• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產品名稱】骨化三醇口服溶液
• 【商品名/商標】

  海德威

• 【規(guī)格】15ml:15μg
• 【主要成份】骨化三醇。
• 【性狀】海德威骨化三醇口服溶液為無色至淡黃色的澄清油狀液體。
• 【功能主治/適應癥】

  1.絕經后骨質疏松；2.慢性腎功能衰竭，尤其是接受血液透析患者之腎性骨營養(yǎng)不良癥；3.術后甲狀旁腺功能低下；4.特發(fā)性甲狀旁腺功能低下；5.假性甲狀旁腺功能低下；6.維生素D依賴性佝僂??；7.低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。

• 【用法用量】應根據(jù)每個患者血鈣水平謹慎制定本品的每日最佳劑量。開始以本品治療時，應盡可能使用最小劑量，并且不能在沒有監(jiān)測血鈣水平的情況下增加用量。確定了本品的最佳劑量后，應每月復查一次血鈣水平(或參照下面有關個別適應癥之詳細說明)。采集血鈣標本時，不能使用止血帶。若血鈣超過正常范圍(9-11mg/100ml或2250-2750μmoll)1mg/100ml(250μmoll)，或血肌酐大于120μmoll，則必須減少劑量或完全中止治療直至血鈣正常。在血鈣增高期間，必須每日測定血鈣及血磷水平。血鈣正常后可服用本品，但日劑量應低于前劑量0.25μg。每日應估計鈣攝入量并酌情進行調整。本品最佳療效的先決條件是足夠但不過量的鈣攝入量(成人：每日約800mg)，治療開始時，補鈣是必要的。因為胃腸道對鈣吸收的改善，有些患者可能宜保持較低的鈣攝入量。有高血鈣傾向的患者，可能只需要小劑量補鈣或完全不需要補鈣。每日鈣總攝入量(如從食物和藥物)平均大約為800mg，不應超過1000mg?？诜?，具體方法如下：1.絕經后骨質疏松：推薦劑量為每次0.25μg，每日二次；或每次0.5μg，每日一次。服藥后分別于第4周、第3個月、第6個月監(jiān)測血鈣和血肌酐濃度，以后每六個月監(jiān)測一次。2.腎性骨營養(yǎng)不良(包括透析患者)：起始階段的每日劑量為0.25μg。血鈣正?；蚵杂薪档偷幕颊吒羧?.25μg即可。如2-4周內生化指標及病情未見明顯改善，則每隔2-4周將本品的每日用量增加0.25μg，在此期間至少每周測定血鈣兩次。大多數(shù)患者最佳用量為每日0.5至1.0μg之間。3.甲狀旁腺功能低下和佝僂病：推薦起始劑量為每日0.25μg，晨服。如生化指標和病情未見明顯改善，則每隔2-4周增加劑量。在此期間，每周至少測定血鈣濃度兩次。甲狀旁腺功能低下者，偶見吸收不佳現(xiàn)象，因此這種患者需要較大劑量?；蜃襻t(yī)囑。4.嬰兒及兒童：如同成人一樣，應在測定血鈣水平的基礎上確定每日最佳劑量。建議起始劑量明確從小劑量開始，每日0.01-0.1μg/kg，根據(jù)血鈣水平調整劑量，新生兒、低出生體重兒等特殊人群遵醫(yī)囑。
• 【不良反應】由于骨化三醇能產生維生素D的作用，所以可能發(fā)生的不良反應與維生素D過量相似。如高血鈣綜合征或鈣中毒(取決于高血鈣的嚴重程度及持續(xù)時間)。偶見的急性癥狀包括食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性癥狀包括肌無力、體重降低、感覺障礙、發(fā)熱、口渴、煩渴、多尿、脫水、情感淡漠,發(fā)育遲緩以及泌尿道感染。并發(fā)高鈣和高磷血癥的患者(濃度大于6mg/100ml或1.9mmol/l)可能發(fā)生鈣質沉著，這些表現(xiàn)可通過放射學檢查而觀察到。由于骨化三醇的生物半衰期較短，其藥代動力學研究表明，停藥或減量數(shù)天后升高的血鈣即恢復正常范圍，這一過程比維生素D3快許多。對敏感體質的患者可能會發(fā)生過敏反應包括皮疹、紅斑、瘙癢和蕁麻疹。實驗室檢查異常：腎功能正常的患者，慢性高鈣血癥可能與血肌酐升高有關。上市后長達15年臨床使用骨化三醇治療的所有適應癥后報告的不良反應中，結果顯示不良反應的發(fā)生率很低，包括高鈣血癥在內的發(fā)生率為0.001%或更低。
• 【禁忌】本品禁用于與高血鈣有關的疾病，亦禁用于已知對本品或同類藥品及其任何賦形劑過敏的患者。 禁用于有維生素D中毒跡象的患者。
• 【注意事項】1.高血鈣同骨化三醇的治療密切相關。對尿毒癥性骨營養(yǎng)不良患者的研究表明，高達40%使用骨化三醇治療的患者中發(fā)現(xiàn)高血鈣。飲食改變(例如增加奶制品的攝入)引起鈣攝入量迅速增加或不加控制地服用鈣制劑均可導致高血鈣。應告知患者及其家屬，必須嚴格遵守處方飲食，并教會他們如何識別高鈣血癥的癥狀。一旦血鈣濃度比正常值(9-11mg/100ml，或2250-2750μmol)高出1mg/100ml，或血肌酐升高到大于120μmoll，應立即停止服用本品直至血鈣正常(詳見“用法用量")。腎功能正常的患者，慢性高血鈣可能與血肌酐增加有關。臥床患者，如術后臥床患者發(fā)生高血鈣機會更大些。2.骨化三醇能增加血無機磷水平，這對低磷血癥的患者是有益的。但對腎功能衰竭的患者來說則要防止不正常的鈣沉淀所造成的危險。在這種情況下，要通過口服適量的磷結合劑或減少磷質攝入量，將血磷保持在正常水平(2~5mg/100ml或0.65-1.62mmol/l)。血鈣乘以磷酸(Ca×P)的乘積不可超過70mg²/dI²?；季S生素D抵抗性佝僂病患者(家族性低磷血癥)，以本品治療時應繼續(xù)口服磷制劑。但必須考慮到骨化三醇可能促進腸道對磷的吸收，這種作用可能使磷的攝入需要量減少。因此需要定期進行血鈣、磷、鎂、堿性磷酸酶以及24小時內尿中鈣、磷定量等實驗室檢查。本品治療的穩(wěn)定期，每周至少測定血鈣兩次(詳見"【用法用量】")。3.由于骨化三醇是現(xiàn)有的最有效的維生素D代謝產物，故不需其他維生素D制劑與其合用，從而避免高維生素D血癥。如果患者由服用維生素D?改服骨化三醇時，則可能需要數(shù)月時間才能使血中維生素D2恢復至基礎水平(詳見“【藥物過量】")。4.腎功能正常的患者服用骨化三醇時必須避免脫水，故應保持適當?shù)乃當z入量。5.對駕駛車輛和操作機器的影響：基于所報道的不良反應的藥效學特性，推測骨化三醇對駕駛車輛及操作機器是安全的或者說影響很小。6.未使用/過期藥品處置：盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應經廢水處置，應避免經家用垃圾方式處置。如果當?shù)赜袟l件，可使用有效的收集系統(tǒng)處置。
• 【藥物相互作用】要對患者進行飲食指導，特別是應觀察鈣質的攝入情況并對含鈣質制劑的使用進行控制。與噻唑類利尿劑合用會增加高鈣血癥的危險。對正在進行洋地黃類藥物治療的患者，應謹慎制定骨化三醇的用量，因為這類患者如發(fā)生高鈣血癥可能會誘發(fā)心律失常。在維生素D類似物和激素之間存在功能性拮抗的關系。維生素D類制劑能促進鈣的吸收，而激素類制劑則抑制鈣的吸收。含鎂藥物(如抗酸藥)可能導致高鎂血癥，故長期接受透析的患者使用骨化三醇進行治療時，不能服用這類藥物。由于骨化三醇影響磷在腸道、腎臟及骨骼內的輸送，故應根據(jù)血磷濃度(正常值2~5mg/100ml，或0.65~1.62mmol/l)調節(jié)磷結合性制劑的用量。維生素D對抗型佝僂病患者(家族性低磷血癥)應繼續(xù)口服磷制劑。但應考慮骨化三醇可能刺激腸道的磷吸收，因為該影響可能改變磷的需要量。膽汁酸螯合劑(包括消膽胺和司維拉姆)能降低脂溶性維生素在腸道的吸收，故可能削弱骨化三醇在腸道的吸收。聯(lián)用苯妥英鈉或苯巴比妥不會影響血漿中骨化三醇濃度，但可通過加速代謝降低內源性血漿25(OH)D3水平。如同時服用這類制劑則應增加骨化三醇的藥物劑量。酮康唑可抑制骨化三醇的合成和分解代謝。對健康男性300mg/天至1200mg/天給藥酮康唑一周，血清內源性骨化三醇濃度將會減少。但酮康唑與本品體內藥物相互作用尚未研究。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕兔子口服將近致死劑量的維生素D,胎兒可發(fā)生主動脈瓣膜狹窄。孕婦使用本品，需權衡利弊。推測外源性骨化三醇可以分泌進入乳汁。考慮到母親發(fā)生高鈣血癥的潛在性和本品對受乳嬰兒的不良影響，如果監(jiān)測母親和嬰兒血鈣濃度，母親在服用本品期間可以哺乳
• 【老年患者用藥】其他報道的臨床經驗并沒有發(fā)現(xiàn)老年人和年輕人之間反應的差異。一般情況下，對老年患者的劑量選擇應謹慎，通常從劑 量范圍的低端開始，老年患者無需特殊劑量，但建議監(jiān)測血鈣和血肌酐濃度。
• 【兒童用藥】如同成人一樣，兒童應在測定血鈣水平的基礎上確定每日最佳劑量。兒童患者長期使用骨化三醇治療的耐受性良好。最常見的安全問題是輕度的、短暫的高鈣血癥、高磷血癥，以及通過調整劑量或暫時停用維生素D衍生物有效控制的血清鈣乘以磷酸鹽(Ca×P)產品的增加。
• 【藥理毒理】藥理作用：骨化三醇是維生素D3(膽骨化醇)的活性形式。人體主要依靠紫外線照射皮膚將7-脫氫膽固醇轉化為維生素D3。維生素D3在其靶組織進行完全活化之前必須在肝臟和腎臟活化。首次轉化需由肝臟的維生素D3-25-羥化酶催化，生成25-(OH)D3(骨化二醇)。后者在腎組織的線粒體中進行水解，通過腎的25-羥化維生素D3-1-a-羥化酶激活，生成維生素D3的活性形式1,25-(OH)2D3(骨化三醇)。骨化三醇的作用部位是小腸、骨、腎和甲狀旁腺。在維生素D3的衍生物中，以骨化三醇刺激小腸轉運鈣的作用力最強。在骨組織，骨化三醇與甲狀旁腺激素結合后可刺激鈣吸收;在腎臟，骨化三醇可直接抑制腎小管中鈣的重吸收。體內外研究顯示骨化三醇可直接抑制甲狀旁腺激素的分泌和合成。毒理研究：遺傳毒性：骨化三醇Ames試驗，小鼠體內微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經口給予骨化三醇劑量達0.3μg/kg(基于mg/m²，約為最大推薦劑量的3倍)，未見對生育力的明顯影響。大鼠妊娠第7-15天經口給予骨化三醇劑量達0.3μg/kg/天(基于mg/m2，約為最大推薦劑量的3倍)，可見母體體重增加輕微下降。兔妊娠第7-18天經口給予骨化三醇劑量達0.3μg/kg/天(基于mg/m²，約為最大推薦劑量的6倍)，可見母體死亡發(fā)生率為19%，以及胎仔體重下降和新生仔24小時存活數(shù)量減少。兔經口給予骨化三醇劑量為0.08、0.3μg/kg(基于mg/m²，約為最大推薦劑量的2倍和6倍)時，可見胎仔畸形，3窩中有15只胎仔可見外觀及骨骼畸形。大鼠圍產期毒性試驗，骨化三醇劑量為0.08、0.3μg/kg/天(基于mg/m²，約為最大推薦劑量的1倍和3倍)時，母體可見高鈣血癥、低磷血癥以及血清尿素氮升高，幼仔可見高鈣血癥。致癌性：尚未開展致癌性試驗。
• 【藥物過量】無癥狀的高鈣血癥的治療：詳見“[用法用量]”。由于骨化三醇是維生素D的衍生物，所以其藥物過量的癥狀也與維生素D相似。大劑量鈣磷制劑與骨化三醇合用可能會導致相似的癥狀。血鈣乘以磷酸(CaxP)的乘積不可超過70mg²dl2。透析液中鈣濃度的增加也可能是因為發(fā)生了高鈣血癥。維生素D急性中毒的癥狀：食欲減退、頭痛、嘔吐、便秘。慢性癥狀:營養(yǎng)失調(虛弱、體重減輕)、感覺障礙，可能會發(fā)生發(fā)熱伴口渴、多尿、脫水、情感淡漠、發(fā)育停止及泌尿道感染等。高鈣血癥還可能導致腎皮質、心肌、肺和胰腺等組織的轉移性鈣化。以下方法應考慮作為藥物過量的治療措施：立刻停藥，并洗胃或催吐以防進一步吸收。以液體石蠟促進糞便排泄。建議重復測定血鈣，如血鈣持續(xù)增高可使用磷制劑和皮質類固醇，并采取措施以適當利尿。
• 【藥代動力學】吸收：骨化三醇在腸道內被迅速吸收。口服單劑本品0.25-1.0μg，3-6小時內達血藥峰濃度。單劑口服0.5μg后，2小時后平均血藥濃度從40.0±4.4(SD)pg/mL升至60.0±4.4 pg/mL，4小時后降至53.0±6.9pg/mL，8小時后下降至50±7.0pg/mL，12小時后為44±4.6pg/mL，24小時后為41.5±5.1pg/mL。多次用藥后，7日內血清骨化三醇濃度達到穩(wěn)態(tài)。分布：約99.9%的骨化三醇將會進入血液，其與其他維生素D代謝產物在血液中通過與α-球蛋白維生素D結合蛋白結合進行血液轉運。有證據(jù)表明，產婦骨化三醇可能會進入胎兒血液循環(huán)。骨化三醇以低水平被轉移到人類母乳(即2.2±0.1 pg/mL)。代謝：體內外研究表明，骨化三醇的代謝主要由兩步完成。第一步主要涉及到24-羥化酶，作為分解代謝骨化三醇的第一步。24-羥化酶存在于腎臟及許多具有維生素D受體的目標組織中，如腸道。該步驟形成的最終產物為側鏈縮短代謝物一一降鈣酸。第二步為骨化三醇的轉換，主要通過26C、23C逐步羥基化，最終成環(huán)形成1a，25R-二羥維生素D3-26，23S-內酯，該內酯為主要代謝物，血清濃度為131±17 pg /mL。此外,其他一些骨化三醇的代謝物也已確定：1α，25-二羥-24-氧代-維生素D3，1a，23，25-三羥-24-氧代-維生素D3，1a，24R，25-三羥基維生素D3，1α，25S-26-三羥維生素D3，1a，25-二羥-23-氧代-維生素D3，1a，25R-26-三羥-23-氧代-維生素D3和1α-羥基-23-羧基-24，25，26，27-四去甲維生素D3。排泄：主要方式為肝腸循環(huán)和膽汁排泄。骨化三醇代謝物的排泄主要通過糞便。正常受試者靜脈注射使用放射標記的骨化三醇后，24小時內，大約27%的放射活性在糞便中發(fā)現(xiàn)，大約7%的放射活性在尿液中發(fā)現(xiàn)。正常受試者口服1μg放射標記的骨化三醇，24小時內，大約10%的放射活性在尿液中發(fā)現(xiàn)。靜脈使用放射標記的骨化三醇后第六天，尿液中和糞便中平均累積排泄量分別為16%和49%。正常受試者單劑量口服本品后,骨化三醇的消除半衰期為5至8個小時。特殊人群：兒科藥物動力學：口服骨化三醇穩(wěn)態(tài)藥物動力學的測定是在接受腹膜透析的一小群兒科患者(年齡范圍：1.8到16歲)內。骨化三醇給藥2個月以平均劑量10.2 ng /kg(SD5.5 ng /kg)。在兒科人群中，最大濃度是116 pmol / L, 血清半衰期27.4小時,清除是15.3ml/hr/kg。老年病人：未研究考察骨化三醇在老年患者中的藥物動力學。性別：未研究考察性別對骨化三醇的影響。肝功能不全：未研究考察肝臟疾病對骨化三醇的影響。腎功能不全：腎病綜合征患者和血液透析患者與健康受試者相比，血清中骨化三醇的預劑量和峰值水平較低。與健康受試者相比，慢性腎功能衰竭和血液透析患者骨化三醇的半衰期至少增加了兩倍。腎病綜合征患者的血清水平在4小時內達到峰值。對于需要血液透析的患者，血清水平在8至12小時內達到峰值；半衰期分別為16.2小時和21.9小時。
• 【貯藏】遮光，密封，不超過25℃保存。
• 【有效期】12個月。
• 【生產廠家】正大制藥(青島)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】正大制藥(青島)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20233715
• 【生產地址】青島經濟技術開發(fā)區(qū)團結路3601號
• 【條形碼】6922799406990
• 【藥品本位碼】86904036000488

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