• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【警示語】自殺傾向和抗抑郁藥：對抑郁癥（MDD）和其它精神障礙的短期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥增加了兒童、青少年和青年（≤24歲）患者自殺的想法和實施自殺行為（自殺傾向）的風險。任何人如果考慮將琥珀酸地文拉法辛緩釋片或其它抗抑郁藥用于兒童、青少年或青年（≤24歲），都必須在其風險和臨床需求之間進行權(quán)衡。短期的臨床試驗沒有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥會增加自殺傾向的風險；而在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥后，自殺傾向的風險有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風險的增加有關，必須密切觀察所有年齡患者使用抗抑郁藥治療開始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應建議家屬和看護者必須密切觀察并與醫(yī)生進行溝通。琥珀酸地文拉法辛緩釋片未被批準用于兒童患者（見【注意事項】及【兒童用藥】）。
• 【產(chǎn)品名稱】琥珀酸地文拉法辛緩釋片
• 【商品名/商標】

  石藥/歐悅欣

• 【規(guī)格】50mg*14片
• 【主要成份】活性成分：琥珀酸地文拉法辛；輔料：羥丙甲纖維素、微晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、甘油三乙酯、二氧化鈦、紅氧化鐵、黃氧化鐵、黑氧化鐵。
• 【性狀】琥珀酸地文拉法辛緩釋片(石藥/歐悅欣)為淺粉色圓形雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應癥】

  用于成人抑郁癥(MDD)的治療。

• 【用法用量】一般劑量：琥珀酸地文拉法辛緩釋片的推薦劑量為50mg，每日1次，空腹或進餐時服用。50mg既是起始劑量也是治療劑量。琥珀酸地文拉法辛緩釋片應在每天同一時間服用。琥珀酸地文拉法辛緩釋片必須連同液體一起吞服，不得分開、壓碎、咀嚼或溶解。在臨床研究中，對10mg/日到400mg/日的劑量進行了研究。臨床研究證明50mg/日到400mg/日的劑量是有效的。超過50mg/日的劑量未被證明有額外的獲益，且在高劑量下不良反應的發(fā)生和停藥更加頻繁。25mg/日為停藥減量方案的用藥劑量。當停止治療時，建議盡可能逐漸減少劑量，以盡量減少停藥癥狀。（本品規(guī)格50mg，不適用于其他需要調(diào)整劑量的情況。）腎損傷患者推薦劑量：中度腎損傷患者（24小時肌酐清除率[Clcr]=30-50mL/min，Cockcroft-Gault[C-G]公式）的最大推薦劑量是每日50mg。重度腎損傷患者（Clcr15-29mL/min，C-G）或晚期腎病患者（ESRD，Clcr＜15mL/min，C-G）的最大推薦劑量是25mg每日1次或50mg每2日1次?；颊咄肝龊蟛粦o予補充劑量（見【藥代動力學】）。肝損傷患者推薦劑量：中度至重度肝損傷患者（Child-Pugh評分7-15）的推薦劑量為每日50mg。不建議增加劑量至每日100mg以上（見【藥代動力學】）。維持治療：一般認為，對于抑郁癥患者的急性發(fā)作需要幾個月或是持續(xù)更長時間的藥物治療。琥珀酸地文拉法辛緩釋片（給藥劑量為每日50-400mg）的長期療效通過兩個維持治療研究進行了確證。治療中應定期對患者進行評估，確認維持治療的必要性。停藥：患者停藥后可能發(fā)生不良反應（見【注意事項】）。當停止治療時，應逐漸減量，勿突然停藥。一些患者的停藥過程可能需要幾個月時間。從其它抗抑郁藥轉(zhuǎn)換琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療：已有關于患者從使用其它抗抑郁藥（包括文拉法辛）轉(zhuǎn)換到琥珀酸地文拉法辛緩釋片時出現(xiàn)停藥反應的報告。逐漸減少原抗抑郁藥劑量有助于減少停藥反應的發(fā)生。琥珀酸地文拉法辛緩釋片與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的轉(zhuǎn)換用藥：治療精神疾病的MAOI停藥至少14天后方可進行琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。另外，琥珀酸地文拉法辛緩釋片停藥至少7天后方可進行MAOI治療（見【禁忌】）。琥珀酸地文拉法辛緩釋片與其他MAOI（如利奈唑胺或亞甲藍）聯(lián)合應用：禁止正在使用利奈唑胺或靜注亞甲基藍的患者使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療，會增加5-羥色胺綜合征的風險。對于需要更緊急的精神疾病治療的患者，應考慮其他干預措施，包括住院治療（見【禁忌】）。在某些情況下，已經(jīng)接受了琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者可能會需要接受利奈唑胺或靜注亞甲基藍的緊急治療。如果在特定患者中，沒有替換利奈唑胺或靜注亞甲基藍的其他治療手段，且評估利奈唑胺或靜注亞甲基藍的潛在獲益超過發(fā)生5-羥色胺綜合征的風險，則應立即停止琥珀酸地文拉法辛緩釋片的使用，并給予利奈唑胺或靜注亞甲基藍?；颊邞獜拈_始使用利奈唑胺或靜注亞甲基藍治療起七天內(nèi)或者利奈唑胺或靜注亞甲基藍末次用藥后的24小時內(nèi)監(jiān)測5-羥色胺綜合征癥狀（見【注意事項】），以先達到者為準。在利奈唑胺或靜注亞甲基藍末次用藥24小時后，可恢復琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。琥珀酸地文拉法辛緩釋片與非靜注途徑使用（如口服片劑或局部注射）或靜注劑量遠低于1mg/kg的亞甲基藍的合用風險尚不明確。但在應用時臨床醫(yī)生應該意識到可能出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的突發(fā)癥狀（見【注意事項】）。
• 【不良反應】由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，因此，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率，不能與另一種藥物的不良反應發(fā)生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。患者暴露量：琥珀酸地文拉法辛緩釋片在8394名被診斷為抑郁癥的患者中進行了安全性評估，這些患者參與了多劑量上市前研究，相當于2784患者-年的暴露量。在所有的8394名至少接受過單次劑量的琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者中，有2116名患者接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療6個月，相當于1658患者-年的暴露量；有421名患者接受1年的治療，相當于416患者-年的暴露量。導致停止治療的不良反應：匯總上市前在抑郁癥患者中進行的為期8周的安慰劑對照研究，1834名患者接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片（50-400mg）治療。在這1834名患者中，由于不良反應而需要停藥的比例為12%，而在1116名接受安慰劑治療的患者中這一比例為3%。在50mg的推薦劑量下，因琥珀酸地文拉法辛緩釋片的不良反應而停藥的比例（4.1%）與接受安慰劑治療的比例（3.8%）接近。對于100mg劑量組，因琥珀酸地文拉法辛緩釋片的不良反應停藥的比例為8.7%。在長達8周的短期試驗中，接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者導致停藥的最常見不良反應（發(fā)生率≥2%且比例明顯高于安慰劑組）為：惡心（4%）、頭暈（2%）、頭痛（2%）及嘔吐（2%）；在為期9個月的更長期試驗中，最常見的不良反應為嘔吐（2%）。抑郁癥（MDD）安慰劑對照研究中常見的不良反應：在匯總的上市前8周、安慰劑對照、固定劑量研究中，接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的抑郁癥患者所發(fā)生的最常見的不良反應為（在50mg或100mg劑量組中發(fā)生率≥5%且至少為安慰劑組發(fā)生率的2倍）：惡心，頭暈，失眠，多汗，便秘，嗜睡，食欲減退，焦慮，特定的男性性功能障礙。表1列出了匯總的上市前8周、安慰劑對照、固定劑量研究中常見不良反應發(fā)生率（試驗組發(fā)生率≥2%且至少是安慰劑組的2倍）。詳見紙質(zhì)說明書。上市前或者上市后臨床試驗中觀察到的其它不良反應：接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的抑郁癥（MDD）患者，未在說明書描述的其它罕見不良反應（發(fā)生率＜2%）如下：心臟疾?。盒膭舆^速；全身疾病和給藥部位反應：虛弱無力；代謝及營養(yǎng)類疾?。后w重增加，肝功能測試異常，血清泌乳素增加；肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。杭∪夤趋澜┯?；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簳炟?，驚厥，肌張力障礙；精神疾?。喝烁窠怏w，磨牙癥；腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。耗蜾罅?；皮膚和皮下組織類疾?。浩ふ睿摪l(fā)，光敏反應，血管性水腫。在臨床研究中，缺血性心臟不良反應的報告并不常見，包括心肌缺血、心肌梗死及需要血運重建的冠狀動脈閉塞，這些患者有多種潛在的心臟病風險因素。相對于接受安慰劑的患者，更多的患者在琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療期間經(jīng)歷了這些事件。抑郁癥（MDD）臨床研究中觀測到的實驗室檢查、心電圖及生命體征的改變：在琥珀酸地文拉法辛緩釋片的安慰劑對照、短期的上市前抑郁癥（MDD）研究中觀測到以下改變：血脂：在對照試驗中，空腹狀態(tài)下血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯升高。這些異常中有些被認為具有潛在的臨床意義。超出預設閾值的患者所占百分比如下表3：詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】對琥珀酸地文拉法辛、鹽酸文拉法辛及制劑中任何其他組分過敏者禁用。已有患者出現(xiàn)血管性水腫的報告（見【不良反應】）。停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片至少7天后方可開始MAOIs治療。在停用MAOIs后至少14天內(nèi)不得使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片（見【用法用量】和【注意事項】）。正在服用MAOIs（如利奈唑胺或靜注亞甲基藍）的患者禁用琥珀酸地文拉法辛緩釋片（見【用法用量】和【注意事項】）。
• 【注意事項】1、兒童和青少年的自殺傾向和行為：抑郁癥患者，無論是成人還是兒童，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念、自殺行為以及行為異常變化，這種風險一直持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。已知自殺行為預示著抑郁癥和其他某些精神疾病的風險，反之這些疾病本身就是自殺的高危因素。然而，長期以來一直有這些的擔憂：在某些患者治療早期，抗抑郁藥物可能誘導抑郁癥狀惡化和自殺。抗抑郁藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和其他）短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，這些藥物會增加患有抑郁癥（MDD）和其他精神障礙的兒童、青少年、年輕人（18-24歲）的自殺想法和行為（自殺）的風險。短期的對照試驗研究未顯示在24歲以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所增加。在65歲及以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所減少。對患有MDD、強迫癥或其他精神疾病的兒童和青少年進行的安慰劑對照研究的匯總分析，包括對4400多名患者進行的9種抗抑郁藥物的24項短期研究。對患有MDD或其他精神疾病的成年人進行的安慰劑對照研究的匯總分析，包括對77000多名患者進行的11種抗抑郁藥物的295項短期研究（中位持續(xù)時間為2個月）。各種藥物引起的自殺意念、行為的風險有很大差異，但是幾乎所有研究藥物中年輕患者都有增加的趨勢。不同適應癥的自殺絕對風險存在差異，其中在抑郁癥中發(fā)生率最高。然而，風險差異（藥物與安慰劑）在年齡層和適應癥之間相對穩(wěn)定。表7提供了治療組和安慰劑組每1,000例治療患者中產(chǎn)生自殺意念和行為的病例數(shù)差異。表7在兒童*和成人患者中開展的關于抗抑郁藥物的安慰劑對照試驗匯總分析中有自殺意念和行為的患者例數(shù)的風險差異：（年齡范圍-每1000名患者中藥物和安慰劑治療產(chǎn)生的自殺意念、行為風險差異的例數(shù)）藥物與安慰劑相比增加的例數(shù)：＜18歲，增加14例。18-24歲，增加5例。藥物與安慰劑相比減少的例數(shù)：25-64歲，減少1例?！?5歲，減少6例。*琥珀酸地文拉法辛緩釋片未被批準用于兒童患者在任何一項兒童試驗都沒有發(fā)生自殺事件。在成人臨床試驗中有自殺事件的發(fā)生，但這一數(shù)字不足以得出任何關于藥物對自殺影響的結(jié)論。目前尚不清楚自殺風險是否會延伸到長期用藥期，例如超過幾個月。然而，對患有抑郁癥的成年患者進行的安慰劑對照維持治療試驗中獲得的證據(jù)充分顯示，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥復發(fā)。無論治療哪種適應癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有患者，都應當適當監(jiān)測和密切觀察臨床癥狀惡化和自殺行為，尤其在藥物最初治療的數(shù)月內(nèi)以及劑量變化時，無論是增加還是減少。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其他精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現(xiàn)以下癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕癥躁狂和躁狂。盡管這種癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和/或自殺沖動的出現(xiàn)之間的因果關系尚未確定，但人們擔心，這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。對于抑郁癥持續(xù)惡化的患者、正在經(jīng)歷突發(fā)自殺的患者、出現(xiàn)可能是抑郁或自殺惡化的先兆癥狀的患者，應當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整，如果這些癥狀是嚴重的、突發(fā)的、或是患者當前癥狀不符合時更應如此。如果決定中止治療，劑量應當盡快遞減，但需意識到突然停藥可能與某些癥狀有關（見【用法用量】和【注意事項】）。應提醒因抑郁癥或其他適應癥（包括精神病和非精神?。┒邮芸挂钟羲幹委煹幕颊叩募覍俸妥o理人員，需要監(jiān)測患者是否出現(xiàn)煩躁、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，并立即向醫(yī)護人員報告這種癥狀。這種監(jiān)測應包括家庭和護理人員的日常觀察。使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片時，處方應當從最小量開始，同時配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。雙相情感障礙患者的篩查：抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)，一般認為（雖然未通過對照試驗明確），單用抗抑郁藥物治療這類抑郁發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙風險患者的混合型/躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而，在開始用抗抑郁藥物治療之前，應當對患有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的風險：該篩查應該包括自殺家族史、雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細的精神病史。應當注意琥珀酸地文拉法辛緩釋片未批準用于治療雙相情感障礙的抑郁發(fā)作。2、5-羥色胺綜合征：使用5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和SSRIs（包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片）治療時，可能引起有潛在生命危險的5-羥色胺綜合征。當合并使用其它作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物（包括曲坦類藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，芬太尼，鋰鹽，曲馬多，色氨酸，丁螺環(huán)酮，安非他明以及貫葉連翹（又稱圣約翰草））和影響5-羥色胺代謝的藥物（特別是MAOIs，見【禁忌】和【藥物相互作用】）時，這個風險會增加。當這些藥物單獨使用時，5-羥色胺綜合征也可能發(fā)生。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)的改變（例如，激越、幻覺、譫妄、昏迷）、自主神經(jīng)不穩(wěn)定（例如，心動過速、血壓不穩(wěn)、體溫過高、發(fā)汗、潮紅和頭暈）、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)失調(diào)（例如，震顫、強直、肌陣攣、反射亢進、動作失調(diào)）、癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀（例如，惡心、嘔吐、腹瀉）。禁止琥珀酸地文拉法辛緩釋片與MAOIs合用。正在接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍等MAOI治療的患者不得開始使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片。尚無采用其他途徑（例如口服片劑或局部組織注射）給予亞甲藍的報告。如果正在服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者有必要開始接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍等MAOI治療，則在開始MAOI治療之前先停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片（見【禁忌】和【藥物相互作用】）。監(jiān)測所有服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者是否出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。如果出現(xiàn)上述癥狀，立即停止琥珀酸地文拉法辛緩釋片和任何合用的5-羥色胺能藥物治療，并開始對癥支持治療。如果臨床上需要將琥珀酸地文拉法辛緩釋片與其他5-羥色胺能藥物合用，請告知患者出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的風險有可能增加，并監(jiān)測相應癥狀。3、血壓升高：因為在臨床研究中觀測到有血壓升高的現(xiàn)象，所以接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者應該定期監(jiān)測血壓（見【不良反應】）。有高血壓病史的患者應該在琥珀酸地文拉法辛緩釋片開始治療前將血壓控制良好。合并有高血壓和血壓升高導致心腦血管意外的患者應該謹慎治療。已有報告琥珀酸地文拉法辛緩釋片升高血壓導致需要立即救治的病例。持續(xù)的血壓升高可能導致不良后果。對于患者在接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療后出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高時，應考慮減少劑量或者停止治療（見【不良反應】）。4、出血風險增加：干擾血清素再攝取抑制的藥物，包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片，可能增加出血事件發(fā)生的風險，包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點、胃腸道出血和危及生命的出血。與阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、華法林和其它抗凝藥或已知可影響血小板功能的其他藥物合并使用可能會增加該風險。病例報告和流行病學研究（病例對照和組群設計）已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的藥物與胃腸道出血的相關性。與使用SSRIs和SNRIs藥物相關的出血事件包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點和有生命危險的出血。當琥珀酸地文拉法辛緩釋片與抗凝藥或抗血小板藥物合用時，應告知患者這可能存在出血風險。對于服用華法林的患者，在琥珀酸地文拉法辛緩釋片開始使用、劑量調(diào)整或停用時，應密切監(jiān)測其凝血指標。5、閉角型青光眼：對于解剖結(jié)構(gòu)中房角狹窄的、未進行明確的虹膜切除術(shù)的患者，使用多種抗抑郁藥物后出現(xiàn)的瞳孔擴大可能會引起閉角型青光眼發(fā)作。避免在房角解剖結(jié)構(gòu)狹窄且未經(jīng)治療的患者中使用抗抑郁藥物，包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片。6、誘發(fā)躁狂/輕度躁狂：在所有Ⅱ、Ⅲ期抑郁癥（MDD）的研究中，約有0.02%的患者服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片后出現(xiàn)躁狂的癥狀。而服用其它已上市的抗抑郁藥物的抑郁癥（MDD）患者也被報告有一小部分引發(fā)躁狂癥/輕度躁狂癥。和所有的抗抑郁藥物一樣，琥珀酸地文拉法辛緩釋片慎用于有輕度躁狂或躁狂病史或家族史的患者。7、停藥綜合征：5-羥色胺類抗抑郁藥停藥后的不良反應，特別是突然停藥，包括惡心、出汗、情緒煩躁、應激、躁動、頭暈、感覺障礙（例如感覺異常，比如電擊感）、震顫、焦慮、混亂、頭痛、嗜睡、情緒不穩(wěn)、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作。在可能的情況下，建議逐步減少劑量，而不是突然停止（見【不良反應】）。琥珀酸地文拉法辛緩釋片上市后報告了嚴重的停藥綜合征，這種癥狀可能是長期且嚴重的。在減少其劑量期間，包括停藥期間，已在患者中觀察到自殺死亡、自殺念頭和嚴重攻擊性（包括敵意、憤怒和殺人意念）的現(xiàn)象。其他上市后報告描述了停藥或琥珀酸地文拉法辛緩釋片減量后出現(xiàn)了視覺變化（如視力模糊或聚焦困難）和血壓升高。停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療時應監(jiān)測患者。建議逐漸減少劑量，而不是突然停藥。如果在減量或停藥后出現(xiàn)無法耐受的癥狀，則可以考慮恢復先前規(guī)定的劑量。隨后在醫(yī)生的指導下可能會繼續(xù)減少劑量，以更加緩慢的速度減量。一些患者，可能需要在幾個月減量才能停藥（見【用法用量】）。8、癲癇發(fā)作：在上市前的臨床研究中，已有發(fā)生癲癇癥狀的報告。尚未對接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的癲癇病史患者進行系統(tǒng)治療評估。有癲癇發(fā)作的患者被排除在上市前的臨床研究中。琥珀酸地文拉法辛緩釋片應慎用于有癲癇病史的患者。9、低鈉血癥：使用SNRIs和SSRIs藥物包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片時可能發(fā)生低鈉血癥。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥是由于抗利尿素分泌異常綜合征（SIADH）引起的。已有報告血清鈉低于110mmol/L的病例。老年患者、服用利尿劑的患者和由于其他原因?qū)е碌牡脱萘空?，有較大的風險出現(xiàn)低鈉血癥（見【老年用藥】和【藥代動力學】）。對于出現(xiàn)低鈉血癥癥狀的患者應考慮停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片，并且采取合適的醫(yī)學干預措施。低鈉血癥的癥狀包括頭痛、思想集中困難、記憶損傷、意識模糊、虛弱、可能導致跌倒的搖擺不定。嚴重或急性的癥狀包括幻覺、暈厥、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸停止和死亡。10、間質(zhì)性肺病和嗜酸細胞性肺炎：與使用文拉法辛（為琥珀酸地文拉法辛緩釋片的前藥）治療相關的間質(zhì)性肺病和嗜酸細胞性肺炎鮮有報告。有進行性呼吸困難、咳嗽或胸部不適癥狀的文拉法辛使用患者應該考慮這些不良事件的可能性，應該對這些患者立刻進行醫(yī)學評估，并且考慮停止使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。11、性功能障礙：使用SNRIs藥物包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片時，可能導致性功能障礙的癥狀（見【不良反應】）。在男性患者中，使用SSRIs可能導致射精延遲或不射精、性欲下降和勃起障礙。對于女性患者，使用SSRIs可能會導致性欲降低和性高潮延遲或性高潮缺失。醫(yī)生應重視在使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療之前，詢問患者性功能情況，并在治療期間特別詢問患者性功能的變化，因為患者可能不會自發(fā)報告其性功能變化。在評估性功能的變化時，獲得詳細的病史（包括癥狀發(fā)作的時間）很重要，因為性癥狀可能有其他因素，包括潛在的精神疾病。討論潛在的應對策略，以幫助患者就治療做出正確的決定。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1、妊娠：風險總結(jié)：暫無琥珀酸地文拉法辛緩釋片在孕婦中的研究發(fā)表。然而，已發(fā)表的孕婦暴露于母體化合物文拉法辛的流行病學研究中尚未報告文拉法辛與不良的發(fā)育結(jié)果有明確關聯(lián)（見【數(shù)據(jù)】）。妊娠期間未治療的抑郁癥暴露于SNRIs和SSRIs（包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片）仍存在風險（見【臨床注意事項】）。對于指定人群，預計的重大出生缺陷和流產(chǎn)的風險尚不清楚。所有妊娠都有胎兒缺陷，流產(chǎn)或其他不良后果的風險。在美國普通人群中，在臨床確認的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的預計風險分別為2-4%和15-20%。臨床注意事項：與疾病相關的母體和/或胚胎/胎兒風險：一項前瞻性縱向研究納入201名有抑郁癥病史的女性，這些女性在懷孕初期情緒良好。該研究結(jié)果表明在懷孕期間，中止抗抑郁治療比維持抗抑郁治療更容易致使女性患者抑郁復發(fā)。產(chǎn)婦不良反應：在妊娠中期至晚期暴露于SNRIs可能會增加先兆子癇的風險，接近分娩時暴露于SNRIs可能會增加產(chǎn)后出血的風險。胎兒/新生兒不良反應：妊娠晚期暴露于SNRIs或SSRIs可能導致新生兒并發(fā)癥的風險增加，需要長期住院，呼吸支持和胃管喂食。監(jiān)測在妊娠中期暴露于琥珀酸地文拉法辛緩釋片的新生兒是否存在藥物停用綜合征（見【數(shù)據(jù)】）。數(shù)據(jù)：人體試驗數(shù)據(jù)：已發(fā)表的孕婦暴露于母體化合物文拉法辛的流行病學研究尚未報告與重大出生缺陷或流產(chǎn)有明顯關聯(lián)。這些觀察性研究的方法學局限性包括可能的暴露和結(jié)果分類錯誤、缺乏足夠的控制、混雜因素的調(diào)整以及確認性研究；因此，這些研究不能確定或排除懷孕期間任何與藥物相關的風險。根據(jù)國外數(shù)據(jù)庫的索賠數(shù)據(jù)回顧性隊列研究表明，與妊娠期未服用抗抑郁藥的抑郁婦女相比，文拉法辛的使用與先兆子癇之間存在關聯(lián)。一項研究評估文拉法辛暴露于在妊娠中期或妊娠晚期，先兆子癇風險較未暴露抑郁癥妊娠婦女相比增加（校正后的RR為1.57，95％CI為1.29-1.91）。先兆子癇在文拉法辛劑量大于或等于75mg/日和治療持續(xù)時間大于30天時觀察到。另一項評估妊娠10-20周暴露于文拉法辛的研究表明，當劑量大于或等于150mg/日時，先兆子癇風險增加。由于可能的結(jié)果錯誤分類和抑郁癥嚴重程度和其他混雜因素造成的可能混淆，現(xiàn)有數(shù)據(jù)受到限制。根據(jù)國外數(shù)據(jù)庫的索賠數(shù)據(jù)回顧性隊列研究表明，在分娩前或分娩時使用文拉法辛與產(chǎn)后出血之間存在關聯(lián)。一項研究表明，與未暴露的抑郁癥婦女相比，進行分娩時暴露于文拉法辛發(fā)生產(chǎn)后出血的風險增加（校正后的RR2.24（95％CI1.69-2.97）。孕早期暴露于文拉法辛的婦女的風險沒有增加。該研究的局限性包括由于抑郁嚴重程度和其他混雜因素而可能造成的混淆。另一項研究表明，與未暴露的婦女相比，在懷孕的最后一個月或分娩前至少15天發(fā)生SNRI暴露時，產(chǎn)后出血的風險增加（校正后的RR1.64-1.76）。這項研究的結(jié)果可能與抑郁癥的影響相混淆。妊娠晚期暴露于SNRIs或SSRIs的新生兒會出現(xiàn)并發(fā)癥，需要長期住院、輔助呼吸和胃管喂養(yǎng)。上述并發(fā)癥可在分娩后立即出現(xiàn)。已報告的臨床癥狀包括呼吸困難、發(fā)紺、窒息、癲癇、體溫不穩(wěn)、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖、張力減退、張力亢進、反射亢進、震顫、神經(jīng)過敏、過敏、經(jīng)?？奁?。這些癥狀既可能是SSRIs和SNRIs的毒副作用，也可能是藥物停藥綜合征。值得注意的是，在某些情況下，臨床表現(xiàn)與5-羥色胺綜合征一致（見【注意事項】）。2、哺乳：風險總結(jié)：從公開文獻中獲得的有限數(shù)據(jù)顯示，母乳中地文拉法辛的含量較低，并且未有母乳喂養(yǎng)嬰兒的不良反應發(fā)生（見【數(shù)據(jù)】）。沒有琥珀酸地文拉法辛緩釋片影響乳汁產(chǎn)生的相關數(shù)據(jù)。應當綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的好處、母親對琥珀酸地文拉法辛緩釋片的臨床需求以及來自琥珀酸地文拉法辛緩釋片或母親潛在疾病對母乳喂養(yǎng)的孩子的任何潛在不利影響。數(shù)據(jù)：在10名接受每日50-150mg琥珀酸地文拉法辛治療產(chǎn)后抑郁癥的母乳喂養(yǎng)婦女（平均產(chǎn)后4.3個月）中進行了一次哺乳研究。在24小時的給藥周期內(nèi)以穩(wěn)定狀態(tài)（最多8個樣品）進行采樣，包括前乳和后乳。嬰兒的平均相對劑量經(jīng)計算為6.8％（范圍為5.5-8.1％）。嬰兒未見不良反應。
• 【老年患者用藥】在參與琥珀酸地文拉法辛緩釋片上市前臨床試驗的4158名患者中，年齡在65歲及65歲以上的患者為6%。盡管在安全性或療效方面，這些老年患者與年輕患者之間并無顯著差異，但是在琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的短期安慰劑對照試驗中，年齡≥65歲患者比年齡＜65歲患者直立性低血壓發(fā)生率更高（見【不良反應】）。確定用藥劑量時應考慮老年患者對琥珀酸地文拉法辛緩釋片的腎清除率可能降低（見【用法用量】和【藥代動力學】）。包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片在內(nèi)的SSRIs和SNRIs在老年人臨床治療中出現(xiàn)過顯著的低鈉血癥。上述不良癥狀可能對老年患者造成更大的危害（見【注意事項】）。
• 【兒童用藥】兒童患者應用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療抑郁癥（MDD）的安全性和療效尚不明確。在587例（7至17歲）患者中進行的為期8周的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的研究，未證明其療效。抗抑郁藥（例如琥珀酸地文拉法辛緩釋片）會增加兒童患者自殺意念和行為的風險（見【警示語】和【注意事項】）。在MDD患兒的安慰劑對照試驗中，琥珀酸地文拉法辛緩釋片與體重減輕有關。對于使用低劑量、高劑量琥珀酸地文拉法辛緩釋片和安慰劑治療的患者，體重減輕（≥基線體重的3.5％）的發(fā)生率分別為22％，14％和7％。一項6個月開放擴展研究中評估了兒童（7-17歲）患者長期使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的相關風險。根據(jù)年齡和性別相匹配的同齡人的數(shù)據(jù)，兒童患者（7至17歲）的平均體重變化接近預期的變化。在臨床試驗中，與接受相同劑量琥珀酸地文拉法辛緩釋片的成年患者相比，12至17歲的青少年患者對地文拉法辛的暴露相似，而7至11歲的兒童患者則高出約30％。
• 【藥理毒理】作用機制：地文拉法辛抗抑郁作用的確切機制尚不清楚，但被認為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺與腎上腺素再攝取抑制有關。非臨床研究：表明地文拉法辛是有效的選擇性SNRI。藥效學：地文拉法辛對很多受體的親和力都很小，如體外的毒蕈堿受體、膽堿能受體、H1組胺能神經(jīng)受體和α1腎上腺素能受體。地文拉法辛對MAO亦無抑制活性。心電圖變化：為期8周的臨床研究中，收集了1492名試驗組MDD患者及984名對照組患者的心電圖，未發(fā)現(xiàn)試驗組和對照組患者的QT，QTc，PR和QRS間期存在臨床相關差異。在一項前瞻性確定標準的全面QTc研究中，琥珀酸地文拉法辛并不導致QT間期延長，也沒有檢測到安慰劑與琥珀酸地文拉法辛治療組在QRS間期方面的差異。
• 【藥物過量】琥珀酸地文拉法辛緩釋片在人體中藥物過量的臨床試驗經(jīng)驗有限。不過，地文拉法辛是文拉法辛的主要活性代謝物。文拉法辛（琥珀酸地文拉法辛的前體藥物）的藥物過量經(jīng)驗如下所列，相同信息也可以在文拉法辛的包裝說明書找到。在文拉法辛（琥珀酸地文拉法辛的前體藥物）上市后的使用中，其藥物過量多與其它藥物和 / 或酒精合用時發(fā)生。藥物過量最常見報告的事件包括心動過速，意識水平改變（從嗜睡到昏迷），瞳孔擴大，癲癇發(fā)作和嘔吐。也曾報告過心電圖變化（例如QT 間期延長，束支性傳導阻滯，QRS 延長），竇性和室性心動過速，心動過緩，低血壓，橫紋肌溶解，眩暈，肝壞死，5- 羥色胺綜合征和死亡事件。公開發(fā)表的回顧性研究報告指出，與 SSRI 類抗抑郁藥相比，文拉法辛藥物過量可能導致死亡的風險增加，但是低于三環(huán)類抗抑郁藥。流行病學研究顯示，與使用 SSRI 的患者相比，使用文拉法辛的患者存在更高的自殺風險因素。文拉法辛藥物過量導致死亡的風險增加應歸咎于文拉法辛藥物過量所產(chǎn)生的毒性，還是使用文拉法辛的患者的某些特質(zhì)尚不清楚。藥物過量管理：目前還不知道專門針對琥珀酸地文拉法辛緩釋片的特效解藥。在處理藥物過量時，需考慮多種藥物參與的可能性。
• 【貯藏】密封，不超過 30℃保存。
• 【有效期】18個月。
• 【生產(chǎn)廠家】石藥集團歐意藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】石藥集團歐意藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20233840
• 【生產(chǎn)地址】石家莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)揚子路88號
• 【條形碼】6916119043538
• 【藥品本位碼】86902770004779

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