• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】甲磺酸侖伐替尼膠囊
• 【商品名/商標】

  澤萬欣

• 【規(guī)格】4mg*30粒
• 【主要成份】甲磺酸侖伐替尼。
• 【性狀】澤萬欣甲磺酸侖伐替尼膠囊內(nèi)容物為白色至類白色顆粒。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品適用于：1.既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細胞癌患者。本品關(guān)鍵研究排除了可接受局部治療的肝細胞癌患者，此類患者尚無可用的研究數(shù)據(jù)。2.進展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。

• 【用法用量】推薦劑量：肝細胞癌：對于體重＜60kg的患者，本品推薦日劑量為8mg(2粒4mg膠囊)，每日一次；對于體重≥60kg的患者，本品推薦日劑量為12mg(3粒4mg膠囊)，每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。分化型甲狀腺癌：本品推薦日劑量為24mg(2粒10mg膠囊和1粒4mg膠囊)，每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。給藥方法：本品為口服使用。本品應(yīng)在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可(參見[藥代動力學(xué)])。本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品(不能將其打開或壓碎)與一湯匙水或蘋果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少10分鐘，攪拌至少3分鐘以溶解膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋果汁(一湯匙)加入玻璃杯中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內(nèi)服用，無需補服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進行下一次服藥。在對本品進行劑量調(diào)整(暫停、減量)之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(參見[注意事項])。其余詳見說明書。
• 【不良反應(yīng)】由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。本說明書中提及的所有不良反應(yīng)為臨床研究中出現(xiàn)的不良事件。肝細胞癌：REFLECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)：在一項不可切除肝細胞癌(HCC)患者的國際多中心、開放標簽、隨機3期研究(REFLECT)中評價了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1：1的比例隨機分組接受侖伐替尼(12mg[基線體重≥60kg]或8mg[基線體重＜60kg])，每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child-Pugh A且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS)0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50%，影像顯示明顯侵襲至膽管或門靜脈主于(Vp4)的患者也被排除。兩個治療組中大多數(shù)患者的基線ECOG PS為0(63%)、Child-Pugh評分為5(76%)且體重≥60kg(69%)。受試者的中位年齡為62歲，84%為男性，16%為女性，69%為亞洲人，29%為白人，1%為黑人。在REFLECT研究中(見[臨床試驗])，侖伐替尼組大部分患者(99%)都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見不良反應(yīng)如下，按頻率降序排列：高血壓(45%)、疲乏(44%)、腹瀉(39%)、食欲下降(34%)、體重降低(31%)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖紅腫綜合征(27%)、蛋白尿(26%)、發(fā)音困難(24%)]、出血事件(23%)、甲狀腺功能減退癥(21%)和惡心(20%)。侖伐替尼組中有75%的患者發(fā)生3級或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者(≥5%)中觀察到的最常見的3級或以上不良反應(yīng)是高血壓(24%)，體重降低(8%)，疲勞(7%)，血膽紅素升高(7%)，蛋白尿(6%)，血小板計數(shù)降低(5%)，肝性腦病(5%)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(5%)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5%)。侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)(≥2%)為出血事件(5%)、肝性腦病(5%)、肝衰竭(3%)、腹水(3%)和食欲下降(2%)。不良反應(yīng)導(dǎo)致62%接受侖伐替尼治療的患者減量或暫停用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導(dǎo)致減量或暫停用藥的不良反應(yīng)(≥5%)為疲乏(10%)、食欲下降(8%)、腹瀉(8%)、蛋白尿(7%)、高血壓(6%)和掌跖紅腫綜合征(5%)。在侖伐替尼治療組中，20%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常見不良反應(yīng)(≥1%)為疲乏(2%)、出血事件(2%)、肝性腦病(2%)、高膽紅素血癥(1%)和肝衰竭(1%)。表4總結(jié)了REFLECT研究中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。REFLECT研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表3中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性降低而設(shè)計。在表5中，列示了REFLECT(HCC)中侖伐替尼組≥2%的患者發(fā)生的3至4級實驗室異常。REFLECT研究中中國大陸+臺灣+香港(CTH)人群安全性特征總結(jié)：在中國大陸+臺灣+香港(CTH)人群中，共有288名受試者被隨機分組接受侖伐替尼(144名受試者)或索拉非尼(144名受試者)治療。中位年齡為57歲，85%為男性，15%為女性。在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者(97%)都發(fā)生過至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹瀉(32%)、體重下降(32%)、血小板計數(shù)降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖紅腫綜合征(24%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24%)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、、白細胞計數(shù)降低(21%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20%)。接受侖伐替尼的患者中有63%發(fā)生3級或3級以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者中(≥5%)最常見的3級或以上不良反應(yīng)為高血壓(23%)，血小板計數(shù)降低(10%)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(8%)，血膽紅素升高(8%)，蛋白尿(6%)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(6%)；體重下降(6%)，白細胞計數(shù)降低(6%)。在CTH人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(yīng)(≥2%)是出血事件：(5%)、膽汁淤積性黃疸(3%)和呼吸衰竭(2%)。在CTH人群中，46%接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或暫停給藥的不良反應(yīng)。導(dǎo)致侖伐替尼劑量減少或暫停給藥的最常見不良反應(yīng)(≥5%)是血小板計數(shù)降低(9%)、(蛋白尿(7%)和高血壓(6%)。在CTH人群中，侖伐替尼治療組中13%的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼中止的最常見不良反應(yīng)(≥1%)是出血事件(2%)和膽汁淤積性黃疸(1%)表6總結(jié)了在中國大陸+臺灣+香港人群中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。表7中總結(jié)了中國大陸+臺灣+香港人群中≥2%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生3-4級實驗室異常。分化型甲狀腺癌：SELECT研究中全球人群安全性特征總結(jié)：在SELECT研究中評價了侖伐替尼的安全性，該研究中的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RR-DTC)患者隨機(2:1)接受侖伐替尼(n=261)或安慰劑(n=131)(參見[臨床試驗])。侖伐替尼的中位治療持續(xù)時間為16.1個月。261例侖伐替尼治療患者中，年齡中位數(shù)為64歲，其中52%為女性，80%為白人，18%為亞洲人，2%為黑人；有4%患者是西班牙或拉丁人。侖伐替尼治療患者中觀察到的最常見不良反應(yīng)(＞30%)為(按發(fā)生頻率降序排列)高血壓、疲乏、腹瀉、關(guān)節(jié)痛/肌痛、食欲下降、體重減輕、惡心、口腔黏膜炎、頭痛、嘔吐、蛋白尿，掌跖紅腫綜合征(PPE)、腹痛和發(fā)音困難。最常見的嚴重不良反應(yīng)(至少2%)為肺炎(4%)、高血壓(3%)和脫水(3%)。68%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應(yīng)而減量。18%接受侖伐替尼治療的患者因不良反應(yīng)而停藥。最常見的導(dǎo)致侖伐替尼減量的不良反應(yīng)(至少10%)為高血壓(13%)、蛋白尿(11%)、食欲下降(10%)和腹瀉(10%)；最常見的導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)(至少1%)為高血壓(1%)和乏力(1%)。表8給出了研究雙盲期出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者比例，其中侖伐替尼組患者的比例高于安慰劑組患者。在侖伐替尼治療患者中的發(fā)生頻率高于接受安慰劑患者但發(fā)生率＜5%的有臨床意義的不良反應(yīng)為肺栓塞(3%(包括死亡病例報告)vs.2%)。表9中列示了3-4級事件中組間差異≥2%且侖伐替尼組發(fā)生率較高的實驗室異常。侖伐替尼治療組受試者出現(xiàn)下述實驗室異常(所有級別)＞5%，其發(fā)生率高于安慰劑組患者兩倍及以上：低白蛋白血癥、堿性磷酸酶升高、低鎂血癥、低血糖、高膽紅素血癥、高鈣血癥、高膽固醇血癥、血清淀粉酶升高以及高鉀血癥。特定不良反應(yīng)的描述：高血壓：肝細胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗中(參見[臨床試驗])，有45%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了高血壓(包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓)，24%的患者發(fā)生3級高血壓。從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為4%，需要減量的患者為3%。1例患者(0.2%)由于高血壓而停用侖伐替尼。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗中(參見[臨床試驗])，在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑患者中，分別有73%和16%報告了高血壓(包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高)。在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為16天。與4%的接受安慰劑患者相比，44%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級或以上的反應(yīng)(包括1例4級反應(yīng))。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要劑量暫停的患者為13%，劑量減少的患者為13%。在1%的患者中，高血壓導(dǎo)致永久性停止治療。蛋白尿：肝細胞癌：在Ⅲ期REFLECT試驗中(參見[臨床試驗])，有26%的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級反應(yīng)發(fā)生率為6%。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為6.1周。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為7%，需要減量的患者為3%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停藥。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗中(參見[臨床試驗])，在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療組患者中，分別有34%和3%報告了蛋白尿。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為6.7周。11%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級反應(yīng)，安慰劑治療患者中無患者發(fā)生3級反應(yīng)。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要劑量暫停的患者為17%，劑量減少的患者為11%。在1%的患者中，蛋白尿?qū)е掠谰眯酝Ｖ怪委煛ＤI衰竭和腎功能不全：肝細胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗中(參見[臨床試驗])，有7%的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰蝎/腎功能不全事件。2%的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級或以上不良反應(yīng)。分化型甲狀腺癌：在關(guān)鍵性Ⅲ期SELECT試驗中(參見[臨床試驗])，5%的患者出現(xiàn)腎衰竭，2%的患者出現(xiàn)腎功能不全(3%的患者發(fā)生≥3級的腎衰竭或腎功能不全事件)。在安慰劑組中，1%的患者出現(xiàn)腎衰竭或腎功能不全(1%為≥3級)。心臟功能障礙：肝細胞癌：在Ⅲ期REFLECT臨床試驗中(參見[臨床試驗])，0.6%的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%為≥3級)。分化型甲
• 【禁忌】對澤萬欣甲磺酸侖伐替尼膠囊任何成分過敏者。哺乳期婦女(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
• 【注意事項】高血壓：侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見[不良反應(yīng)])。在接受侖伐替尼治療之前，血壓(BP)應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良的嚴重并發(fā)癥(包括主動脈夾層)的報告。早期檢出高血壓并予以有效管理很重要，能最小化侖伐替尼暫停給藥和減量。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治療1周后應(yīng)監(jiān)測血壓，之后兩個月內(nèi)每2周監(jiān)測一次，其后每月監(jiān)測一次。應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況個性化選擇降壓治療方案，并遵循標準治療。對于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在觀察到血壓升高時開始使用一種降壓藥進行單藥治療。對于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時，按表10中的建議管理高血壓。表10見說明書。動脈瘤和動脈夾層：在有或無高血壓的患者中使用VEGF通路抑制劑可能會促進動脈瘤和/或動脈夾層的形成。對于有高血壓或動脈瘤病史等風(fēng)險因素的患者，在開始使用侖伐替尼之前，應(yīng)慎重考慮這種風(fēng)險。蛋白尿：侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2+，則可能需要暫停給藥或調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])。使用侖伐替尼的患者中已有腎病綜合征的報道。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。腎衰竭和腎功能不全：侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報告(參見[不良反應(yīng)])。確定的主要風(fēng)險因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量減少。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險。必要時暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])。心臟功能障礙：侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭(＜1%)和左心室射血分數(shù)降低的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥。(參見[用法用量])?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(PRES)/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：侖伐替尼治療患者中已有PRES(也稱為RPLS)的報告(＜1%；參見[不良反應(yīng)])。PRES是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂?？赡艽嬖谳p度至重度高血壓。有必要進行磁共振成像以確定PRES的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓(參見[注意事項])。有PRES體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])。肝臟毒性：在REFLECT試驗中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比，肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭(包括致死反應(yīng))的報告頻率更高(參見[不良反應(yīng)])。更嚴重的肝功能不全的患者和/或基線時更大肝臟腫瘤負荷的患者發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進展的患者中報告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。中度肝功能不全(Child-Pugh B)的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無重度肝功能不全(Child-Pugh C)的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。在輕度或中度肝功能不全患者中推薦進行總體安全性的密切監(jiān)測(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。開始治療前應(yīng)監(jiān)測肝功能，之后治療期間最初2個月每2周監(jiān)測一次，隨后每月監(jiān)測一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測其肝功能是否惡化(包括肝性腦病)。若發(fā)生肝臟毒性，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，最常報告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高和血膽紅素升高。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的報告(＜1%；參見[不良反應(yīng)])。肝衰竭病例通常在進展性轉(zhuǎn)移性肝臟轉(zhuǎn)移疾病中報告。動脈血栓栓塞：侖伐替尼治療患者中已有動脈血栓栓塞(腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死)的報告(參見[不良反應(yīng)])。尚未有在過去6個月內(nèi)發(fā)生過動脈血栓栓塞的患者中進行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹慎用藥。應(yīng)根據(jù)個體患者的獲益/風(fēng)險評估，采取治療決定。動脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。出血：臨床試驗中發(fā)生了嚴重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件(參見[不良反應(yīng)])。在上市后監(jiān)測中，嚴重和致死性頸動脈出血在未分化甲狀腺癌(ATC)患者中比在分化型甲狀腺癌或其他腫瘤患者中更常見。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險，因此應(yīng)考慮大血管(如頸動脈)的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報告了除腦以外部位的出血(例如氣管、腹內(nèi)、肺)。報告了1名HCC患者發(fā)生1例肝臟腫瘤出血致命病例。肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開始使用侖伐替尼治療前按照標準治療進行。若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])胃腸穿孔和胃腸瘺形成：侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報告(參見[不良反應(yīng)])。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險因素的患者中，例如既往接受過手術(shù)或放療的患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥(參見[用法用量])。非胃腸瘺：接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險可能增加。在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴大病例(例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺)。此外，有或沒有明確證據(jù)證明為支氣管胸膜瘺的氣胸已有報告。一些關(guān)于發(fā)生瘺和氣胸的報道與腫瘤消退或壞死有關(guān)。既往手術(shù)和放療可能是成風(fēng)險因素。肺轉(zhuǎn)移也可能增加氣胸的風(fēng)險。瘺患者中不應(yīng)開始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼(參見[用法用量])；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對傷口愈合過程產(chǎn)生不利影響。QT間期延長：與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療惠者中報告的QT/QTc間期延長發(fā)生率更高(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)當(dāng)在基線時和治療期間定期監(jiān)測所有患者的心電圖，并特別關(guān)注有先天性長QT綜合征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長QT間期的藥物包括Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥的患者。若QT間期延長大于500ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)QTc間期延長緩解至≤480ms或基線時，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。電解質(zhì)紊亂(例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥)可增加QT間期延長的風(fēng)險，因此在開始治療之前應(yīng)對所有患者的電解質(zhì)異常進行監(jiān)測和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)(鎂、鉀和鈣)。應(yīng)至少每月監(jiān)測血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進行侖伐替尼的暫停給藥或劑量調(diào)整。腹瀉：侖伐替尼治療患者頻繁報告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)立即進行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進行了治療的情況下4級腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙：侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)在侖伐替尼治療開始前及治療期間定期監(jiān)測甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標準醫(yī)學(xué)實踐進行治療，以維持甲狀腺功能正常。侖伐替尼會損害外源性甲狀腺抑制(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測促甲狀腺激素(TSH)水平，并根據(jù)患者的治療目標調(diào)整甲狀腺激素給藥以達到適當(dāng)?shù)腡SH水平。傷口愈合并發(fā)癥：尚未實施侖伐替尼對傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口愈合延遲的報告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時機，臨床經(jīng)驗有限。因此，應(yīng)基于對傷口愈合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。頜骨骨壞死(ONJ)：已觀察到使用侖伐替尼會出現(xiàn)頜骨骨壞死(ONJ)事件。創(chuàng)傷性牙科手術(shù)也是發(fā)生ONJ的一個已確定風(fēng)險因素。在開始使用侖伐替尼治療之前，應(yīng)考慮進行口腔牙科檢查和適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科檢查。侖伐替尼治療期間應(yīng)建議患者定期進行牙科檢查和保持口腔衛(wèi)生習(xí)慣。如可能，應(yīng)避免在侖伐替尼治療期間進行創(chuàng)傷性牙科手術(shù)。正在接受與ONJ相關(guān)的藥物(例如雙膦酸鹽和地舒單抗)治療的患者應(yīng)謹慎使用本品。胚胎-胎兒毒性：根據(jù)其作用機制和動物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時可能會對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。應(yīng)告知妊娠女性其對胎兒的潛在風(fēng)險。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量后至少30天內(nèi)采取有效的避孕措施。(參見[藥理毒理])特殊人群：對除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限。考慮到亞洲人、老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹慎使用侖伐替尼(參見[不良反應(yīng)])。沒有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險。臨床試驗中的最短洗脫期為4周。對駕駛和操作機器能力的影響：由于有副作用(例如疲乏和頭暈)，侖伐替尼對駕駛和操作機器能力有輕微影響。出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機器時應(yīng)謹慎。
• 【藥物相互作用】其他藥品對侖伐替尼的影響：化療藥物：侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對這3種藥物中任何一種的藥代動力學(xué)均無顯著影響。侖伐替尼對其他藥品的影響：一項在癌癥患者中開展的藥物-藥物相互作用(DDI)的臨床研究表明，在服用侖伐替尼的情況下，咪達唑侖(一種敏感的CYP3A和Pgp底物)的血藥濃度沒有改變。因此，侖伐替尼與其他CYP3A4/Pgp底物之間不存在明顯的藥物-藥物相互作用?？诜茉兴帲耗壳吧胁磺宄龇ヌ婺崾欠駮档图に仡惐茉兴幍挠行裕虼耸褂每诜に仡惐茉兴幍呐詰?yīng)增加屏障避孕法(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】避孕：在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個月內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法。妊娠：目前沒有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時有胚胎毒性和致畸性(參見[藥理毒理])。妊娠期間不應(yīng)使用侖伐替尼，除非明確必要并且認真考慮了母親的需求和對胎兒的風(fēng)險。哺乳：侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中(參見[藥理毒理])。由于無法排除對新生兒或嬰兒的風(fēng)險，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，并且在停藥一周以后再開始哺乳。(參見[禁忌])。生育力：在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性(參見[藥理毒理])。在有生育能力的男性和女性中可能會損害生育力。
• 【老年患者用藥】無需根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量。關(guān)于年齡≥75歲患者的研究數(shù)據(jù)有限。
• 【兒童用藥】目前尚無澤萬欣甲磺酸侖伐替尼膠囊用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。
• 【藥理毒理】藥理作用：侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細胞生長因子(FGF)，受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子(PDGF)受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內(nèi)可降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。毒理研究：遺傳毒性：甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬可見睪丸生精上皮細胞數(shù)過少、附睪中可見脫落的生精上皮細胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的暴露量(AUC)分別為臨床使用劑量(24mg)暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量(24mg)暴露量時，可見月經(jīng)次數(shù)減少。胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg(按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍)，可見劑量相關(guān)性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀(顱頂部水腫及尾部畸形)、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天(按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍)可見著床后丟失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg(按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.03倍)，可見胎仔外觀(短尾)、內(nèi)臟(食管后鎖骨下動脈)與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。侖伐替尼0.5mg/kg/天(按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍)可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。幼年動物毒性：出生后21天(約為人2歲)的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg(約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍)可引起生長延遲(體重增長、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長度降低)、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時間點(包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡)，但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性：侖伐替尼未進行致癌性研究。
• 【藥物過量】臨床研究中使用的侖伐替尼最高劑量為每日32mg和40mg。在臨床試驗中還發(fā)生了意外用藥錯誤，導(dǎo)致40至48mg單次給藥。在這些劑量下最常觀察到的藥物不良反應(yīng)為高血壓、惡心、腹瀉、疲乏、口腔炎、蛋白尿、頭痛和掌跖紅腫綜合征加重。還有單次給予6至10倍推薦日劑量的侖伐替尼用藥過量的報道，這些病例的不良反應(yīng)與侖伐替尼已知的安全性特征一致(即腎衰竭和心力衰竭)。癥狀和管理：對于侖伐替尼用藥過量，無特效解毒劑。在懷疑用藥過量的情況下，應(yīng)停用侖伐替尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?/li>
• 【藥代動力學(xué)】已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學(xué)參數(shù)。吸收：口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后1至4小時觀察到tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延遲2小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85%。侖伐替尼在犬(70.4%)和猴(78.4%)中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。分布：侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為98%-99%(0.3-30μg/mL，甲磺酸鹽)。主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白輕度結(jié)合。在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為0.589-0.608(0.1-10μg/mL，甲磺酸鹽)。侖伐替尼是P-gp和BCRP的一種底物。侖伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。在患者中，首劑量的中位表觀分布容積(Vz/F)范圍為50.5L至92L，在3.2mg至32mg劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vz/Fss)也基本一致，范圍為43.2L至121L。生物轉(zhuǎn)化：在體外研究中證實細胞色素P450 3A4是參與P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要(＞80%)亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非P450介導(dǎo)的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP 3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響(參見[藥物相互作用])。在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼(M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主要代謝產(chǎn)物是M2'和M3'，分別由M2和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在給藥24小時內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97%，而M2代謝產(chǎn)物占另外的2.5%。根據(jù)AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的60%和64%。來自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與O-芳基(氯苯基基團)消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進行進一步生物轉(zhuǎn)化(例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨酸與隨后二聚物結(jié)合)。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進行的體外研究中提供的數(shù)據(jù)一致。體外轉(zhuǎn)運蛋白研究：對于以下轉(zhuǎn)運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50＞50×Cmax非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。侖伐替尼對P-gp介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運有輕微抑制或無抑制作用。相似地，沒有觀察到對P-gp mRNA表達的誘導(dǎo)。侖伐替尼對OATP1B3和MATE2-K表現(xiàn)出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對MATE1有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除：本品血漿濃度達峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約為28小時。給予6例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼后，約2/3和1/4的放射性標記物分別經(jīng)糞便和尿液消除。M3代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式(～17%的劑量)，其次是M2'(～11%的劑量)和M2(～4.4%的劑量)。線性/非線性：劑量比例和蓄積：在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量(Cmax和AUC)隨著給藥劑量的增加(3.2至32mg每日一次)呈正比例升高。本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個范圍，中位蓄積指數(shù)(Rac)范圍為0.96(20mg)至1.54(6.4mg)。特殊人群：肝功能不全：在6例輕度和中度肝功能不全(分別為Child-Pugh A和Child-Pugh B)受試者中，評價了單劑10mg給藥后侖伐替尼的藥動學(xué)。在6例重度肝功能不全(Child-Pugh C)受試者中，評價了5mg劑量的藥動學(xué)。8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對照組，接受了10mg劑量。在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量(根據(jù)劑量校正的AUC0-t和AUC0-inf數(shù)據(jù))分別為正常受試者的119%、107%和180%。已經(jīng)確定肝功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。沒有關(guān)于中度肝功能不全(Child-Pugh B)的足夠數(shù)據(jù)(僅3例患者)，而重度肝功能不全(Child Pugh C)HCC患者中無可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類患者人群中的暴露可能會增加。在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為26小時至31小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低(所有治療組中均＜2.16%)。腎功能不全：在6例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑24mg給藥后侖伐替尼的藥代動力學(xué)，8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量(根據(jù)AUC0-inf數(shù)據(jù))分別為正常受試者的101%、90%和122%。已經(jīng)確定腎功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。年齡、性別、體重和人種根據(jù)接受至24mg侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學(xué)分析，年齡、性別、體重和人種(日本人vs.其他，高加索人vs.其他)對清除率均無顯著影響(參見[用法用量])。兒童患者：尚未對兒童患者進行研究。
• 【貯藏】不超過30°C保存。
• 【有效期】48個月。
• 【生產(chǎn)廠家】南京正大天晴制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】南京正大天晴制藥有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20213638
• 【生產(chǎn)地址】南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號
• 【條形碼】6940194215115
• 【藥品本位碼】86901606000879

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