• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】注射用唑來膦酸濃溶液
• 【商品名/商標】

  天晴依泰

• 【規(guī)格】5ml:4mg*1支
• 【主要成份】唑來膦酸。輔料：甘露醇，枸櫞酸鈉和注射用水。
• 【性狀】注射用唑來膦酸濃溶液(天晴依泰)為無色或微黃色澄明液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  與標準抗腫瘤藥物治療合用，用于治療實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者的骨骼損害。用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)。

• 【用法用量】成人和老年人：推薦劑量為4mg。用100ml0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液進一步稀釋唑來膦酸濃溶液，進行不少于15分鐘靜脈輸注(見[注意事項])。對于HCM患者(白蛋白校正的血清鈣≥3.0mmol/L或12mg/d)，應(yīng)接受單次輸注。有關(guān)高鈣血癥的再次治療經(jīng)驗有限。再次治療必須與前一次至少間隔7~10天，同時治療前應(yīng)檢測血肌酐水平。給藥前必須檢查患者的水化狀態(tài)，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進行給藥。對骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)每隔3~4周給予本品。此外，患者應(yīng)每天口服500mg鈣和4001U維生素D。腎功能不全：HCM：對于合并有嚴重腎功損害的HCM患者，需進行風險利益比的評估之后才可以考慮使用本品進行治療。在以前的臨床試驗中，血清肌酐>400μmol/L或>4.5mg/dI的患者是被排除在外的；對于血清肌酐<400umol/L或<4.5mg/dI的HCM患者，不需要調(diào)整本品的劑量。已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者：對于多發(fā)性骨髓瘤和已發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移的實體瘤患者，在開始使用本品治療時，需檢測患者的血清肌酐濃度和肌酐清除率(CrCI)。CrC值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計算出來的。在使用唑來膦酸進行治療之前，若患者已經(jīng)出現(xiàn)了嚴重腎功能不全癥狀( 其CrCk<30m/min)，此時，建議不要使用唑來膦酸進行治療。在唑來膦酸的臨床試驗中，血清肌酐>265μmol/L或3.0mg/dl的患者是被排除在外的。在使用唑來膦酸進行治療之前，若骨轉(zhuǎn)移患者已經(jīng)出現(xiàn)了輕度至中度腎功能不全癥狀(CrCl=30~60m/min)，此時，建議按照以下劑量給予唑來膦酸(見[注意事項])： CrCl>60m/min：4.0mg；CrC=50-60m/min：3.5mg；CrC=40~49m/min：3.3mg；CrCl=30~39m/min：3.0mg。此劑量是根據(jù)假設(shè)AUC目標值為0.66(mgxh/L) (CrCl=75m/min)而進行計算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的患者能夠達到與肌酐清除率為75m/min患者一樣的AUC值。從開始用藥治療之后，在每次給予本品之前，均應(yīng)對患者的血清肌酐濃度進行測定。一旦發(fā)現(xiàn)患者的腎功能出現(xiàn)惡化的情況，則需要停止用藥。在臨床試驗中，對于腎功能惡化的定義如下：血清肌酐濃度從基線正常值(<1.4mg/d1)升至≥0.5mg/dI的患者；以及血清肌酐濃度從基線異常值(>1.4mg/dl)升至≥1.0mg/dI的患者。臨床研究中，只有當肌酐水平恢復到基線值10%范圍內(nèi)時才繼續(xù)本品的治療(見[注意事項])。重新使用唑來膦酸的劑量應(yīng)當是以前治療中斷時使用的劑量。唑來膦酸減量的配制說明：按照下列方法抽取適量所需的濃溶液：3.5mg劑量抽取4.4ml；3.3mg劑量抽取4.1ml；3.0mg劑量抽取3.8ml；將抽取的濃溶液用100m的0.9%氯化鈉溶液或100ml的5%葡萄糖溶液進行稀釋。該藥物劑量必須采用單次靜脈輸注的給藥方法，且不得少于15分鐘。肝功能不全者：由于嚴重肝功能不全患者的使用經(jīng)驗有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。兒童用藥：尚未確認本品對于兒童和青少年的安全性和有效性。使用說明：注射用唑來膦酸濃溶液4mg/5ml僅限于靜脈給藥。需從一個小瓶中抽取5.0ml濃溶液或所需量的濃溶液,用100ml無鈣輸注溶液(0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液)稀釋。
• 【不良反應(yīng)】本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報告的不良反應(yīng)相似,約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9%)，包括骨痛(9.1%)、發(fā)熱(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒戰(zhàn)(2.9%)、關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3%)、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約20%的患者)。約3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。已經(jīng)有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心(5.8%)和嘔吐(2.6%)。也會有小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1%)。與其它雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。
• 【禁忌】對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者、孕婦和哺乳期婦女禁用。
• 【注意事項】（1）均應(yīng)包括以下內(nèi)容：水化和電解質(zhì)監(jiān)測，本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)護人員完成。本品不得與含鈣或其他二價陽離子的注射液（如乳酸林格氏液）配伍使用或接觸，應(yīng)使用與其他藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注，輸注時間不得少于15分鐘。給予本品前必須評價患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。有發(fā)生心力衰竭危險的患者，應(yīng)避免過度水化。在開始本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀旁腺機能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。如果出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進行短期的補充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會出現(xiàn)一定程度的腎功能受損，因此，應(yīng)當對患者的腎功能進行嚴密的監(jiān)測。使用本品進行治療的患者不得同時使用其他含唑來膦酸的藥物。唑來膦酸不應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物合用，因為尚不知兩者之間的協(xié)同效應(yīng)。曾有報道，對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗中沒有觀察到。本品與其他可能有腎臟毒性的藥物（如非甾體抗炎藥、鉑類等）合用時，應(yīng)謹慎。唑來膦酸與反應(yīng)停（沙利度胺）合用時，無需調(diào)整劑量，除非是基線腎功能輕度至中度受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸（4mg，15分鐘輸注）與沙利度胺（100mg或200mg每天一次）合用對唑來膦酸的藥動學以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。決定采用本品治療骨轉(zhuǎn)移患者以預防骨相關(guān)事件時，應(yīng)考慮到本品起效需2~3個月。腎功能不全，已經(jīng)有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導致腎功能不全癥狀，可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細監(jiān)測。雖然在不少于15分鐘的時間內(nèi)給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會發(fā)生。已經(jīng)有報道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長期使用推薦劑量的唑來膦酸用于預防發(fā)生骨相關(guān)事件的一些患者中，也出現(xiàn)了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現(xiàn)象非常罕見。在每次給予唑來膦酸之前，均應(yīng)當對患者的血清肌酐濃度進行檢測。對于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉(zhuǎn)移患者，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據(jù)證明患者出現(xiàn)了腎功能減退的癥狀，應(yīng)停止用藥。只有當肌酐水平恢復到基線值的10%以內(nèi)的時候，才可以考慮重新用藥。雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關(guān)。應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐水平。在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級血清肌酐升高的患者在唑來膦酸治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。由于缺乏嚴重腎功能不全患者的臨床安全性數(shù)據(jù)，因此，不推薦這類患者使用唑來膦酸。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的藥代動力學數(shù)據(jù)。骨壞死、頜骨骨壞死，頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數(shù)病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術(shù)可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應(yīng)的治療方案。評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應(yīng)考慮如下危險因素：雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風險更高；伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當；合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質(zhì)激素以及接受頭頸部放療。使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。其他解剖部位骨壞死，其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報告主要來自于使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）治療的成年患者。肌肉骨骼疼痛，在藥品上市后的臨床使用中，報道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀（見【不良反應(yīng)】）。當然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應(yīng)發(fā)生的時間從用藥后的第一天至數(shù)月不等，多數(shù)患者的癥狀會在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其他雙膦酸鹽類藥物后復發(fā)該不良反應(yīng)癥狀。非典型股骨骨折，在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結(jié)果后決定是否恢復用藥。唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。低鈣血癥，接受唑來膦酸治療的患者曾報道過低鈣血癥。有報道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木）。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導致嚴重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應(yīng)測定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥?；颊邞?yīng)適當補充鈣和維生素D。哮喘，有報道，阿司匹林敏感患者接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗中尚未觀察到。（2）適應(yīng)癥含“惡性腫瘤引起的高鈣血癥”的產(chǎn)品，“腎功能不全”下還應(yīng)包括以下內(nèi)容：對有腎功能惡化跡象的惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）患者應(yīng)進行適當?shù)脑u價，以判斷采用唑來膦酸繼續(xù)治療的潛在獲益是否超過可能的風險。
• 【藥物相互作用】本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時，應(yīng)謹慎。本品與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
• 【藥理毒理】唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞調(diào)亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。
• 【貯藏】30°C以下保存。
• 【有效期】24個月。由于微生物原因，稀釋溶液制備后應(yīng)立即使用。
• 【生產(chǎn)廠家】正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20041346
• 【生產(chǎn)地址】江蘇省連云港市郁州南路369號
• 【藥品本位碼】86901523000167

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