聯(lián)用強效CYP3A抑制劑的早期乳腺癌患者，應中斷本品治療。由于患者間存在差異，因此推薦的劑量調整方案可能不會適用于所有患者，因此建議密切監(jiān)測毒性體征。如果終止強效CYP3A抑制劑，則應在至少5個強效CYP3A抑制劑的消除半衰期后將本品劑量改為聯(lián)用強效CYP3A抑制劑前所使用的劑量(見注意事項、藥物相互作用和臨床藥理)。晚期或轉移性乳腺癌：如果必須聯(lián)用強效CYP3A抑制劑，則應將本品劑量降至400mg每日一次(見藥物相互作用)。針對本品劑量降至400mg每日一次且無法避免開始聯(lián)用強效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥的晚期或轉移性乳腺癌患者，應考慮將本品劑量降至200mg。針對本品劑量降至200mg每日一次且無法避免開始聯(lián)用強效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥的晚期或轉移性乳腺癌患者，應中斷本品治療。由于患者間存在差異，因此推薦的劑量調整方案可能不會適用于所有患者，因此建議密切監(jiān)測毒性體征。如果停用強效抑制劑，則應在至少5個強效CYP3A抑制劑的消除半衰期后將本品劑量改為聯(lián)用強效CYP3A抑制劑前所使用的劑量(見注意事項、藥物相互作用和臨床藥理)。特殊人群：腎損害患者：輕度或中度腎損害患者無需調整劑量。對于重度腎損害患者，推薦的起始劑量為本品200mg。尚未在重度腎損害乳腺癌患者中研究本品(見臨床藥理)。肝損害患者：肝損害的早期乳腺癌患者無需調整劑量(見臨床藥理)。對于晚期或轉移性乳腺癌患者，輕度肝損害(Child-Pugh A級)患者無需調整劑量：本品在中度(Child-Pugh B類)和重度肝損害(Child-Pugh C級)患者中的暴露量可能增加(低于2倍)，本品推薦起始劑量為400mg每日一次(見臨床藥理)。兒童人群：尚未確立本品在兒童與年齡不滿18歲青少年中的安全性與療效。沒有相關數(shù)據(jù)可用。老年患者：65歲以上患者無需調整劑量(見臨床藥理)。給藥方法：本品應口服，每日一次，可伴或不伴食物服用。片劑應整片吞服，吞服前不得咀嚼、壓碎或分割片劑。如果片劑出現(xiàn)破損、破裂或其他不完整的情況，則不得服用。
• 【不良反應】安全性特征總結：早期乳腺癌：下文報告的總體安全性特征是基于在HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者的開放標簽Ⅲ期臨床研究(NATALEE)中接受本品聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)給藥的2,525例患者的數(shù)據(jù)集。整個研究中本品的中位暴露持續(xù)時間為32.9個月，69.4%的患者暴露≥24個月，42.8%的患者已完成本品36個月給藥方案。本品聯(lián)用AI的患者中有22.8%因不良事件(AE)而降低劑量，不考慮因果關系。本品聯(lián)用AI的患者中有19.7%報告了因AE導致的本品永久停藥。導致本品永久停藥的最常見AE是ALT升高(7.1%)、AST升高(2.8%)和關節(jié)痛(1.5%)。本品聯(lián)用AI組20例患者(0.8%)報告了治療期間死亡。在本品聯(lián)用AI組的11例患者(0.4%)中觀察到致死性AE，均與本品無關。數(shù)據(jù)集中本品與AI聯(lián)用超過AI單藥的頻率的最常見的ADR(報告頻率≥20%)為中性粒細胞減少癥、感染、惡心、頭痛、疲勞、白細胞減少癥和肝功能檢查異常。數(shù)據(jù)集中本品與AI聯(lián)用超過AI單藥的頻率的最常見的3/4級ADR(報告頻率≥2%)為中性粒細胞減少癥、肝功能檢查異常和白細胞減少癥。晚期或轉移乳腺癌：下文報告的本品總體安全性特征基于雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(MONALEESA-2，MONALEESA-7-NSAI組，MONALEESA-3)中1065例接受本品聯(lián)用內分泌治療的HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌患者(聯(lián)用芳香化酶抑制劑N=582，聯(lián)用氟維司群N=483)的匯總數(shù)據(jù)集。匯總的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)集中本品研究治療的中位暴露時間為19.2個月，61.7%患者的暴露時間≥12個月。在Ⅲ期臨床研究中，本品聯(lián)合任一其他藥物組和安慰劑聯(lián)合任一其他藥物組分別有39.5%和4.3%的患者因不良事件(AE；不考慮因果關系)而減量。本品聯(lián)合任一其他藥物組和安慰劑聯(lián)合任一其他藥物組分別有8.7%和3.1%的患者因不良事件而永久停藥。本品聯(lián)合任一其他藥物組中導致永久停藥的最常見AE是ALT升高(4.5%)、AST升高(2.5%)和嘔吐(1.1%)。在3項Ⅲ期研究的匯總分析中，本品聯(lián)合任一其他藥物治療組22例(2.1%)以及安慰劑聯(lián)合任一其他藥物治療組16例(2.0%)患者在治療期間死亡。除最常見的死因疾病進展之外，本品聯(lián)合任一其他藥物治療組還報告了3種與治療相關的死因，包括急性呼吸窘迫綜合征(1例；0.1%)、急性呼吸衰竭(2例；0.2%)和猝死(1例患者發(fā)生3級低鉀血癥和2級QT間期延長，并在同一天改善至1級，均在事件發(fā)生前10天報告)(1例；0.1%)。匯總Ⅲ期研究中最常見的藥物不良反應(ADR；發(fā)生率≥20%，且高于安慰劑組發(fā)生率)為中性粒細胞減少癥、感染、惡心、疲乏、腹瀉、白細胞減少癥、嘔吐、頭痛、便秘、脫發(fā)、咳嗽、皮疹、背痛、貧血和肝功能檢查異常。匯總數(shù)據(jù)中最常見的3/4級ADR(發(fā)生率≥2%，且本品組發(fā)生率高于安慰劑組發(fā)生率)為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、肝功能檢查異常、淋巴細胞減少癥、感染、背痛、貧血、疲乏、低磷酸血癥和嘔吐。不良反應列表及其他內容詳見紙質說明書。
• 【禁忌】對本品的活性成分或任何輔料過敏的患者禁用本品。
• 【注意事項】中性粒細胞減少癥：在3項Ⅲ期臨床研究中(MONALEESA-2、MONALEESA-7和MONALEESA-3)，中性粒細胞減少癥是最常報告的藥物不良反應(75.4%)，且在Ⅲ期臨床研究中，本品聯(lián)用任一其他藥物組有62.0%的患者報告了3級或4級中性粒細胞計數(shù)減少(根據(jù)實驗室檢查結果)。在Ⅲ期臨床研究中出現(xiàn)2、3或4級中性粒細胞減少癥的患者中，2、3或4級中性粒細胞減少癥發(fā)生的中位時間為17天。在本品聯(lián)用任一其他藥物組中，≥3級事件消退(至恢復正?；颍?級)的中位時間為12天。中性粒細胞減少癥的嚴重程度與給藥濃度有關。在Ⅲ期臨床研究中暴露于本品的患者中，有1.7%的患者報告發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。醫(yī)生應告知患者需及時報告發(fā)熱事件(見不良反應)。在開始本品治療之前應進行全血細胞計數(shù)(CBC)。前2個周期內應每2周監(jiān)測一次CBC，隨后4個周期內在每個周期開始時監(jiān)測CBC，然后根據(jù)臨床指征監(jiān)測CBC。根據(jù)中性粒細胞減少癥的嚴重程度，可能需要中斷給藥、減量或停用本品，詳見表2(見用法用量)。肝膽毒性：在Ⅲ期臨床研究中，觀察到轉氨酶升高。本品聯(lián)用任一其他藥物和安慰劑聯(lián)用任一其他藥物組報告了3級或4級ALT(11.2%vs.1.7%)和AST(7.8%vs.2.1%)升高。本品聯(lián)用任一其他藥物組和安慰劑聯(lián)用任一其他藥物組報告了4級ALT(2.0%vs.0.2%)和AST(1.1%vs.0.1%)升高。在Ⅲ期臨床研究中，70.9%(90/127)的3級或4級ALT或AST升高事件發(fā)生于開始治療后6個月內(見不良反應)。大多ALT和AST升高事件均未伴隨膽紅素升高。在3級或4級ALT/AST升高的患者中，本品聯(lián)用任一其他藥物治療組的發(fā)作中位時間為92天。本品聯(lián)用任一其他藥物組的消退中位時間(至恢復正?；颉?級)為21天。6例患者(研究A2301中4例，這些患者在停用本品后154天內恢復正常；研究F2301中2例，這兩例患者分別在停用本品后121和532天內恢復正常。研究E2301中未報告此類病例)ALT或AST＞3×ULN，且總膽紅素＞2×ULN，但堿性磷酸酶水平正常，且未發(fā)生膽汁淤積。在開始本品治療之前應進行LFT。前2個周期內應每2周監(jiān)測一次LFT，隨后4個周期內在每個周期開始時監(jiān)測LFT，然后根據(jù)臨床指征監(jiān)測LFT。根據(jù)轉氨酶升高的嚴重程度，可能需要中斷給藥、減量或停用本品，詳見表3(見用法用量)。尚無對基線時AST/ALT升高≥3級患者的建議。QT間期延長：在Ⅲ期臨床研究中，在接受本品聯(lián)用任一其他藥物治療的晚期或轉移性乳腺癌患者中，心電圖數(shù)據(jù)顯示15例患者(1.4%)基線后QTcF間期值＞500ms，61例(5.8%)患者的QTcF間期較基線延長＞60ms。未報告尖端扭轉型室性心動過速病例。在E2301(MONALEESA-7)中，他莫昔芬聯(lián)用安慰劑亞組平均QTcF間期相比基線的延長時間約比NSAI聯(lián)用安慰劑亞組長10ms，表明他莫昔芬具有延長QTcF間期的作用，這可能是在本品聯(lián)用他莫昔芬組中觀察到QTcF間期延長的原因(見臨床藥理-心臟電生理學)。在安慰劑組中，6/90例(6.7%)接受他莫昔芬的患者相比基線延長＞60ms，接受NSAI的患者中無一例患者的QTcF相比基線延長＞60ms。在接受本品聯(lián)用他莫昔芬的14/87例(16.1%)患者和接受本品聯(lián)用NSAI的18/245例(7.3%)患者中觀察到QTcF間期相比基線延長＞60ms。應在開始治療前評估ECG。僅QTcF間期值＜450ms的患者才可啟用本品治療。在第1個周期第14天前后以及第2個周期開始時重復進行心電圖評估，之后則根據(jù)臨床指征檢查心電圖。應在開始治療前、前6個周期每個周期開始時以及有臨床指征時對血清電解質(包括鉀、鈣、磷和鎂)進行適當?shù)谋O(jiān)測，之后根據(jù)臨床指征進行檢查。應在本品治療前和治療期間糾正出現(xiàn)的任何異常。如患者已經出現(xiàn)QTc間期延長或QTc間期延長風險較高，則應避免使用本品。具體包括存在以下情況的患者：●長QT綜合征；●控制不良的或明顯的心臟疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛和緩慢型心律失常；●電解質紊亂。應避免將本品與已知可延長QTc間期和/或CYP3A強效抑制劑的藥品聯(lián)用，以防QTcF間期出現(xiàn)有臨床意義的延長(見用法用量、藥物相互作用及臨床藥理)。根據(jù)MONALEESA-7(E2301)的研究結果，不建議將本品與他莫昔芬聯(lián)用(見臨床研究)。根據(jù)治療期間觀察到的QT間期延長，可能需要中斷給藥、減量或停用本品，詳見表4(見用法用量、不良反應及臨床藥理)。生殖毒性：根據(jù)動物實驗結果及本品作用機制，妊娠女性服用本品可對胎兒造成損害。建議有生育能力的女性在本品治療期間以及末次給藥后至少21天內采取有效的避孕措施(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。重度皮膚反應：本品的治療曾報告過中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如果出現(xiàn)提示重度皮膚反應(例如，進行性泛發(fā)性皮疹，常伴水泡和粘膜損害)的體征和癥狀，應立即并永久停用本品。間質性肺疾病(ILD)/肺部炎癥：曾有CDK4/6抑制劑治療的ILD/肺部炎癥(包括致死性病例)被報告包括報告致死性病例。在3項Ⅲ期臨床研究(MONALEESA-2(A2301)、MONALEESA-7(E2301-NSAI)和MONALEESA-3(F2301))中，本品治療組報告了ILD(0.3%為任何級別，其中0.1%為3級)，安慰劑治療組無相關病例。在本品和安慰劑治療組分別報告了肺部炎癥(任何級別0.6%，vs0.4%)，兩個治療組均未報告3/4級事件。在上市后觀察到使用本品的其他ILD/肺部炎癥病例(見不良反應)。根據(jù)ILD/肺部炎癥的嚴重程度，患者可能需要中斷給藥、減量或停用本品，詳見表5(見用法用量)。應監(jiān)測患者是否存在提示ILD/肺部炎癥的癥狀，可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困難。發(fā)生1級ILD/肺部炎癥的患者，無需劑量調整。根據(jù)臨床指征，進行適當?shù)乃幬镏委煵⑦M行監(jiān)測。發(fā)生2級ILD/肺部炎癥的患者，應中斷本品給藥，直至恢復至≤1級，然后以下一個較低劑量重新啟用本品給藥。發(fā)生3級或4級ILD/肺部炎癥的患者，應永久停用本品(見用法用量)。
• 【藥物相互作用】本品主要由CYP3A代謝，是CYP3A在體外的時間依賴性抑制劑。因此，可影響CYP3A酶活性的藥品可能會改變本品的藥代動力學?？赡茉黾颖酒费獫{濃度的藥品：與CYP3A4強效抑制劑(利托那韋)聯(lián)用可使健康受試者體內的本品暴露量增加到3.21倍。應避免聯(lián)用CYP3A強效抑制劑，包括但不限于克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋、利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、維拉帕米和伏立康唑(見注意事項)。應考慮聯(lián)用對CYP3A抑制作用較弱的其他藥物，并監(jiān)測患者的ADR(見用法用量、注意事項及臨床藥理)。如果必須聯(lián)用本品與CYP3A強效抑制劑，則應降低本品劑量至400mg。然而，尚無有關該劑量調整方案的臨床數(shù)據(jù)(見用法用量)。如果停用強效抑制劑，則應將本品劑量恢復(至少CYP3A抑制劑的5個消除半衰期后)至啟用CYP3A強效抑制劑之前使用的劑量。由于患者間存在差異，因此推薦的劑量調整方案可能不會適用于所有患者，因此建議密切監(jiān)測ADR。如果發(fā)生本品相關毒性，則應調整劑量(見用法用量)，或中斷給藥直至毒性消退(見用法用量及臨床藥理)。患者應避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，已知所有這些食物均可抑制細胞色素CYP3A酶，并可能增加本品的暴露量?？赡芙档捅酒费獫{濃度的藥品：與CYP3A4強效誘導劑(利福平)聯(lián)用可使健康受試者體內的本品血漿暴露量降低89%。不得聯(lián)用CYP3A強效誘導劑，包括但不限于苯妥英、利福平、卡馬西平和圣約翰草(貫葉連翹)。應考慮聯(lián)用對CYP3A無誘導作用或誘導作用極弱的其他藥物(見注意事項及臨床藥理)?？赡芡ㄟ^本品改變其血漿濃度的藥品：與咪達唑侖(CYP3A4底物)單獨給藥相比，咪達唑侖與本品(400mg)多次聯(lián)合給藥可使健康受試者體內的咪達唑侖暴露量增加280%(3.80倍)。生理學PK(PBPK)模型模擬結果表明，本品在600mg的臨床相關劑量下預計可使咪達唑侖AUC增加到5.2倍。因此，建議將本品與治療指數(shù)窄的CYP3A底物聯(lián)用時，需謹慎?？赡苄枰档椭委熤笖?shù)窄的敏感CYP3A底物的劑量，包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司，因為本品有可能增加這些藥物的暴露量(見臨床藥理)。與咖啡因(CYP1A2底物)單獨給藥相比，咖啡因與本品(400mg)多次聯(lián)合給藥時可使健康受試者體內咖啡因暴露量增加20%(1.20倍)。在600mg的臨床相關劑量下，PBPK模型模擬結果表明，本品預計對CYP1A2底物僅有弱抑制作用(AUC的增加＜2倍)(見臨床藥理)。屬于轉運蛋白底物的藥品：體外評價表明，本品在臨床相關濃度下抑制藥物轉運蛋白P-gp、OAT1/3、OATP1B1/B3、MATEK2和OCT1活性的可能性較低。本品在臨床相關濃度下可抑制BCRP、OCT2、MATE1和人BSEP(見臨床藥理)。藥物-食物相互作用：本品可伴或不伴食物服用(見用法用量)。與空腹狀態(tài)相比，單次口服600mg本品薄膜包衣片時同時食用高脂高熱量膳食對本品的吸收速率和吸收程度沒有影響(CmaxGMR：1.00；90%CI：0.898，1.11；AUCinfGMR：1.06；90%CI：1.01，1.12(見臨床藥理)。增加胃pH值的藥物：本品在pH4.5或4.5以下以及生物相關培養(yǎng)基(pH5.0和6.5)中的溶解度較高。未在臨床試驗中評估本品與可增加胃pH值的藥品聯(lián)用時的效果；但是，在群體藥代動力學分析和使用PBPK模型進行模擬時均未觀察到本品吸收情況受到影響(見臨床藥理)。預期的相互作用：抗心律失常藥和其他可能延長QT間期的藥品：應避免將已知有可能延長QT間期的藥品(如抗心律失常藥)與本品聯(lián)用。應避免聯(lián)用抗心律失常藥(包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁和索他洛爾)、已知可延長QT間期的其他藥品(包括但不限于氯喹、鹵泛群、克拉霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、芐普地爾、匹莫齊特和昂丹司瓊(靜脈注射))。不建議將本品與他莫昔芬聯(lián)用(見注意事項)。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：風險總結：根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)及本品作用機制，妊娠女性服用本品可對胎兒造成損害。應告知患者在妊娠期間使用本品或患者在使用本品期間妊娠將會對胎兒帶來風險。尚未在妊娠女性中進行充分的、良好對照的研究。大鼠和家兔生殖研究表明，本品可誘導胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。產前暴露后，在大鼠中觀察到著床后丟失和胎仔體重降低的發(fā)生率增加，在兔中觀察到本品具有致畸性，證據(jù)是暴露量分別低于或1.5倍于人體暴露量(基于AUC的最高推薦劑量600mg/天)時，胎仔異常(畸形以及外部、內臟和骨骼異常)的發(fā)生率增加。尚無可證明存在藥物相關風險的人體數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)：動物數(shù)據(jù)：在大鼠和家兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠動物在器官形成期分別接受劑量≤1,000mg/kg/天和60mg/kg/天的本品經口給藥。在大鼠中，1,000mg/kg/天為母體動物致死劑量。認為在300mg/kg/天劑量下觀察到的母體體重增長減緩以及胎仔毒性(胎仔體重減輕并伴有骨骼變化)的輕度、非不良反應趨勢為一過性和/或與胎仔體重減輕相關。在50或300mg/kg/天劑量下，未觀察到胚胎-胎仔死亡率受到影響，胎仔形態(tài)學也未受到不良影響。母體毒性的未觀察到不良反應劑量(NOAEL)為300mg/kg/天。胚胎-胎仔發(fā)育的無可見作用水平(NOEL)為50mg/kg/天。家兔給藥劑量≥30mg/kg/天時，胎仔異常(畸形以及外部、內臟和骨骼異常)和胎仔生長異常(胎仔體重減輕)發(fā)生率增加表明藥物對胚胎-胎仔發(fā)育產生不良影響。這些結果包括肺葉減少/減小，主動脈弓血管增多和膈疝，無副葉或(部分)肺葉融合，肺副葉減少/減小(30和60mg/kg)，出現(xiàn)第13根肋骨/有第13根肋骨的初步發(fā)育跡象，舌骨畸形和拇趾趾骨數(shù)減少。沒有胚胎-胎仔死亡的跡象。母體毒性無可見作用水平(NOEL)至少為30mg/kg/天，胚胎-胎仔發(fā)育的NOEL為10mg/kg/天。大鼠接受300mg/kg/天以及家兔接受30mg/kg/天給藥時的母體全身暴露量(AUC)分別為13,800ng×h/mL和36,700ng×h/mL，均不超過患者接受最高推薦劑量600mg/天時AUC的1.5倍。哺乳：風險總結：尚不清楚人乳內是否存在本品。沒有關于本品對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或本品對泌乳量影響的數(shù)據(jù)。本品及其代謝物可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。鑒于本品有可能在哺乳嬰兒中引起嚴重不良反應，因此必須結合藥物對母親的重要性決定停止哺乳或是停止用藥。建議女性患者在最后一次服用本品后至少21天內不要哺乳。數(shù)據(jù)：動物數(shù)據(jù)：在接受50mg/kg單次給藥的哺乳期大鼠中，乳汁中本品的暴露量是母體血漿的3.56倍。具有生育能力的女性和男性：根據(jù)動物研究，妊娠女性服用本品可對胎兒造成損害(見毒理研究)。妊娠試驗：具有生育能力的女性應在開始本品治療之前確認妊娠狀態(tài)。避孕：應將以下信息告知具有生育能力的女性：動物研究顯示，本品可對發(fā)育中的胎仔造成損害。具有生育能力的女性在使用本品期間和停用本品治療后21天內均應在與異性發(fā)生性行為時使用有效的避孕措施(妊娠率＜1%的方法)。不育：在雌性大鼠生育能力研究中，在≤300mg/kg/天(暴露量≤患者接受最高推薦劑量600mg/天時的臨床暴露量)的任一劑量下，本品均未對生殖功能、生育能力或早期胚胎發(fā)育產生影響。尚未在雄性大鼠中進行生育能力研究，但是在大鼠和犬重復給藥毒性研究(暴露量≤人接受最高推薦日劑量600mg/天時的暴露量)中報告了睪丸萎縮性改變(見藥理毒理)。尚無關于本品影響生育能力的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)動物研究，本品可能損害有生殖能力男性的生育能力。
• 【老年患者用藥】65歲以上患者無需調整劑量(見臨床藥理)。
• 【兒童用藥】兒科患者的數(shù)據(jù)有限，尚未確定本品在該人群中的安全性和療效。
• 【藥理毒理】藥理作用：瑞波西利是細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6的選擇性抑制劑。這些激酶與細胞周期蛋白D結合后被激活，在促進細胞周期進程和細胞增殖的信號傳導通路中發(fā)揮著重要作用。細胞周期蛋白D-CDK4/6復合物通過視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化調控細胞周期進程。在體外，瑞波西利可降低pRb磷酸化水平，導致細胞周期G1期停滯并抑制乳腺癌細胞系的增殖。在體內，異種移植人腫瘤細胞的大鼠單藥給予瑞波西利可見腫瘤體積減少，這與抑制pRb磷酸化相關。在患者來源的雌激素受體陽性乳腺癌異種移植模型中，與單藥相比，瑞波西利和雌激素抑制劑(例如來曲唑)聯(lián)合給藥可導致腫瘤生長抑制增加。此外，在雌激素受體陽性乳腺癌異種移植模型中，瑞波西利和氟維司群聯(lián)合給藥可抑制腫瘤生長。毒理研究：遺傳毒性：瑞波西利的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周，經口給予瑞波西利，在劑量高達300mg/kg/天[以藥物暴露量(AUC)計，約為人最高推薦劑量600mg/天的0.6倍]時，未見對生殖功能、生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。尚未在雄性大鼠體內進行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周(每個周期給藥3周，每天給藥，停藥1周)重復經口給藥毒性試驗中，可見睪丸萎縮性變化，包括大鼠和犬的睪丸生精小管上皮退化、精子減少和管腔細胞碎片，以及大鼠附睪上皮空泡化。在大鼠中劑量≥75mg/kg和犬中劑量≥1mg/kg時可見上述變化，以AUC計，分別為人最高推薦每日劑量600mg/天的1.4和0.03倍。這些變化與瑞波西利直接抑制睪丸生殖細胞的增殖有關，導致曲細精管萎縮，在4周停藥期后，在大鼠和犬中可見恢復趨勢。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于GD6～GD17每天一次經口給予瑞波西利50、300和1000mg/kg/天。給藥劑量為300mg/kg/天(以AUC計，約為人最高推薦劑量600mg/天的0.6倍)時，可見母體體重增重減少和胎仔體重下降，伴隨因胎仔體重降低導致的骨骼變化。50與300mg/kg/天，未引起胚胎-胎仔的變異與畸形。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔于GD7～GD20每天一次經口給予瑞波西利10、30和60mg/kg/天。給藥劑量≥30mg/kg/天(以AUC計，約為人最高推薦劑量600mg/天的1.5倍)時，可見胎仔異常(畸形以及外表、內臟和骨骼變異)和胎仔生長異常(胎仔體重降低)發(fā)生率增加，包括肺葉減少/變小、降主動脈與主動脈弓上出現(xiàn)額外血管、小眼、膈疝、副葉缺失或(部分)肺葉融合、肺副葉減少/變小、額外/退化的第13肋骨、舌骨畸形、舌骨翼彎曲、拇指中的趾骨數(shù)量減少。沒有證據(jù)表明胚胎-胎仔的死亡率增加。給藥劑量≤30mg/kg/天時，未見母體毒性。哺乳期大鼠經口給予瑞波西利50mg/kg，瑞波西利在乳汁中的暴露量比母體血漿中的暴露量高3.56倍。致癌性：在一項為期2年的大鼠研究中評估了瑞波西利的致癌性。雌雄大鼠經口給予瑞波西利2年，≥300mg/kg/天劑量組雌性大鼠可見子宮/宮頸的內膜上皮腫瘤和腺體及鱗狀上皮增生的發(fā)生率增加，50mg/kg/天劑量組雄性大鼠可見甲狀腺濾泡性腫瘤的發(fā)生率增加。觀察到腫瘤變化的雌性和雄性大鼠的穩(wěn)態(tài)平均暴露量(AUC0-24h)分別是接受推薦劑量600mg/天劑量組患者暴露量的1.2倍和1.4倍，是400mg/天劑量組患者暴露量的2.2倍和2.5倍。其他非腫瘤性增生性變化包括≥5mg/kg/天和50mg/kg/天劑量組雄性大鼠的肝臟改變(嗜堿性和透明細胞)增加和睪丸間質(Leydig)細胞增生。對子宮/子宮頸和睪丸間質(Leydig)細胞的影響可能與CDK4抑制垂體催乳素細胞功能、改變下丘腦-垂體-性腺軸從而引起的長期低催乳素血癥有關。雄性動物中甲狀腺改變的潛在機制包括肝臟中嚙齒類動物特異性微粒體酶誘導和/或繼發(fā)于持續(xù)性靶向低催乳素血癥的下丘腦-垂體-睪丸-甲狀腺軸失調。該機制引起的人體內雌激素/孕激素比值的任何潛在增加將通過伴隨抗雌激素治療對雌激素合成的抑制作用進行抵消，如在人體中，瑞波西利適用于與抗雌激素藥物聯(lián)合使用?？紤]到嚙齒類動物和人類在催乳素合成和作用方面存在重大差異，預期該作用方式不會對人類產生影響。其他毒性：犬心血管安全藥理學試驗結果顯示，引起QTc間期延長的劑量和濃度與患者接受600mg推薦劑量的暴露相似。暴露量增加(大約為預期臨床Cmax的5倍)時，有可能誘發(fā)室性早搏(PVC)發(fā)生。
• 【藥物過量】在人群中過量使用本品的報告病例的經驗有限。在所有用藥過量情況下均應酌情采取一般對癥和支持性治療措施。
• 【貯藏】不超過30℃保存。請將本品放在兒童不能接觸的地方。
• 【有效期】36個月。
• 【生產廠家】新加坡Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.;斯洛文尼亞Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
• 【藥品上市許可持有人】北京諾華制藥有限公司
• 【批準文號】國藥準字HJ20230003
• 【生產地址】新加坡10 Tuas Bay Lane, 637461 Singapore, Singapore;斯洛文尼亞Verovskova ulica 57, Ljubljana 1000, Slovenia
• 【藥品本位碼】86978679002741

注冊證號 國藥準字HJ20230003
上市許可持有人英文名稱 Novartis Pharma Schweiz AG
上市許可持有人地址（英文） 6343 Risch, Switzerland
產品名稱（中文） 琥珀酸瑞波西利片
產品名稱（英文） Ribociclib Succinate Tablets
商品名（中文） 凱麗隆
商品名（英文） Kisqali
劑型（中文） 片劑
規(guī)格（中文） 200mg（按C??H??N?O計）
包裝規(guī)格（中文） 21片/盒；42片/盒；63片/盒
生產廠商（英文） Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.；Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
廠商地址（英文） 10 Tuas Bay Lane, 637461 Singapore, Singapore; Verovskova ulica 57, Ljubljana 1000, Slovenia
廠商國家/地區(qū)（中文） 新加坡；斯洛文尼亞
廠商國家/地區(qū)（英文） Singapore；Slovenia
發(fā)證日期 2023-01-19
有效期截止日 2028-01-18
境內責任人名稱 北京諾華制藥有限公司
境內責任人統(tǒng)一社會信用代碼 9111000060001684X1
境內責任人通訊地址 北京市朝陽區(qū)針織路23號樓3層
藥品本位碼 86978679002741
產品類別 化學藥品

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