• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉
• 【規(guī)格】2.5g
• 【主要成份】本品為復方制劑，其組分為頭孢他啶五水合物（相當于頭孢他啶C22H22N6O7S2：2.0g）和阿維巴坦鈉（相當于阿維巴坦C7H11N3O6S：0.5g）。
• 【性狀】注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉為白色至淡黃色粉末。
• 【功能主治/適應癥】

  1.復雜性腹腔內感染（cIAI）：本品適用于聯(lián)合甲硝唑治療18歲及以上患者中由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的復雜性腹腔內感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復合體和銅綠假單胞菌。2.醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎（HAP/VAP）：本品適用于治療18歲及以上患者中由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。3.在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。本適應癥是基于頭孢他啶單獨用藥的經(jīng)驗以及對頭孢他啶/阿維巴坦的藥代動力學-藥效學關系的分析。具有豐富治療感染性疾病經(jīng)驗的醫(yī)生方可使用本品用于本適應癥的治療。為了減少耐藥細菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品僅適用于治療確診或高度懷疑由敏感細菌所致的感染。應當依據(jù)新的培養(yǎng)和藥敏結果選擇或調整藥物。在缺乏此類數(shù)據(jù)的情況下，當?shù)亓餍胁W和耐藥性分析可能有助于經(jīng)驗性選擇治療。

• 【用法用量】劑量：表1中顯示了估計肌酐清除率（eCrCL）≥51mL/min患者中推薦的靜脈給藥劑量1（見【注意事項】和【藥代動力學】）。表1按適應癥總結的本品給藥劑量：復雜性腹腔內感染[與甲硝唑聯(lián)用]，劑量2.5g(2g/0.5g)，每8小時1次，輸注時間2小時，療程5~14天。醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎，劑量2.5g(2g/0.5g)，每8小時1次，輸注時間2小時，療程7~14天。治療方案選擇有限的成人患者中需氧型革蘭陰性菌引起的感染，劑量2.5g(2g/0.5g)，每8小時1次，輸注時間2小時，取決于感染的嚴重程度、病原菌、患者的臨床情況和細菌學進展。特殊人群：老年人：老年人無需調整劑量（見【藥代動力學】）。腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調整劑量（51mL/min≤eCrCL≤80mL/min）（見【藥代動力學】）。表2中顯示了eCrCL≤50mL/min患者的推薦劑量調整，對于腎功能處于變化中的患者，應至少每天監(jiān)測CrCL，并相應地調整本品劑量（見【注意事項】和【藥代動力學】）。表2：eCrCL≤50mL/min患者中靜脈輸注的推薦劑量（詳見說明書）。肝功能損傷患者：肝功能損傷患者無需調整劑量（見【藥代動力學】）。兒童群體：尚未確立在18歲以下兒童及青少年中的有效性和安全性。給藥方式：靜脈輸注120分鐘，輸液體積為100ml。給藥前復溶和稀釋的說明如下：特殊處置和其他操作注意事項：本品必須用注射用水復溶，復溶后的濃縮液應立即稀釋使用。復溶溶液為淡黃色，且無顆粒。應使用標準的無菌技術配制溶液和給藥。1.將注射器針頭插入小瓶，并注射10ml無菌注射用水。2.抽出針頭，并搖晃小瓶直至溶液澄清。3.在藥品溶解前不要插入針頭放氣。溶解后再將針頭插入小瓶以釋放內部壓力。4.立即將所配溶液（約12.0ml）全部轉移至輸液袋中。根據(jù)頭孢他啶和阿維巴坦的含量分別為167.3mg/ml和41.8mg/ml，將適當體積的溶液轉移至輸液袋中可獲得減低的劑量。6.0ml或4.5ml溶液可分別獲得1.25g（1g/0.25g）或0.94g（0.75g/0.19g）的劑量。注：為了保持藥物的無菌性，藥物溶解前不要將放氣針插進瓶內。裝有頭孢他啶/阿維巴坦粉末的小瓶應用10ml無菌注射用水復溶，然后搖晃直至內容物溶解。輸液袋可能含有下列成分：注射用氯化鈉溶液（9mg/ml，0.9%）、注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）、注射用葡萄糖氯化鈉溶液（葡萄糖25mg/ml，2.5%和氯化鈉4.5mg/ml，0.45%）或乳酸林格氏液。根據(jù)患者的體積要求，可使用100ml的輸液袋準備輸液。開始復溶至靜脈輸液的配制完成之間的總時間間隔不應超過30分鐘。不得將本品與上所述藥物之外的藥物混合。每瓶僅供單次使用。任何未用完的藥品或廢料應根據(jù)當?shù)氐囊筮M行處置。復溶后：復溶后應立即使用。稀釋后：使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已證實在2~8℃中24小時，及后續(xù)在25℃以下12小時內的化學和物理穩(wěn)定性。從微生物學角度考慮，本品應立即使用。如不立即使用，使用者需保證使用之前的保存時間和條件；除非是在受控且經(jīng)驗證的無菌環(huán)境下復溶/稀釋，否則通常在2~8℃下保存時間不應超過24小時。
• 【不良反應】以下不良反應的詳細討論見注意事項一節(jié)：超敏反應（見【注意事項】）。艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）（見【注意事項】）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（見【注意事項】）。臨床研究經(jīng)驗：在7項II期和III期臨床試驗中，2024例成人患者接受了本品治療。接受本品治療后發(fā)生率≥5%的最常見的不良反應為直接Coombs試驗陽性、惡心和腹瀉。惡心和腹瀉的程度通常為輕度至中度。不良反應列表：表3報告了頭孢他啶在單用和/或本品在II期和III期臨床試驗中所發(fā)現(xiàn)的不良反應。按發(fā)生率和系統(tǒng)器官分類對不良反應進行了分類。發(fā)生率分類來自不良反應和/或潛在有臨床意義的實驗室異常值，并且按照下列慣例進行定義：很常見（≥1/10）常見（≥1/100且＜1/10）不常見（≥1/1,000且＜1/100）罕見（≥1/10,000且＜1/1,000)非常罕見（＜1/10,000）未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)表3各系統(tǒng)器官分類的不良反應發(fā)生率（詳見說明書）。在本品的III期臨床試驗中，治療組中觀察到了發(fā)生率＜1%的焦慮、低鉀血癥、腎結石不良事件，但無證據(jù)表明與應用本品有明顯因果關系。
• 【禁忌】對活性物質或【成份】項中列出的任何輔料過敏者。對頭孢菌素類抗菌藥物過敏者。對其他類型β-內酰胺類抗菌藥物（如青霉素、單酰胺菌素或碳青霉烯類）的嚴重超敏者（例如速發(fā)過敏反應、嚴重的皮膚反應）。
• 【注意事項】超敏反應：在接受β-內酰胺類抗菌藥物治療的患者中，曾報告發(fā)生嚴重或偶爾致命的超敏反應（速發(fā)過敏反應）或嚴重的皮膚反應。在開始本品治療前，仔細詢問之前對頭孢菌素類、青霉素類或碳青霉烯類藥物的超敏反應史。已明確β-內酰胺類抗菌藥物之間存在交叉過敏，故對青霉素或其他β-內酰胺類抗生素過敏的患者應謹慎用藥。如果在使用本品時出現(xiàn)過敏，應停止用藥。艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）：幾乎所有全身用抗菌藥（包括本品）均報告過CDAD，其嚴重程度可表現(xiàn)為輕度腹瀉至致命性腸炎。抗菌藥物治療可引起結腸正常菌群的改變，導致艱難梭菌的過度生長。艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B促使CDAD的病情惡化。產(chǎn)生劇毒的艱難梭菌株會引起發(fā)病率和死亡率升高，因為對這些感染抗菌藥物治療可能無效，并有可能需要結腸切除。對于在本品給藥期間或之后出現(xiàn)腹瀉的患者應考慮此診斷（見【不良反應】）。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療之后超過2個月發(fā)生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。應考慮停用本品治療，且進行特定的艱難梭菌治療。不能使用抑制消化道蠕動的藥品。酌情控制體液和電解質水平，補充蛋白質攝入，監(jiān)控艱難梭菌的抗菌治療，并在有臨床指征時進行外科評估。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：接受頭孢他啶治療的患者，特別是有腎功能損傷的患者，曾報告了癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）、腦病、昏迷、撲翼樣震顫、神經(jīng)肌肉的興奮性和肌陣攣。按照肌酐清除率調整劑量(見【用法用量】）。頭孢他啶/阿維巴坦的抗菌譜：頭孢他啶對大部分革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性低或無活性。如果已知或疑似這些病原菌也與感染過程有關，應與其他抗菌藥物聯(lián)用。阿維巴坦的抑菌譜中含有抑制許多使頭孢他啶失活的酶，包括AmblerA類β-內酰胺酶和C類β-內酰胺酶。阿維巴坦不會抑制B類酶（金屬β-內酰胺酶），并且不能抑制多種D類酶。非敏感菌：延長給藥時間可能導致非敏感菌（如腸球菌、真菌）的過度生長，可能需要中斷治療或其他適當?shù)拇胧?。耐藥菌的產(chǎn)生：在未確診或并非高度懷疑細菌感染的情況下，使用本品可能對患者無益，還會增加產(chǎn)生耐藥菌的風險（見【適應癥】）。腎功能損傷：頭孢他啶和阿維巴坦通過腎臟清除，因此，需按照腎功能損傷的程度降低劑量（見【用法用量】）。偶有報告腎功能損傷患者，因未降低頭孢他啶的使用劑量，而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括震顫、肌陣攣、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、驚厥、腦病和昏迷。在腎功能損傷患者中，建議密切監(jiān)測eCrCL。在某些患者中，根據(jù)血清肌酐估計的肌酐清除率變化很快，尤其是在治療感染的早期?；€30mL/min＜CrCL≤50mL/min的cIAI患者中在治療劑量不足時曾有臨床療效降低一項III期cIAI臨床試驗中，與CrCL＞50mL/min的患者相比，基線30mL/min＜CrCL≤50mL/min的患者臨床治愈率較低（表4）。與接受美羅培南治療的患者相比，接受本品聯(lián)合甲硝唑治療的患者臨床治愈率降低更顯著。該亞組中，本品治療患者的日劑量比針對30mL/min＜CrCL≤50mL/min患者的當前推薦劑量低33%。III期cUTI臨床試驗或III期HAP/VAP臨床試驗中，在基線中度腎功能損傷（30mL/min＜CrCL≤50mL/min）患者中未觀察到臨床療效降低。對于腎功能處于變化中的患者，應至少每天監(jiān)測CrCL，并相應地調整本品劑量（見【用法用量】和【不良反應】）。表4 III期cIAI臨床試驗中按基線腎功能總結的治愈檢查時臨床治愈率-mMITT人群（詳見說明書）。腎毒性：聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強效利尿劑（如呋塞米），可能會對腎功能產(chǎn)生不良影響。對實驗室檢查的干擾：頭孢他啶可干擾檢測尿糖的銅還原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），導致假陽性結果。頭孢他啶不會干擾尿糖的酶檢測法。直接抗球蛋白試驗（DAGT或Coombs試驗）血清轉換及溶血性貧血的潛在風險。使用頭孢他啶/阿維巴坦可能導致直接抗球蛋白試驗（DAGT或Coombs試驗）結果陽性，這可能會干擾交叉配血和/或可能引起藥源性免疫溶血性貧血（見【不良反應】）。盡管在臨床試驗中接受本品的患者中DAGT血清轉換很常見（在III期研究中，基線Coombs試驗陰性和至少一次后續(xù)試驗結果為陰性的患者的血清轉換估計范圍為3.2%~20.8%），治療期間DAGT結果轉為陽性的患者中沒有證據(jù)顯示存在溶血。然而，不能排除溶血性貧血的出現(xiàn)與本品治療有關的可能性。應在本品治療過程中或治療后出現(xiàn)貧血的患者中研究這種可能性。控制鈉飲食：每支總共含有6.44mmol鈉（約148mg），相當于WHO建議的每日鈉最大攝入量的7.4%。本品的最大日劑量相當于WHO建議的每日鈉最大攝入量的22.2%。對接受控制鈉飲食的患者使用本品時需考慮這一點。對駕駛和操作機器能力的影響：服用本品可能出現(xiàn)不良反應（如頭暈），這可能影響駕駛和使用機器的能力（見【不良反應】）。
• 【藥物相互作用】在體外，阿維巴坦對細胞色素P450酶無明顯的抑制作用。臨床相關濃度的阿維巴坦和頭孢他啶在體外對細胞色素P450無誘導作用。在臨床相關的暴露范圍內，阿維巴坦和頭孢他啶不會抑制主要的腎臟或肝臟轉運蛋白，因此認為可能通過這些機制引起的相互作用很小。在體外，人肝微粒體中臨床相關濃度的阿維巴坦不會抑制細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。在體外人肝細胞中阿維巴坦無誘導CYP1A2/2B6/2C9和3A4的能力。超過臨床相關暴露量的極高濃度阿維巴坦對CYP2E1有輕微的誘導能力。在人肝細胞中單獨評估了頭孢他啶，結果顯示頭孢他啶對CYP1A1/2、CYP2B6和CYP3A4/5的活性或mRNA的表達無誘導能力。臨床相關濃度的頭孢他啶或阿維巴坦均不是下列肝臟或腎臟轉運蛋白的抑制劑：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。根據(jù)表達這些轉運蛋白的人胚胎腎細胞中的結果，阿維巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，而是人OAT1和OAT3腎臟轉運蛋白的底物。在體外，丙磺舒可通過抑制OAT1和OAT3抑制56-70%阿維巴坦的攝取。頭孢他啶不會抑制OAT1和OAT3介導的阿維巴坦轉運。尚不清楚強效OAT抑制劑對阿維巴坦藥代動力學的臨床影響。不建議同時使用本品和丙磺舒。人體臨床試驗證實頭孢他啶和阿維巴坦之間無相互作用，頭孢他啶/阿維巴坦和甲硝唑也無相互作用。頭孢他啶給藥可能導致某些檢查方法的尿中葡萄糖呈現(xiàn)假陽性反應。建議采用葡萄糖氧化酶介導的酶促反應檢測葡萄糖。其他形式的相互作用聯(lián)用高劑量的頭孢菌素類藥物和腎毒性藥物，如氨基糖苷類或強效利尿劑（如呋塞米），可能會對腎功能產(chǎn)生不良影響（見【注意事項】）。在體外，氯霉素對頭孢他啶和其他頭孢菌素類藥物有拮抗作用。此結果的臨床相關性未知，但由于在體內可能存在拮抗作用，因而應避免聯(lián)合使用。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：風險總結：尚未在孕婦中進行具有充分且良好對照的本品、頭孢他啶或阿維巴坦研究。大鼠中頭孢他啶和阿維巴坦給藥劑量為人用臨床推薦劑量的40和9倍時未引起致畸性。兔中本品暴露量為人用臨床劑量所引起暴露量的2倍時未影響胚胎-胎仔發(fā)育。尚不清楚在目標人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險。在普通人群中重大出生缺陷的背景風險為2~4%，臨床認可的妊娠流產(chǎn)背景風險為15~20%。由于動物生殖研究的結果并非總能準確預測人類的反應，所以本品只有在明確需要的時候才能在妊娠期使用。數(shù)據(jù)：動物數(shù)據(jù)見【藥理毒理】。哺乳期婦女：風險總結：頭孢他啶可少量進入人乳汁中。盡管研究表明阿維巴坦可分泌到大鼠乳汁中，但尚不清楚其是否也進到人乳汁中。尚無信息表明頭孢他啶和阿維巴坦影響母乳哺養(yǎng)嬰兒或母乳產(chǎn)量。母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康獲益須結合產(chǎn)婦對本品的臨床需求及本品或產(chǎn)婦基礎疾病對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在副作用綜合考慮。數(shù)據(jù)：一項出生前和出生后研究中，大鼠接受高達825mg/kg/天阿維巴坦（11倍人體暴露量[AUC]）IV給藥后觀察到，仔鼠中的阿維巴坦暴露量相比母鼠較微小。在出生后第7天（PND7），從仔鼠和乳汁中均檢出阿維巴坦。生育力：尚未研究頭孢他啶/阿維巴坦對人生育力的影響。尚無頭孢他啶動物試驗的數(shù)據(jù)。動物試驗顯示，阿維巴坦對生育力無有害作用。
• 【老年患者用藥】在II和III期臨床試驗中（2024例），本品治療組≥65歲患者占32.7%（661/2024例），其中≥75歲占15.5%（314/2024例）。在II和III期cIAI臨床試驗整合分析中，本品治療組≥65歲患者占19.6%（168/857例），其中≥75歲占7.1%（61/857例）。2個治療組的不良事件發(fā)生率相似且在年齡較大患者（≥65歲）中較高。在一項名為RECLAIM的全球cIAI試驗中，改良意向性治療（MITT）人群中本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為74.8%（89/119例）和76.4%（94/123例），臨床可評價（CE）人群中本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者臨床治愈率分別為89.9%（80/89例）和87.2%（75/86例）。在一項名為RECLAIM3的亞太地區(qū)cIAI試驗中，本品聯(lián)合甲硝唑治療組和美羅培南組的≥65歲患者在治愈訪視（TOC）時，CE人群臨床治愈率分別為93.8%（30/32例）和92.9%（39/42例）。III期cUTI臨床試驗中，本品治療組≥65歲患者占30.7%（157/511例），其中≥75歲占15.3%（78/511例）。2個治療組的不良反應發(fā)生率相似且在年齡較大患者（≥65歲）中較低。在III期cUTI臨床試驗的≥65歲患者中，本品治療組和多利培南組的第5天癥狀消退率分別為66.1%（82/124例）和56.6%（77/136例）。在治愈檢查（TOC）訪視時，2組中≥65歲患者的合并有效率（微生物學治愈率和癥狀緩解率）分別為58.1%（72/124例）和58.8%（80/136例）。III期HAP/VAP臨床試驗中，本品治療組≥65歲患者占54.1%（236/436例），其中≥75歲占29.6%（129/436例）。≥65歲患者的不良反應發(fā)生率與＜65歲患者相似。2個治療組≥65歲患者的28天全因死亡率相似（本品組和美羅培南組分別為12.7%[29/229例]和11.3%[26/230例]）。頭孢他啶和阿維巴坦主要通過腎臟排泄，故腎功能減退患者的不良反應風險可能更高。由于老年患者的腎功能減退可能性較大，故在劑量選擇時應謹慎且應密切監(jiān)測腎功能。相對于年輕健康受試者，單次給予老年健康受試者相同劑量阿維巴坦時的暴露量高17%，這可能與老年受試者的腎功能減退有關。應根據(jù)腎功能調整老年患者的劑量（見【用法用量】和【藥代動力學】）。
• 【兒童用藥】尚未確立在18歲以下兒童及青少年中的有效性和安全性。
• 【藥理毒理】藥理作用：1）作用機制：頭孢他啶與青霉素結合蛋白（PBPs）結合后可抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導致細菌細胞裂解和死亡。阿維巴坦是一種非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，與酶形成不易水解的共價加合物后起作用。阿維巴坦可抑制AmblerA類和C類β-內酰胺酶和某些D類β-內酰胺酶，包括超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、KPC和OXA-48碳青霉烯酶，以及AmpC酶。阿維巴坦不會抑制B類酶（金屬β-內酰胺酶），并且不能抑制多種D類酶。其余詳見說明書。
• 【藥物過量】由于本品含頭孢他啶成分，頭孢他啶/阿維巴坦過量可導致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括腦病、抽搐和昏迷。如果出現(xiàn)用藥過量，停用本品，并進行一般支持治療?？梢酝ㄟ^血液透析清除頭孢他啶和阿維巴坦。在接受了1g頭孢他啶給藥的終末期腎病（ESRD）患者中，4小時血液透析后透析液中的平均總體回收率為給藥劑量的55%。在接受100mg阿維巴坦給藥的ESRD患者中，4小時血液透析后透析液中的平均總體回收率為給藥劑量的55%。無有關使用血液透析處理本品用藥過量的臨床信息。
• 【貯藏】避光，密閉，不超過30℃保存。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】浙江惠迪森藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】浙江惠迪森藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20243532
• 【生產(chǎn)地址】浙江省杭州市富陽區(qū)富春街道公望街1211號
• 【藥品本位碼】86904651000146

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