• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】鹽酸芬戈莫德膠囊
• 【規(guī)格】0.5mg*30粒
• 【主要成份】活性成份：鹽酸芬戈莫德。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品用于10歲及以上患者復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）的治療。

• 【用法用量】本品起始用藥前評估：心臟評估：對既往患有某些特定疾病的患者進行心臟評估（見【注意事項】）。在開始治療之前，確認患者是否正在服用可能減慢心率或房室（AV）傳導(dǎo)的藥物（見【用法用量】、【藥物相互作用】）。全血細胞計數(shù)（CBC）：回顧最近的CBC結(jié)果（見【注意事項】、【藥物相互作用】）。既往用藥：如果患者正在服用抗腫瘤、免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物，或者如果有使用這些藥物的用藥史，請在開始使用本品治療前考慮可能的非預(yù)期的累加免疫抑制效應(yīng)（見【注意事項】、【藥物相互作用】）。疫苗接種：在開始使用本品之前，檢測患者的水痘帶狀皰疹病毒（VZV）抗體，建議抗體陰性的患者在開始本品治療之前接種VZV疫苗（見【注意事項】）。如果可能，建議兒童患者在開始本品治療之前根據(jù)最新的免疫指南完成所有免疫接種。其他用藥說明：本品起始治療的患者和停藥超過14天后重新開始治療的患者需要進行首次用藥監(jiān)測。本品可以空腹或與食物一起服用。膠囊應(yīng)完整吞服，不應(yīng)打開膠囊殼使用。推薦劑量：成人和10歲及以上且體重超過40kg的兒童患者，推薦劑量為每日一次，口服0.5mg。高于0.5mg的芬戈莫德劑量水平無額外獲益，且與不良反應(yīng)發(fā)生率增加相關(guān)。首次用藥監(jiān)測：本品起始治療引起心率減慢，建議對此進行監(jiān)測（見【注意事項】【藥理毒理】）。需獲得所有患者給藥之前和觀察期結(jié)束時的心電圖（ECG）。首劑6小時監(jiān)測：在具備治療癥狀性心動過緩的醫(yī)療機構(gòu)進行本品首劑給藥。所有患者在首次給藥后都應(yīng)接受6小時的監(jiān)測，觀察是否存在心動過緩的體征和癥狀，并測量每小時的脈搏和血壓。6小時監(jiān)測后的追加監(jiān)測：如果在6小時后出現(xiàn)以下任何一種情況（即使沒有癥狀），則繼續(xù)監(jiān)測直至異常消退：?給藥后6小時：成人心率低于45bpm，12歲及以上兒童患者心率低于55bpm，10或11歲兒童患者心率低于60bpm。?給藥后6小時的心率是給藥后的最低值，表明可能還未達到對心臟的最大藥效作用。?給藥后6小時的心電圖表明新發(fā)II度或更高度的房室傳導(dǎo)阻滯。如果給藥后出現(xiàn)癥狀性心動過緩，應(yīng)給予適當(dāng)治療，并開始持續(xù)ECG監(jiān)測。如果不需要藥物治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測，直到癥狀消失。如果需要藥物治療，繼續(xù)整夜監(jiān)測，并在第二次給藥后重復(fù)6小時監(jiān)測。整夜監(jiān)測：應(yīng)在醫(yī)療機構(gòu)開展連續(xù)整夜心電圖監(jiān)測：?適用于需要藥物干預(yù)治療的癥狀性心動過緩患者。在這些患者中，本品第二次給藥后應(yīng)重復(fù)首劑給藥后的監(jiān)測策略。適用于既往患有某些心臟和腦血管疾病的患者（見【注意事項】）。適用于給藥前或在6小時觀察期間QTc間期延長或處于有QT延長的額外風(fēng)險、或同時使用已知具有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速風(fēng)險的QT延長藥物的患者（見【注意事項】、【藥物相互作用】）。?適用于同時接受會減慢心率或AV傳導(dǎo)藥物治療的患者（見【藥物相互作用】）。停藥后重新開始治療后的監(jiān)測：若治療中斷如下，則建議開展與治療啟動時相同的首劑給藥后監(jiān)測：?治療前2周內(nèi)中斷≥1天。治療第3周和第4周內(nèi)中斷超過7天。治療1個月后中斷超過2周。若中斷周期短于上述周期，則以計劃的下一個劑量繼續(xù)治療（見【注意事項】）。
• 【不良反應(yīng)】安全性特征概述：鹽酸芬戈莫德治療的安全性人群來自于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成人患者中開展的兩項III期安慰劑對照臨床試驗和一項III期活性對照臨床試驗。共包括2431例接受鹽酸芬戈莫德（劑量為0.5或1.25mg）治療的成年患者。D2301（FREEDOMS）是一項為期2年的安慰劑對照臨床研究，有854名多發(fā)性硬化成人患者接受了芬戈莫德治療（安慰劑418例）。D2309（FREEDOMSII）是一項為期2年的安慰劑對照臨床研究，有728名多發(fā)性硬化成人患者接受了芬戈莫德治療（安慰劑355例）。匯總上述兩項研究的數(shù)據(jù)，與0.5mg推薦劑量相關(guān)的最嚴重的藥物不良反應(yīng)（ADR）為感染、黃斑水腫和一過性房室傳導(dǎo)阻滯（治療啟動時）。0.5mg劑量組最常見的藥物不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）包括流感、鼻竇炎、頭痛、腹瀉、背痛、肝酶升高和咳嗽。鹽酸芬戈莫德0.5mg劑量組導(dǎo)致治療中斷最常見的不良反應(yīng)為ALT升高（2.2%）。在849例接受芬戈莫德治療的成人患者進行的為期1年的D2302（TRANSFOORMS）研究（對照藥物為β-1a干擾素），在考慮研究持續(xù)時間差異的情況下，不良反應(yīng)總體與安慰劑對照研究相似。臨床試驗中藥物不良反應(yīng)的列表匯總：下表列出了研究D2301（FREEDOMS）和D2309（FREEDOMSII）中鹽酸芬戈莫德0.5mg劑量組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。發(fā)生率分類如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100且＜1/10）；不常見（≥1/1,000且＜1/100）；罕見（≥1/10,000且＜1/1,000）；非常罕見（＜1/10,000）；未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)加以估測）。不良反應(yīng)列表：感染和侵染--非常常見：流感；鼻竇炎；常見：皰疹病毒感染；支氣管炎；花斑蘚；不常見：肺炎；未知：進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）**；隱球菌感染**。良性腫瘤、惡性腫瘤以及其他腫瘤（包括囊腫和息肉）--常見：基底細胞癌；不常見：惡性黑素瘤****；罕見：淋巴瘤***；鱗狀細胞癌****；非常罕見：卡波氏肉瘤****；未知：梅克爾細胞癌***。血液及淋巴系統(tǒng)疾病--常見：淋巴細胞減少癥；白細胞減少癥；不常見：血小板減少癥；未知：外周水腫***。免疫系統(tǒng)疾病--未知：治療啟動后產(chǎn)生超敏反應(yīng)，包括皮疹、蕁麻疹和神經(jīng)性水腫***，自身免疫性溶血性貧血。精神疾病--常見：抑郁癥；不常見：抑郁情緒。神經(jīng)系統(tǒng)疾病--非常常見：頭痛；常見：頭暈，偏頭痛；不常見：癲癇發(fā)作；罕見：可逆性后部腦病綜合征（PRES）*。眼部疾病--常見：視力模糊；不常見：黃斑水腫。心臟疾病--常見：心動過緩；房室傳導(dǎo)阻滯；非常罕見：T-波倒置***。血管疾病--常見：高血壓。呼吸系統(tǒng)、胸廓及縱膈疾病--非常常見：咳嗽；常見：呼吸困難。胃腸系統(tǒng)疾病--非常常見：腹瀉；不常見：惡心***。肝膽系統(tǒng)疾病--未知：肝損傷***。皮膚及皮下組織疾病--常見：濕疹；脫發(fā)；瘙癢肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病--非常常見：背痛；常見：肌痛；關(guān)節(jié)痛。全身性疾病與給藥部位反應(yīng)--常見：虛弱。檢查--非常常見：肝酶升高（ALT、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高）；常見：血甘油三酯升高；不常見：中性粒細胞計數(shù)降低；未知：體重降低。研究FREEDOMS、FREEDOMSII和TRANSFORMS未報告。發(fā)生率分類基于所有臨床試驗中暴露于芬戈莫德的患者例數(shù)（大約10000例）。**已在上市后背景下報告PML和隱球菌感染（包括隱球菌腦膜炎）。***源自自發(fā)報告和文獻的藥物不良反應(yīng)；****發(fā)生率分類和風(fēng)險評估基于所有臨床試驗中暴露于芬戈莫德0.5mg的患者例數(shù)（大約24000例）。特定不良反應(yīng)描述：感染：在多發(fā)性硬化臨床研究中，0.5mg劑量組的整體感染發(fā)生率（65.1%）與安慰劑組的發(fā)生率相似。然而，在接受鹽酸芬戈莫德治療的患者中，下呼吸道感染（主要為支氣管炎）和較小程度的帶狀皰疹病毒感染和肺炎較常見。即使在0.5mg劑量下也有患者報告播散性帶狀皰疹病毒感染病例（包括致死性病例）。在上市后報告了下述致病原相關(guān)機會性感染病例（其中一部分病例具有致死性）：病毒（如導(dǎo)致進行性多灶性白質(zhì)腦病的JohnCunningham病毒[JCV]；可能導(dǎo)致腦膜炎/腦炎的單純皰疹或水痘帶狀皰疹病毒；真菌（如隱球菌，包括隱球菌腦膜炎）或細菌（如非典型分支桿菌）（見【注意事項】）。在上市后，芬戈莫德治療報告有人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染（包括乳頭狀瘤、發(fā)育不良、疣和與HPV相關(guān)的癌癥）。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在開始使用芬戈莫德治療前應(yīng)考慮疫苗接種，建議時應(yīng)考慮是否需要接種抗HPV感染疫苗。按照醫(yī)療標(biāo)準的建議，要進行Pap試驗等癌癥篩查。黃斑水腫：在多發(fā)性硬化臨床研究中，接受0.5mg劑量的患者中有0.5％發(fā)生黃斑水腫，而接受1.25mg劑量的患者中有1.1％發(fā)生黃斑水腫。大部分病例在治療的前3至4個月內(nèi)發(fā)生。一些患者出現(xiàn)視物模糊或視力下降，但其他患者無癥狀，而是在常規(guī)眼科檢查時確診出來的。停藥后，黃斑水腫通常能自行改善或緩解。尚未評價重新給藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險。伴有葡萄膜炎病史的多發(fā)性硬化患者的黃斑水腫發(fā)生率增加（17％，伴有葡萄膜炎病史；0.6％，不伴葡萄膜炎病史）。尚未在伴有糖尿病的多發(fā)性硬化患者中研究鹽酸芬戈莫德，在納入糖尿病患者的腎移植臨床研究中，芬戈莫德2.5mg和5mg治療導(dǎo)致黃斑水腫發(fā)生率增加2倍。因此，預(yù)計合并有糖尿病的多發(fā)性硬化患者罹患黃斑水腫的風(fēng)險較高（見【注意事項】）。心動過緩：鹽酸芬戈莫德起始治療會導(dǎo)致一過性心率降低，另外還可能導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。在多發(fā)性硬化臨床研究中，在治療啟動后6小時內(nèi)觀察到最大心率降幅，平均降低12-13次/分（鹽酸芬戈莫德0.5mg）。在接受鹽酸芬戈莫德0.5mg治療的成人患者中很少觀察到＜40次/分的心率以及在兒童患者中很少觀察到＜50次/分的心率。平均心率在長期治療1個月內(nèi)恢復(fù)基線水平。心動過緩?fù)ǔo癥狀，但部分患者發(fā)生輕度至中度癥狀，包括低血壓、頭暈、疲乏和/或心悸，在治療啟動后的前24小時內(nèi)緩解（見【注意事項】）。在多發(fā)性硬化臨床研究中，成人和兒童患者啟動芬戈莫德治療后檢查出了I度房室傳導(dǎo)阻滯（ECG提示PR間期延長）。在成人臨床試驗中，接受芬戈莫德0.5mg、肌內(nèi)注射β-1a干擾素和安慰劑治療的患者中的發(fā)生率分別為4.7％、2.8％和1.6％。接受鹽酸芬戈莫德0.5mg治療的成人患者的II度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率＜0.2％。上市后，鹽酸芬戈莫德首次給藥后的6小時監(jiān)測周期內(nèi)觀察到孤立的一過性自發(fā)緩解的完全性房室傳導(dǎo)阻滯。患者自發(fā)緩解。在臨床試驗中以及上市后觀察到的傳導(dǎo)異常通常具有一過性、無癥狀以及在治療啟動后的前24小時內(nèi)緩解等特征。盡管大部分患者無需醫(yī)學(xué)干預(yù)，但1例接受鹽酸芬戈莫德0.5mg治療的患者接受異丙腎上腺素治療無癥狀性II度莫氏I型房室傳導(dǎo)阻滯。上市后，在首次給藥后24小時內(nèi)觀察到孤立的遲發(fā)性不良事件，包括一過性心搏停止和死亡（死因不詳）。這些病例被合并用藥和/或既存疾病混淆。此類事件與鹽酸芬戈莫德的關(guān)系不確定。血壓：在多發(fā)性硬化臨床試驗中，接受芬戈莫德0.5mg治療的患者收縮壓平均增加約3mmHg，舒張壓平均增加約1mmHg，在治療開始后約1個月出現(xiàn)。血壓增加隨著治療的繼續(xù)而持續(xù)存在。接受芬戈莫德0.5mg和安慰劑的患者高血壓發(fā)生率分別為6.5％和3.3％。上市后，報告了在治療啟動后第1個月內(nèi)和治療的第1天需要降壓藥物治療或停用鹽酸芬戈莫德治療的高血壓病例（見【注意事項】）。肝功能：接受鹽酸芬戈莫德治療的多發(fā)性硬化成人和兒童患者有肝酶水平升高的報告。在臨床研究中，分別有8.0%和1.8％接受鹽酸芬戈莫德0.5mg治療的成人患者發(fā)生無癥狀性血清ALT水平升高≥3×ULN（正常值上限）和≥5×ULN。部分患者在重新開始芬戈莫德治療后發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高復(fù)發(fā)，這支持其與芬戈莫德相關(guān)。在臨床研究中，治療期間任意時間點均可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但大部分在前12個月內(nèi)發(fā)生。ALT水平大約在停用鹽酸芬戈莫德后2個月內(nèi)恢復(fù)正常。少數(shù)發(fā)生ALT水平升高≥5×ULN且繼續(xù)接受鹽酸芬戈莫德治療的患者（10例1.25mg劑量治療）；2例0.5mg劑量治療），ALT水平大約在5個月內(nèi)恢復(fù)正常（見【注意事項】）。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。涸谂R床研究中，接受更高劑量（1.25或5.0mg）芬戈莫德治療的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的罕見事件，包括缺血性/出血性卒中和非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性播散性腦脊髓炎（ADEM）樣事件。在臨床研究和上市后給予鹽酸芬戈莫德治療后均報告了癲癇發(fā)作（包括癲癇持續(xù)狀態(tài)）的病例。血管疾病：接受更高劑量（1.25mg）芬戈莫德治療的患者發(fā)生罕見外周動脈阻塞性疾病事件。呼吸系統(tǒng)：在治療開始后一個月觀察到用力呼氣量（FEV1）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）發(fā)生輕微劑量依賴性降低，此后保持穩(wěn)定。在第24個月，預(yù)測FEV1百分比較基線降幅分別為2.7%（芬戈莫德0.5mg）和1.2%（安慰劑），在治療停止后差異消失。至于DLCO，第24個月的降幅分別為3.3%（芬戈莫德0.5mg）和2.7%（安慰劑）。淋巴瘤：在臨床研究中和上市后均有淋巴瘤病例報告，包括致死性人類皰疹病毒（EBV）陽性B細胞淋巴瘤病例。臨床試驗中的淋巴瘤（B細胞和T細胞）病例的發(fā)生率高于總?cè)巳旱念A(yù)期發(fā)生率。上市后還報告了一些T細胞淋巴瘤病例，包括皮膚T細胞淋巴瘤（蕈樣真菌?。┑牟±Ｊ裳毎C合征：在感染情況下接受芬戈莫德治療的患者報告了致死性結(jié)局的嗜血細胞綜合征（HPS）事件（極為罕見）。HPS是一種罕見疾病，與感染、免疫抑制和一系列自身免疫疾病相關(guān)。兒童人群：在兒童對照試驗D2311中，0.25mg每天一次或0.5mg每天一次使用芬戈莫德治療的兒童患者（10歲至18歲以下）的安全性特征與成人患者相似。然而，在研究中觀察到了更多的神經(jīng)和精神障礙。由于臨床研究給出的信息非常有限，因此需要謹慎對待該亞組人群。在兒童研究中，報告了癲癇發(fā)作病例（5.6%的芬戈莫德治療患者和0.9%的干擾素β-1a治療患者）。在多發(fā)性硬化人群中的發(fā)生抑郁和焦慮的頻率增加。芬戈莫德治療的兒童患者中也報告了抑郁和焦慮。在芬戈莫德治療的兒童患者中已發(fā)現(xiàn)了偶發(fā)的輕度膽紅素升高事件。疑似不良反應(yīng)報告：藥品獲得上市許可后報告疑似不良反應(yīng)具有重要意義。這可對藥物的獲益／風(fēng)險平衡進行持續(xù)監(jiān)測。要求醫(yī)療專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。
• 【禁忌】1.免疫缺陷綜合征患者。2.機會性感染風(fēng)險升高的患者，包括免疫抑制患者（目前接受免疫抑制治療或由于既往治療導(dǎo)致的免疫抑制患者）。3.重度活動性感染、活動性慢性感染（肝炎、肺結(jié)核）。4.活動性惡性腫瘤患者。5.重度肝損傷（Child-PughC級）。6.近6個月罹患心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、失代償性心力衰竭（需住院治療）或紐約心臟協(xié)會（NYHA）III級/IV級心力衰竭的患者（見【注意事項】）。7.需服用Ia或III類抗心律失常藥物進行抗心律失常治療的嚴重心律失?；颊撸ㄒ姟咀⒁馐马棥浚?.II度莫氏II型房室（AV）傳導(dǎo)阻滯或III度房室傳導(dǎo)阻滯，或未植入起搏器的病竇綜合征患者（見【注意事項】）。9.基線QTc間期≥500msec的患者（見【注意事項】）。10.已知對芬戈莫德或?qū)θ魏屋o料過敏者。
• 【注意事項】心動過緩：鹽酸芬戈莫德起始治療會導(dǎo)致一過性心率降低，并與房室傳導(dǎo)阻滯相關(guān)，包括發(fā)生一過性、自發(fā)緩解的完全房室傳導(dǎo)阻滯（孤立報告）。在首次給藥后1小時內(nèi)心率開始降低，降幅在6小時內(nèi)達到最大。該效應(yīng)在接下來數(shù)天內(nèi)持續(xù)存在，但程度通常為輕度，且在數(shù)周內(nèi)消退。在連續(xù)給藥的情況下，平均心率在一個月內(nèi)恢復(fù)至基線水平。然而個別患者的平均心率在第一個月結(jié)束時可能未恢復(fù)基線水平。傳導(dǎo)異常常為一過性，且無癥狀，通常無需治療，在治療后的前24小時內(nèi)緩解。必要情況下芬戈莫德誘發(fā)的心率降低可通過靜脈注射阿托品或異丙腎上腺素進行治療。開始鹽酸芬戈莫德治療時，建議對所有患者進行觀察，包括每小時測量一次脈搏和血壓，連續(xù)6小時實時ECG監(jiān)測和心動過緩癥狀、體征的監(jiān)測。若發(fā)生給藥后心動過緩相關(guān)癥狀，則應(yīng)該進行相關(guān)臨床管理，并繼續(xù)監(jiān)測，直至癥狀緩解為止。若患者在首次給藥監(jiān)測期間需要臨床干預(yù)，則應(yīng)在醫(yī)療機構(gòu)整夜監(jiān)測，在鹽酸芬戈莫德第2次給藥后應(yīng)重復(fù)首次給藥監(jiān)測。若首次給藥結(jié)束6小時心率為最低水平（提示對于心臟的最大藥理學(xué)效應(yīng)可能尚未出現(xiàn)），則監(jiān)測應(yīng)至少延長2小時，直至心率再次升高為止。此外，若在6小時后，成人心率＜45bpm、12歲及12歲以上兒科患者心率＜55bpm、或10至12歲以下兒科患者心率＜60bpm、或ECG提示新發(fā)II度房室傳導(dǎo)阻滯或QTc間期≥500msec，則需要延長監(jiān)測（至少整夜監(jiān)測），直至這些癥狀緩解為止。不管在任何時間點發(fā)生III度房室傳導(dǎo)阻滯均應(yīng)延長監(jiān)測（至少整夜監(jiān)測）。接受芬戈莫德治療的成人患者極罕見報告T波倒置。若發(fā)生T波倒置，則處方者應(yīng)當(dāng)確保不存在相關(guān)心肌缺血體征或癥狀。若懷疑心肌缺血，則建議征求心臟科醫(yī)生的建議。由于存在嚴重心律紊亂的風(fēng)險，竇房傳導(dǎo)阻滯和有癥狀性心動過緩或反復(fù)暈厥病史的患者不應(yīng)使用鹽酸芬戈莫德。鑒于開始鹽酸芬戈莫德治療導(dǎo)致心率下降且QT間期延長，因此，有顯著QT延長（成年女性QTc＞470msec，女性兒童QTc＞460msec或成年男性或男性兒童＞450msec）的患者不應(yīng)使用鹽酸芬戈莫德（見【禁忌】）。有QT間期延長相關(guān)風(fēng)險因素（例如，低血鉀、低血鎂或先天性QT間期延長）的患者應(yīng)盡量避免使用鹽酸芬戈莫德。鑒于有心臟停搏、未控制的高血壓或重度未經(jīng)治療的睡眠呼吸暫停病史的患者可能對重度心動過緩耐受不良，上述患者不應(yīng)使用鹽酸芬戈莫德（見【禁忌】）。至于此類患者，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險，并咨詢心臟科醫(yī)生的意見，確定了最適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測方案后，方可考慮使用鹽酸芬戈莫德。至少在治療啟動后進行整夜延長監(jiān)測（見【藥物相互作用】）。尚未在需Ia類（例如，奎尼丁和普魯卡因胺）或III類抗心律失常藥（例如，胺碘酮和索他洛爾）治療的心律失?；颊咧袑}酸芬戈莫德進行研究。Ia和III類抗心律失常藥物與心動過緩患者報告的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病例相關(guān)（見【禁忌】）。合并接受β受體阻滯劑，降低心率的鈣通道阻滯劑（如維拉帕米或地爾硫卓）和其他可能降低心率的藥物（如伊伐布雷定或地高辛）治療的患者使用鹽酸芬戈莫德的經(jīng)驗有限。由于開始鹽酸芬戈莫德治療也會導(dǎo)致心率減慢，開始使用鹽酸芬戈莫德期間同時使用這些藥物可能會引起嚴重的心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。由于對心率的潛在累積效應(yīng)，一般不應(yīng)對同時需接受這些藥物治療的患者開始鹽酸芬戈莫德治療。如果考慮需用鹽酸芬戈莫德治療，應(yīng)尋求心臟病專家有關(guān)改用非降低心率藥物的建議或治療起始階段給予適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測（應(yīng)整夜監(jiān)測）（見【藥物相互作用】）。QT間期：在一項針對1.25mg或2.5mg芬戈莫德（穩(wěn)態(tài)）進行的全面QT間期研究中，在芬戈莫德降低心率的效應(yīng)仍存在的情況下，芬戈莫德治療導(dǎo)致QTcI延長，90%CI的上限≤13.0ms。芬戈莫德和QTcI延長之間不存在劑量或暴露-反應(yīng)關(guān)系。不存在與芬戈莫德治療相關(guān)的QTcI離群值（絕對值或較基線變化）發(fā)生率增加的一致證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性未知。在多發(fā)性硬化研究中，尚未觀察到涉及QTc間期延長的臨床相關(guān)效應(yīng)，但臨床研究未納入伴有QT間期延長風(fēng)險的患者。伴有低鉀血癥或先天性QT間期延長等相關(guān)風(fēng)險因素的患者最好避免使用能夠?qū)е翾Tc間期延長的藥物。免疫抑制效應(yīng)：芬戈莫德具有免疫抑制效應(yīng)，給患者帶來感染風(fēng)險（包括可能致死的機會性感染），淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚惡性腫瘤）的風(fēng)險增加。醫(yī)生應(yīng)仔細監(jiān)測患者，尤其是伴有共存疾病或已知風(fēng)險因素（如既往免疫抑制治療）的患者。若懷疑該風(fēng)險，醫(yī)生應(yīng)考慮停止治療。感染：鹽酸芬戈莫德的核心藥效學(xué)作用是外周淋巴細胞計數(shù)呈劑量依賴性下降到基線值的20-30%。這是因為淋巴組織中淋巴細胞的可逆隔離（見【藥理毒理】）。在啟動鹽酸芬戈莫德治療之前，應(yīng)采集近期全血細胞計數(shù)（CBC）（即6個月內(nèi)或既往治療停止后）。另外還建議在治療期間定期、治療后3個月、之后至少每年1次以及在出現(xiàn)感染體征的情況下評估CBC。若確認絕對淋巴細胞計數(shù)＜0.2×109/l，則應(yīng)中斷治療，直至恢復(fù)為止；因為在臨床研究中，絕對淋巴細胞計數(shù)＜0.2×109/l的患者中斷芬戈莫德治療。重度活動性感染患者在感染未痊愈之前嚴禁啟動鹽酸芬戈莫德治療。鹽酸芬戈莫德治療前，需評估患者對水痘的免疫力。在開始鹽酸芬戈莫德治療前，建議沒有經(jīng)醫(yī)療專業(yè)確診水痘病史或水痘疫苗全程接種記錄的患者接受水痘帶狀皰疹病毒（VZV）抗體檢測。開始鹽酸芬戈莫德治療前，建議水痘疫苗抗體陰性患者進行全程接種（見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)延期1個月開始鹽酸芬戈莫德治療，以便充分發(fā)揮接種療效。鹽酸芬戈莫德的免疫系統(tǒng)效應(yīng)可能導(dǎo)致感染（包括機會性感染）風(fēng)險升高。在治療期間出現(xiàn)感染癥狀的患者應(yīng)該采用有效診斷和治療策略。在評價伴有潛在嚴重疑似感染的患者時，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至感染治療經(jīng)驗豐富的醫(yī)生。應(yīng)指導(dǎo)接受鹽酸芬戈莫德治療的患者在治療期間立即向醫(yī)生報告感染癥狀。若患者出現(xiàn)嚴重感染則應(yīng)考慮暫停鹽酸芬戈莫德治療，在重新啟動治療之前應(yīng)考慮獲益-風(fēng)險。上市后，在治療大約2至3年后報告了一些隱球菌腦膜炎（真菌感染）病例，其中一些病例具有致死性，但與治療持續(xù)時間的確切關(guān)系不明。伴有隱球菌腦膜炎體征和癥狀（如頭痛伴精神改變（意識模糊、幻覺）和/或人格改變）的患者應(yīng)立即接受診斷評估。若確診隱球菌腦膜炎，則應(yīng)中斷芬戈莫德治療，并啟動適當(dāng)治療。若需要重新啟動芬戈莫德治療，則應(yīng)進行多學(xué)科咨詢（傳染病專家）。自芬戈莫德上市以來已有進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）相關(guān)報告（見【不良反應(yīng)】）。PML為JohnCunningham病毒(JCV)誘發(fā)的機會性感染，具有致死性或可能導(dǎo)致重度殘疾。在單藥治療（既往未接受那他珠單抗）后約2-3年發(fā)生PML病例，盡管估計的風(fēng)險似乎隨著累積暴露時間而增加，與治療持續(xù)時間的確切關(guān)系不詳。另有既往接受那他珠單抗（已知與PML相關(guān)）治療的患者報告PML病例。只有在存在JCV感染的情況下才會發(fā)生PML。若進行JCV檢驗，則應(yīng)考慮尚未在接受芬戈莫德治療的患者中研究淋巴細胞減少癥對于抗JCV抗體檢驗的準確性的影響。還應(yīng)注意的是，抗JCV抗體檢驗結(jié)果呈陰性并不排除未來出現(xiàn)JCV感染的可能性。在啟動芬戈莫德治療之前應(yīng)將基線MRI結(jié)果（通常為3個月內(nèi)）作為參考。在常規(guī)MRI期間，醫(yī)生應(yīng)注意PML提示性病灶。至于被視為PML風(fēng)險升高的患者，MRI監(jiān)測可被視為增強的藥物警戒的一部分。若懷疑PML，則應(yīng)立即進行MRI（診斷目的），另外還應(yīng)中斷芬戈莫德治療，直至排除PML為止。提示PML的MRI結(jié)果可能在臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前就已明顯。在使用MS藥物治療的患者（包括鹽酸芬戈莫德）中出現(xiàn)PML的情況，已有報道存在無PML特有臨床體征或癥狀的情況下，而根據(jù)MRI檢查結(jié)果和腦脊液中JCVDNA檢測結(jié)果診斷的PML病例。在上市后，芬戈莫德治療報告有人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染（包括乳頭狀瘤、發(fā)育不良、疣和與HPV相關(guān)的癌癥）。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在開始使用芬戈莫德治療前考慮疫苗接種，應(yīng)考慮是否需要接種抗HPV感染疫苗。按照醫(yī)療標(biāo)準的建議，要進行癌癥篩查，包括Pap試驗。治療停止后大概需要2個月來清除芬戈莫德，在此周期內(nèi)應(yīng)持續(xù)進行感染警戒。應(yīng)指導(dǎo)患者在芬戈莫德治療停止2個月內(nèi)報告感染癥狀。黃斑水腫：據(jù)報道，在接受0.5mg鹽酸芬戈莫德治療的患者中有0.5%出現(xiàn)伴或不伴視力癥狀的黃斑水腫（見【不良反應(yīng)】），主要發(fā)生在治療的前3-4個月。因此，建議在開始治療的3-4個月時進行眼科評估。如果患者在接受芬鹽酸戈莫德治療期間任何時候報告視覺障礙，應(yīng)對其進行包括黃斑在內(nèi)的眼底檢查。有葡萄膜炎病史的患者和糖尿病患者罹患黃斑水腫的風(fēng)險增加（見【不良反應(yīng)】）。尚未對鹽酸芬戈莫德治療伴隨有糖尿病的多發(fā)性硬化患者進行研究。開始鹽酸芬戈莫德治療前，建議有糖尿病的多發(fā)性硬化患者或有葡萄膜炎病史的患者進行眼科評估；在接受鹽酸芬戈莫德治療期間進行隨訪評估。尚未對黃斑水腫患者繼續(xù)鹽酸芬戈莫德治療進行評價。有關(guān)是否應(yīng)終止鹽酸芬戈莫德治療的決定需考慮個體患者的潛在獲益與風(fēng)險。肝功能：已有接受鹽酸芬戈莫德治療的多發(fā)性硬化患者報告肝酶（尤其是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），還包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST））水平升高。在臨床試驗中，8.0%接受芬戈莫德0.5mg治療的成人患者發(fā)生ALT升高≥3倍正常值上限（ULN），而接受安慰劑治療患者的這一百分比僅為1.9％。分別有1.8％接受芬戈莫德治療的患者和0.9％接受安慰劑治療的患者發(fā)生ALT升高5倍ULN。在臨床試驗中，若升高超過5倍ULN則停用芬戈莫德。部分患者在重新開始芬戈莫德治療后發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高復(fù)發(fā)，這支持肝轉(zhuǎn)氨酶升高與芬戈莫德相關(guān)。在臨床研究中，治療期間任意時間點均可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高，但大部分在前12個月內(nèi)發(fā)生。血清轉(zhuǎn)氨酶水平大約在停用芬戈莫德后2個月內(nèi)恢復(fù)正常。尚未在重度肝損傷（Child-PughC級）患者中研究鹽酸芬戈莫德，因此這些患者禁用鹽酸芬戈莫德。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，活動性病毒性肝炎患者應(yīng)在痊愈后方可啟動芬戈莫德治療。上市后接受芬戈莫德治療的患者曾發(fā)生具有臨床意義的肝損傷（見不良反應(yīng)）。早在首次給藥后10天就出現(xiàn)肝損傷跡象，包括血清肝酶顯著升高和總膽紅素升高，在長期使用后也有報告。已報告需要肝移植的急性肝衰竭病例。在啟動鹽酸芬戈莫德治療之前應(yīng)采集近期（既往6個月內(nèi)）轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平并應(yīng)在治療期間定期監(jiān)測，直至終止芬戈莫德治療后2個月。在不存在臨床癥狀的情況下，應(yīng)在治療第1、3、6、9和12個月監(jiān)測肝轉(zhuǎn)氨酶水平，此后定期監(jiān)測。若肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高＞5倍ULN，則應(yīng)增加監(jiān)測頻率，包括血清膽紅素和堿性磷酸酶（ALP）水平測量。在重復(fù)確認肝轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍ULN的情況下，應(yīng)中斷鹽酸芬戈莫德治療，只有在肝轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常的情況下方可恢復(fù)治療。應(yīng)監(jiān)測患者的肝損傷體征和癥狀。對于報告可能顯示肝損傷癥狀的患者，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、右上腹不適、新發(fā)或惡化的疲乏、厭食或黃疸和/或小便黃赤等，應(yīng)立即檢測肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。在這種臨床情況下，如果發(fā)現(xiàn)患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）大于參考范圍的3倍，且血清總膽紅素大于參考范圍的2倍，則應(yīng)中斷芬戈莫德治療。除非可以確定肝損傷體征和癥狀的合理替代病因，否則不應(yīng)恢復(fù)治療。盡管尚無數(shù)據(jù)表明肝病患者服用芬戈莫德發(fā)生肝功能異常的風(fēng)險增加，但伴有顯著肝病病史的患者應(yīng)慎用鹽酸芬戈莫德。血清學(xué)檢查干擾：由于芬戈莫德通過淋巴細胞在次級淋巴器官重新分布導(dǎo)致血淋巴細胞計數(shù)降低，因此不可使用外周血淋巴細胞計數(shù)來評價接受鹽酸芬戈莫德治療的患者的淋巴細胞子集狀態(tài)。由于循環(huán)中淋巴細胞計數(shù)降低，涉及使用循環(huán)中單核細胞的實驗室檢查要求更多血量。對血壓的影響：高血壓患者（未能通過藥物有效控制血壓）被上市前臨床試驗排除，伴有未控制的高血壓患者應(yīng)慎用鹽酸芬戈莫德。在多發(fā)性硬化臨床試驗中，接受芬戈莫德0.5mg治療的患者收縮壓平均增加約3mmHg，舒張壓平均增加約1mmHg，在治療開始后約1個月首次檢出，治療期間持續(xù)存在。在2年安慰劑對照研究中，6.5％接受芬戈莫德0.5mg治療的患者和3.3％接受安慰劑治療的患者報告高血壓不良事件。因此，在鹽酸芬戈莫德治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血壓。對呼吸的影響：在治療開始后一個月觀察到用力呼氣量（FEV1）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）發(fā)生輕微劑量依賴性降低，此后保持穩(wěn)定。伴有重度呼吸系統(tǒng)疾病、肺栓塞和慢性阻塞性肺病的患者應(yīng)慎用鹽酸芬戈莫德（見【不良反應(yīng)】）?？赡嫘院蟛磕X病綜合征：在臨床試驗中以及在上市后，接受0.5mg劑量鹽酸芬戈莫德治療的患者報告了罕見可逆性后部腦病綜合征（PRES）病例（見【不良反應(yīng)】）。報告的癥狀包括突發(fā)性重度頭痛、惡心、嘔吐、精神狀態(tài)錯亂、視覺障礙和驚厥發(fā)作。PRES癥狀通?？赡妫赡苓M展為缺血性卒中或腦出血。延遲診斷和治療可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)后遺癥。若懷疑PRES，則應(yīng)停用鹽酸芬戈莫德。既往免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物治療：尚未在治療方案由特立氟胺、富馬酸二甲酯或阿倫單抗改為鹽酸芬戈莫德的患者中開展鹽酸芬戈莫德療效和安全性的評價研究。由其他疾病改善藥物調(diào)整為鹽酸芬戈莫德治療的情況下，必須考慮其他藥物的半衰期和作用模式，以避免累加免疫效應(yīng)，同時將疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險降至最低程度。建議在啟動鹽酸芬戈莫德治療之前進行CBC，以確保既往治療的免疫效應(yīng)（即細胞減少）已清除。通常情況下在停用干擾素或醋酸格拉替雷后可立即啟用鹽酸芬戈莫德。對于富馬酸二甲酯，鹽酸芬戈莫德治療開始之前的洗脫期應(yīng)足夠CBC恢復(fù)。鑒于那他珠單抗的半衰期較長，清除通常需要停藥2至3個月。血漿中特立氟胺的清除速度同樣緩慢。在未采用加速清除方案的情況下，血漿中特立氟胺的清除可能需要數(shù)個月至2年。建議采用特立氟胺說明書中推薦的加速清除方案，或洗脫期不應(yīng)短于3.5個月。在將患者的治療方案由那他珠單抗或特立氟胺改為鹽酸芬戈莫德時，要注意潛在合并免疫效應(yīng)。阿倫單抗的免疫抑制效應(yīng)持續(xù)時間較長且較為顯著。由于這些效應(yīng)的實際持續(xù)時間未知，因此不建議在阿倫單抗停用后啟動鹽酸芬戈莫德治療，除非此類治療的獲益明確高于個體患者的風(fēng)險。應(yīng)慎重考慮長期合并使用糖皮質(zhì)激素。與CYP450強誘導(dǎo)劑合并給藥：芬戈莫德與CYP450強誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用應(yīng)謹慎。不建議與圣約翰草合并給藥（見【藥物相互作用】）。皮膚腫瘤：接受鹽酸芬戈莫德治療的患者報告了基底細胞癌（BCC）和其他皮膚腫瘤，包括惡性黑素瘤、鱗狀細胞癌、卡波氏肉瘤和梅克爾細胞癌（見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)對皮膚病變進行藥物警戒，建議在啟動治療時對皮膚進行醫(yī)學(xué)評價，然后每6至12個月進行一次醫(yī)學(xué)評價，若檢出疑似病灶則應(yīng)轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生。由于存在惡性皮膚腫瘤生長風(fēng)險，接受芬戈莫德治療的患者應(yīng)避免在未采取保護措施的情況下暴露于日光。這些患者不應(yīng)合并接受UV-B-輻照光療或PUVA光化學(xué)治療。淋巴瘤：臨床研究和上市后情況下已有淋巴瘤病例。所報告的病例本質(zhì)上是多樣的，主要為非霍奇金氏淋巴瘤，包括B細胞和T細胞淋巴瘤。已觀察到皮膚T細胞淋巴瘤（蕈樣肉芽腫）病例（見【不良反應(yīng)】）。疾病活動性恢復(fù)（反彈）上市后部分停用芬戈莫德的患者觀察到疾病嚴重惡化（罕見）。應(yīng)該考慮可能是高度疾病活動性復(fù)發(fā)。腫瘤樣病灶：在上市后，報告了與MS復(fù)發(fā)相關(guān)的腫瘤樣病灶的罕見病例。在嚴重復(fù)發(fā)的情況下，應(yīng)進行MRI以排除腫瘤樣病灶。鹽酸芬戈莫德停藥應(yīng)由醫(yī)生視具體情況而定，并考慮個體獲益和風(fēng)險。停止治療：若決定停止鹽酸芬戈莫德治療，根據(jù)半衰期需要一個6周無治療間期來清除血液循環(huán)中的芬戈莫德（見【藥代動力學(xué)】）。大部分患者的淋巴細胞計數(shù)在停止治療后1-2個月內(nèi)進行性恢復(fù)至正常范圍，但部分患者可能需要更長時間。在該間期內(nèi)開始其他治療將導(dǎo)致合并暴露于芬戈莫德。在停用鹽酸芬戈莫德后不久使用免疫抑制劑可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)累加效應(yīng)，因此應(yīng)謹慎。由于停藥存在反彈風(fēng)險，停用芬戈莫德治療同樣應(yīng)謹慎。若認為必須停用鹽酸芬戈莫德，在該時間周期內(nèi)應(yīng)就潛在反彈相關(guān)體征對患者進行監(jiān)測。疫苗接種：鹽酸芬戈莫德治療期間和終止治療后的兩個月內(nèi)，疫苗接種的療效可能欠佳。應(yīng)避免使用減毒活疫苗（見【藥物相互作用】）。
• 【藥物相互作用】抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制藥物：由于存在累加免疫系統(tǒng)效應(yīng)的風(fēng)險，禁止合并給予抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制藥物（見【禁忌】和【注意事項】）。在將患者治療方案由伴有免疫效應(yīng)的長效藥物（如那他珠單抗、特立氟胺或米托蒽醌）改為芬戈莫德的情況下應(yīng)謹慎使用（見【注意事項】）。在多發(fā)性硬化臨床研究中，針對復(fù)發(fā)進行的短療程糖皮質(zhì)激素合并治療與感染率增加不相關(guān)。疫苗接種：在鹽酸芬戈莫德治療期間以及治療停止之后長達2個月內(nèi)，疫苗接種的療效可能降低。使用活體減毒疫苗可能存在感染風(fēng)險，因此應(yīng)避免使用（見【不良反應(yīng)】和【注意事項】）。誘發(fā)心動過緩藥物：在健康志愿者體內(nèi)進行了芬戈莫德和阿替洛爾、地爾硫卓聯(lián)合給藥的相互作用研究，芬戈莫德治療開始后心率額外降低15％，與地爾硫卓聯(lián)合用藥則未表現(xiàn)出該效應(yīng)。由于潛在心率降低累加效應(yīng)，服用β阻滯劑或下述可能導(dǎo)致心率降低的藥物，如Ia類和III類抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑（如維拉帕米或地爾硫卓）、伊伐布雷定、地高辛、抗膽堿酯酶藥物或匹魯卡品時，患者禁用鹽酸芬戈莫德（見【不良反應(yīng)】和【注意事項】）。若此類患者考慮接受鹽酸芬戈莫德治療，則應(yīng)就治療方案改為非降心率性藥物或治療啟動相關(guān)監(jiān)測咨詢心臟科醫(yī)生，如果降心率藥物不能停用，建議至少整夜監(jiān)測。其他藥物與芬戈莫德的藥代動力學(xué)相互作用：芬戈莫德主要經(jīng)CYP4F2代謝。其他酶，如CYP3A4同樣促進其代謝，特別是CYP3A4強誘導(dǎo)劑。強效轉(zhuǎn)運體蛋白抑制劑預(yù)計不會影響芬戈莫德分布。芬戈莫德與酮康唑合并給藥會抑制CYP4F2而導(dǎo)致芬戈莫德和芬戈莫德磷酸酯暴露（AUC）增加1.7倍。應(yīng)慎用可能抑制CYP3A4的藥物（蛋白酶抑制劑、唑類抗真菌藥以及克拉霉素或泰利霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物）。合并給予卡馬西平600mg每日2次達到穩(wěn)態(tài)時和芬戈莫德2mg單次給藥導(dǎo)致芬戈莫德及其代謝物的AUC降低大約40％。利福平、苯巴比妥、苯妥英、依法韋侖和圣約翰草等其他強CYP3A4酶誘導(dǎo)劑可能導(dǎo)致芬戈莫德及其代謝物的AUC至少降低至該程度。由于可能會潛在降低療效，因此合并給藥時應(yīng)謹慎。不建議與圣約翰草合并給藥（見【注意事項】）。芬戈莫德與其他藥物的藥代動力學(xué)相互作用芬戈莫德不太可能與主要由CYP450酶清除的藥物和主要轉(zhuǎn)運體蛋白的底物發(fā)生相互作用。芬戈莫德與環(huán)孢素合并給藥并不會導(dǎo)致環(huán)孢素或芬戈莫德暴露水平產(chǎn)生變化。因此，預(yù)計芬戈莫德不會改變CYP3A4底物的藥代動力學(xué)特征。芬戈莫德與口服避孕藥（乙炔雌二醇和左炔諾孕酮）合并給藥不會導(dǎo)致口服避孕藥暴露水平產(chǎn)生變化。尚未針對含其他孕激素的口服避孕藥開展相互作用研究，然而預(yù)計芬戈莫德不會對這些避孕藥的暴露水平產(chǎn)生影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：女性在治療期間不應(yīng)妊娠，建議采取有效避孕措施。若女性在接受鹽酸芬戈莫德治療期間妊娠，則建議停用鹽酸芬戈莫德。由于妊娠或計劃懷孕導(dǎo)致的停藥可能帶來的反彈風(fēng)險參見【注意事項】。動物研究表明存在生殖毒性，包括流產(chǎn)和器官缺損，主要為持續(xù)性動脈干和室間隔缺損（見【藥理毒理】）。此外，已知受芬戈莫德影響的受體（鞘氨醇1-磷酸鹽受體）在胚胎發(fā)育期間的血管形成進程中起作用。關(guān)于妊娠女性使用芬戈莫德的數(shù)據(jù)極為有限。尚無芬戈莫德對分娩影響方面的數(shù)據(jù)。哺乳：哺乳期間，芬戈莫德通過給藥動物的乳汁分泌。由于許多藥物均是通過人體母乳分泌，且由于芬戈莫德可能會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生潛在的嚴重藥物不良反應(yīng)，因此接受鹽酸芬戈莫德治療的女性不宜進行母乳喂養(yǎng)。生育力：臨床前研究表明芬戈莫德并不會導(dǎo)致生育力減弱風(fēng)險增加（見【藥理毒理】）。女性避孕：具有生育能力的女性在啟動治療之前，妊娠試驗結(jié)果應(yīng)呈陰性，另外還應(yīng)告知胎兒潛在嚴重風(fēng)險以及鹽酸芬戈莫德治療期間需采取有效避孕措施。由于停止治療后體內(nèi)的芬戈莫德需要大約2個月進行清除，因此潛在胎兒風(fēng)險可能持續(xù)存在，該期間仍需持續(xù)采取避孕措施。
• 【老年患者用藥】鹽酸芬戈莫德的多發(fā)性硬化臨床研究中未納入足夠人數(shù)的65歲及以上患者來確定他們的安全有效性是否與年輕患者不同。年齡在65歲及以上的患者，考慮到肝臟、腎臟功能下降、伴隨疾病或其他藥物治療的頻率增加，應(yīng)謹慎使用鹽酸芬戈莫德。
• 【兒童用藥】兒童患者（10歲及以上）的安全性特征與成人相似，因此針對成人的警告和注意事項也適用于兒童患者。尚未對鹽酸芬戈莫德治療10歲以下兒童患者的安全性和療效進行研究。在開具鹽酸芬戈莫德處方給兒童患者時，尤其應(yīng)注意以下事項：首次給藥時應(yīng)注意心動過緩（見【注意事項】）。在兒童對照試驗D2311中，接受芬戈莫德治療的兒童患者癲癇發(fā)作、焦慮、抑郁情緒和抑郁的發(fā)生率高于用干擾素β-1a治療的兒童患者。需要謹慎對待兒童患者人群（見【不良反應(yīng)】）。在鹽酸芬戈莫德治療的兒童患者中發(fā)現(xiàn)了偶發(fā)的輕度膽紅素升高事件。建議兒童患者在開始鹽酸芬戈莫德治療前按照最新免疫指南完成所有的免疫疫苗接種。對于10至12歲、體重＜40kg或Tanner分期＜2的兒童，可用的數(shù)據(jù)非常有限。由于臨床研究所給出的信息非常有限，因此需要謹慎對待這些亞組人群?，F(xiàn)無可用的兒童人群長期用藥安全性數(shù)據(jù)。
• 【藥理毒理】藥理作用：芬戈莫德被鞘氨醇激酶代謝為活性代謝物芬戈莫德-磷酸酯。芬戈莫德-磷酸酯是鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，并且與鞘氨醇1-磷酸受體1、3、4、5高親和力結(jié)合。芬戈莫德-磷酸酯有阻礙淋巴細胞從淋巴結(jié)中排出的能力，減少外周血淋巴細胞的數(shù)量。芬戈莫德治療多發(fā)性硬化的作用機制尚不明確，但可能與減少淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移有關(guān)。毒理研究：遺傳毒性：芬戈莫德在Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞Tk基因突變試驗、體外V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠和大鼠體內(nèi)微核試驗中結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠在交配前和交配期間經(jīng)口給予芬戈莫德1、3、10mg/kg/天，雌性大鼠持續(xù)給藥至妊娠第7天，未見對生育力的影響，按體表面積（mg/m2）折算，高劑量10mg/kg/天約相當(dāng)于人推薦劑量（RHD）0.5mg/天的200倍。妊娠大鼠在器官發(fā)生期間經(jīng)口給予芬戈莫德0.03、0.1、0.3mg/kg/天或1、3、10mg/kg/天，除最低劑量0.03mg/kg/天（按mg/m2折算，低于RHD）外的所有劑量組均觀察到了胎仔畸形（最常見的內(nèi)臟畸形是永存動脈干和室間隔缺損）和胚胎-胎仔死亡發(fā)生率增加。已知受芬戈莫德影響的受體（鞘氨醇1-磷酸受體）參與胚胎發(fā)育過程中血管的形成。妊娠兔在器官發(fā)生期間經(jīng)口給予芬戈莫德0.5、1.5、5mg/kg/天，高、中高劑量組胚胎-胎仔死亡率和胎仔生長遲緩的發(fā)生率增加，按mg/m2折算，無影響劑量0.5mg/kg/天約相當(dāng)于RHD的20倍。雌性大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予芬戈莫德0.05、0.15、0.5mg/kg/天，所有劑量組幼鼠存活率降低，高劑量組觀察到子代神經(jīng)行為（學(xué)習(xí)）缺陷，按mg/m2折算，無影響劑量0.05mg/kg/天與RHD相當(dāng)。致癌性：芬戈莫德進行了小鼠和大鼠經(jīng)口給藥2年的致癌性試驗。小鼠經(jīng)口給予芬戈莫德0.025、0.25、2.5mg/kg/天，高、中劑量下雄性和雌性小鼠的惡性淋巴瘤發(fā)生率增加，按體表面積（mg/m2）折算，低劑量（0.025mg/kg/天）低于RHD（0.5mg/天）。大鼠經(jīng)口給予芬戈莫德0.05、0.15、0.5、2.5mg/kg/天，未觀察到腫瘤增多，按體表面積（mg/m2）折算，高劑量（2.5mg/kg/天）約相當(dāng)于RHD的50倍。幼齡動物毒性：幼齡大鼠從離乳至性成熟經(jīng)口給予芬戈莫德0.3、1.5、7.5mg/kg/天，所有劑量組均出現(xiàn)骨密度和持續(xù)神經(jīng)行為障礙（聲音驚跳反射改變）的變化，高劑量組的雌性大鼠和所有劑量組雄性大鼠性成熟延遲。在給予芬戈莫德的幼齡大鼠中觀察到的骨變化與報道的S1P在調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的作用一致。當(dāng)大鼠從新生仔期至性成熟經(jīng)口給予芬戈莫德0.5、5mg/kg/天，兩個劑量組均觀察到T細胞依賴性抗體反應(yīng)顯著降低，在給藥結(jié)束后6~8周，這種影響尚未完全恢復(fù)。未確定幼齡動物不良發(fā)育影響的無影響劑量。其他毒性：在兩種不同種系大鼠、犬和猴中觀察到了肺毒性。主要發(fā)現(xiàn)包括肺重量增加，伴平滑肌肥大、肺泡過度膨脹和/或膠原增加。在所有種屬中剖檢時均觀察到肺萎陷不足或缺乏，通常與顯微鏡下變化相關(guān)。在大鼠和猴經(jīng)口給藥長期給藥試驗中，所有劑量下均觀察到肺毒性。按mg/m2折算，大鼠2年致癌性試驗中最低劑量0.05mg/kg/天與RHD相當(dāng)，猴39周重復(fù)給藥毒性試驗中最低劑量0.5mg/kg/天約相當(dāng)于RHD的20倍。在猴52周經(jīng)口給藥試驗中，伴隨氯胺酮給藥、劑量為3和10mg/kg/天時觀察到呼吸窘迫，受影響最大的動物變得缺氧并需要增氧。由于氯胺酮通常與呼吸抑制無關(guān)，因此將這種影響歸因于芬戈莫德。在隨后進行的一項大鼠試驗中，氯胺酮呈現(xiàn)出對芬戈莫德的支氣管收縮作用的增強作用。這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性尚不清楚。
• 【藥物過量】健康成人志愿者能夠耐受推薦劑量（0.5mg）80倍的單次給藥劑量。在40mg劑量水平下，6例受試者中的5例報告輕度胸悶或不適，臨床上與小氣道反應(yīng)性升高一致。芬戈莫德治療啟動后可誘發(fā)心動過緩。心率降低通常在首次給藥后1小時內(nèi)發(fā)生，在6小時內(nèi)作用最為明顯。鹽酸芬戈莫德的降低心率效應(yīng)超過6小時，在后續(xù)治療日內(nèi)逐漸減弱（見【注意事項】）。有患者報告房室傳導(dǎo)延遲事件，另外還有患者報告孤立的一過性自愈性完全房室傳導(dǎo)阻滯事件（見【不良反應(yīng)】和【注意事項】）。如果涉及鹽酸芬戈莫德首次給藥過量，則通過連續(xù)實時ECG監(jiān)測和每小時測量心率和血壓（至少在前6小時內(nèi)）對患者進行監(jiān)測至關(guān)重要（見【注意事項】）。此外，若6小時后成人心率＜45bpm、12歲及以上兒童心率＜55bpm、或10歲至12歲以下兒童心率＜60bpm、或首次給藥后6小時內(nèi)ECG提示≥II度房室傳導(dǎo)阻滯或提示QTc間期≥500msec，則監(jiān)測應(yīng)延長至少一整夜，直至這些癥狀消失為止。不管在任何時間點發(fā)生III度房室傳導(dǎo)阻滯均應(yīng)延長監(jiān)測（包括整夜監(jiān)測）。血液透析或血漿置換均不能有效清除體內(nèi)的芬戈莫德。
• 【藥代動力學(xué)】吸收：芬戈莫德的Tmax為12-16小時。表觀絕對口服生物利用度為93%。食物攝入不會改變芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸酯的Cmax或AUC。因此，鹽酸芬戈莫德的服用不需要考慮用餐時間。每日一次給藥后，在1至2個月之內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。穩(wěn)態(tài)血藥濃度比初次劑量下的水平高近10倍。分布：芬戈莫德主要分布于紅細胞中（86%）。血細胞中芬戈莫德-磷酸酯的攝入小于17%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯的蛋白質(zhì)結(jié)合率＞99.7%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯的蛋白結(jié)合不會因腎損害或肝功能不全而改變。芬戈莫德廣泛分布于身體各組織，分布容積約為1200±260L。代謝：芬戈莫德在人體中的生物轉(zhuǎn)化主要通過三種途徑發(fā)生：通過可逆立體選擇性磷酸化作用生成具有藥理學(xué)活性的芬戈莫德-磷酸酯（S）-對映異構(gòu)體；通過主要由細胞色素P4504F2（CYP4F2）和可能的其他CYP4F同工酶催化的氧化生物轉(zhuǎn)化然后經(jīng)脂肪酸樣降解為無活性代謝物；通過形成無藥理活性的芬戈莫德非極性神經(jīng)酰胺類似物。CYP4F2的抑制劑或誘導(dǎo)劑以及可能的其他CYP4F同工酶可能改變芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸酯的暴露量。體外肝細胞CYP3A4的強誘導(dǎo)研究表明，CYP3A4可能參與了芬戈莫德代謝。單次口服[14C]芬戈莫德后，根據(jù)其在給藥后816小時占總放射性標(biāo)記成分的AUC占比來判定，血液中主要的芬戈莫德相關(guān)成分為：芬戈莫德（23.3%）、芬戈莫德-磷酸酯（10.3%）和無活性代謝物[M3羧酸代謝物（8.3%）、M29神經(jīng)酰胺代謝物（8.9%）和M30神經(jīng)酰胺代謝物（7.3%）]。消除：芬戈莫德的血液清除率為6.3?2.3L/h，平均表觀終末半衰期（t1/2）為6-9天。在終末期芬戈莫德-磷酸酯的血液水平與芬戈莫德平行下降，兩者的半衰期類似?？诜o藥后，約81%的劑量以非活性代謝物通過尿液緩慢排泄。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯不經(jīng)尿液排泄，但是糞便中的主要成分，排泄量分別小于劑量的2.5%。34天后，給藥劑量的回收率為89%。特殊人群：兒童患者：10歲至18歲以下的兒童MS患者中芬戈莫德-磷酸酯（芬戈莫德-P）濃度中位數(shù)為1.10ng/mL，而成人MS患者為1.35ng/mL。老年患者：消除的機制和群體藥代動力學(xué)的結(jié)果表明，不需要調(diào)整老年患者的劑量。然而，65歲以上患者的臨床經(jīng)驗有限。性別：性別對芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯藥代動力學(xué)沒有具臨床意義的影響。人種：由于臨床研究中非白人患者數(shù)量較少，因此無法對人種對芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯藥代動力學(xué)的影響進行充分評估。腎功能不全：在患有嚴重腎功能不全的成年患者中，芬戈莫德的Cmax和AUC分別增加了32%和43%，而芬戈莫德-磷酸酯的Cmax和AUC分別增加了25%和14%，而表觀消除半衰期無變化。基于這些發(fā)現(xiàn)，鹽酸芬戈莫德0.5mg劑量水平適用于成人腎功能不全患者。鹽酸芬戈莫德0.25mg和0.5mg適用于患有腎功能不全的兒童患者。2種代謝物（M2和M3）的全身暴露分別增加3倍和13倍。這些代謝物的毒性尚未得到完全研究。尚未對輕度或中度腎功能不全患者進行研究。肝功能不全：在輕度、中度或重度肝功能不全（Child-PughA、B和C級）的受試者中，未觀察到芬戈莫德Cmax的變化，但這些患者中芬戈莫德的AUC0-∞分別增加了12%、44%、103%。在重度肝功能不全患者（Child-PughC級）中，芬戈莫德-磷酸酯的Cmax降低了22%，AUC0-96小時降低了29%。未評估患有輕度或中度肝功能不全的患者中芬戈莫德-磷酸酯的藥代動力學(xué)。芬戈莫德的表觀消除半衰期在輕度肝功能不全的受試者中沒有變化，但在中度或重度肝功能不全的患者中延長了約50%。應(yīng)密切監(jiān)測嚴重肝功能不全患者（Child-PughC級），因為其不良反應(yīng)的風(fēng)險更大。無需調(diào)整輕度或中度肝功能不全患者的用藥劑量（Child-PughA級和B級）。
• 【貯藏】25℃以下干燥處保存。
• 【生產(chǎn)廠家】印度Dr. Reddy’s Laboratories Limited
• 【藥品上市許可持有人】印度Dr. Reddy’s Laboratories Limited
• 【批準文號】國藥準字HJ20250156
• 【生產(chǎn)地址】印度Formulation Unit -VII, Plot Nos. P1 to P9, Phase-III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District 530046, Andhra Pradesh, India.
• 【藥品本位碼】86978377000872

注冊證號 國藥準字HJ20250156
注冊證號備注 申請人應(yīng)按照《藥品標(biāo)準物質(zhì)原料申報備案辦法》向中檢院報送標(biāo)準物質(zhì)原料以及有關(guān)物質(zhì)的研究資料。本品申報時提交了3類專利聲明。
上市許可持有人英文名稱 Dr. Reddy’s Laboratories Limited
上市許可持有人地址（英文）Formulation Unit -VII, Plot Nos. P1 to P9, Phase-III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District 530046, Andhra Pradesh, India.
產(chǎn)品名稱（中文） 鹽酸芬戈莫德膠囊
產(chǎn)品名稱（英文）Fingolimod Hydrochloride Capsules
劑型（中文） 膠囊劑
規(guī)格（中文） 0.5mg（按C??H??NO?計）
包裝規(guī)格（中文） 30粒/瓶，1瓶/盒
生產(chǎn)廠商（英文）Dr. Reddy’s Laboratories Limited
廠商地址（英文）Formulation Unit -VII, Plot Nos. P1 to P9, Phase-III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District 530046, Andhra Pradesh, India.
廠商國家/地區(qū)（中文） 印度
廠商國家/地區(qū)（英文） India
藥品本位碼 86978377000872
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

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