• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】地拉羅司顆粒
• 【商品名/商標(biāo)】

  文帝平

• 【規(guī)格】180mg*30袋
• 【主要成份】本品主要成份為地拉羅司。
• 【性狀】本品為白色至類白色顆粒。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  地拉羅司顆粒用于治療年齡大于2歲的β-地中海貧血患者因頻繁輸血(每月濃縮紅細(xì)胞的給予量≥7ml/kg)所致慢性鐵過載；對于其它輸血依賴性疾病所致的鐵過載，本品中國患者的安全有效性數(shù)據(jù)有限，建議遵醫(yī)囑使用。也用于治療10歲及10歲以上非輸血依賴性地中海貧血綜合征患者的慢性鐵過載。

• 【用法用量】輸血依賴性鐵過載：應(yīng)當(dāng)由有治療因輸血引起的慢性鐵過載經(jīng)驗的醫(yī)生實施起始和維持治療，根據(jù)本品治療的預(yù)期臨床受益和風(fēng)險，同時考慮患者的生命預(yù)期和并存疾病作出個體化的祛鐵治療決定。在需要進行鐵鰲合治療的患者中，建議在證實患者存在鐵過載的情況下開始本品的治療，例如在輸注了大約100mL/kg的濃縮紅細(xì)胞(對于體重為40kg的患者約為20國際單位)之后，或者血清鐵蛋白持續(xù)＞1000μg/L。鐵螯合治療的目標(biāo)是祛除輸血所引入的鐵，并且視需要降低已存在的鐵負(fù)荷。起始劑量：本品的推薦起始日劑量為14mg/kg。對于每月接受超過14mL/kg濃縮紅細(xì)胞(即成人約超過4國際單位/月)輸注，并需要減少鐵過載的患者可以考慮起始劑量為21mg/kg/天。對于每月接受低于7mL/kg濃縮紅細(xì)胞(即成人約小于2國際單位/月)輸注和需要維持體內(nèi)鐵平衡的患者可以考慮起始劑量為7mg/kg/天。已經(jīng)對去鐵胺治療有良好反應(yīng)的患者，可以考慮初始的本品劑量相當(dāng)于去鐵胺劑量的三分之一，參見表1和表3(例如，一位接受去鐵胺40mg/kg/天，每周5天或相當(dāng)劑量治療的患者，如改換用本品可以從14mg/kg開始)。劑量調(diào)整：由于任何下述原因或毒性，可能需要調(diào)整本品劑量、中斷或終止治療(見[注意事項]、[老年用藥])。在開始初始治療后，建議每個月對血清鐵蛋白進行監(jiān)測，并根據(jù)血清鐵蛋白的趨勢，必要時每3-6個月調(diào)整本品的劑量。劑量調(diào)整應(yīng)當(dāng)按照3.5mg/kg至7mg/kg逐步進行，并必須根據(jù)患者的療效和治療目標(biāo)(維持或降低體內(nèi)鐵負(fù)荷)進行個體化調(diào)整。如果每日21mg/kg的劑量不能很好控制患者病情(如血清鐵蛋白持續(xù)高于2500μg/L，而且未顯示出隨時間下降的趨勢)，可以考慮使用高達28mg/kg的劑量。不推薦使用超過28mg/kg的劑量，因為使用超過該水平劑量的經(jīng)驗有限。對血清鐵蛋白水平已達到目標(biāo)水平的患者(通常為500-1000μg/L)，應(yīng)考慮以3.5-7mg/kg的幅度逐步降低劑量，以維持血清鐵蛋白水平在目標(biāo)范圍并降低過度螯合的風(fēng)險(見[注意事項])。如果血清鐵蛋白持續(xù)低于500μg/L，應(yīng)當(dāng)考慮暫停本品治療。尿鐵的排泄不是監(jiān)測治療的合適指標(biāo)(見[藥代動力學(xué)])。與其他祛鐵治療一樣，低鐵負(fù)荷或僅伴有血清鐵蛋白輕微升高的患者接受不適當(dāng)?shù)母邉┝勘酒分委煏r，本品的毒性可能會增加(見[注意事項])。對應(yīng)的推薦劑量詳見紙質(zhì)說明書。非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)綜合征：僅當(dāng)有鐵過載證據(jù)(肝鐵濃度(LIC)≥5mgFe/g干重(dw)或血清鐵蛋白持續(xù)＞800μg/L)時才起始本品鐵螯合治療。對于沒有LIC評估的患者，在螯合治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測以降低過度螯合的風(fēng)險。起始劑量：推薦的起始日劑量為7mg/kg。劑量調(diào)整：建議每個月對血清鐵蛋白進行監(jiān)測，以評估患者的治療反應(yīng)并降低過度螯合的風(fēng)險(見[注意事項])。治療每3至6個月后，如果患者的LIC≥7mgFe/gdw或血清鐵蛋白持續(xù)＞2000μg/L且沒有顯示下降的趨勢，并且患者對藥物耐受性良好，可考慮按3.5至7mg/kg的幅度增加劑量。不推薦使用超過14mg/kg的劑量，因為在非輸血依賴性地中海貧血綜合征患者中尚沒有應(yīng)用超過該劑量水平的經(jīng)驗。對于未檢測LIC的患者，若血清鐵蛋白≤2000μg/L，則劑量不應(yīng)超過7mg/kg。對于劑量增至＞7mg/kg的患者，當(dāng)LIC＜7mgFe/gdw或血清鐵蛋白≤2000μg/L時，建議將劑量降低至7mg/kg或以下。一旦達到滿意的體內(nèi)鐵負(fù)荷水平(LIC＜3mgFe/gdw或血清鐵蛋白＜300μg/L)，應(yīng)暫停治療。當(dāng)臨床監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有慢性鐵過載證據(jù)時，應(yīng)重新開始治療。對應(yīng)的推薦劑量詳見紙質(zhì)說明書。輸血性鐵過載和非輸血依賴性地中海貧血綜合征劑量轉(zhuǎn)換詳見紙質(zhì)說明書。對于目前正在接受地拉羅司分散片螯合治療并轉(zhuǎn)換為地拉羅司顆粒的患者，劑量應(yīng)降低約30%，四舍五入至最接近的整袋顆粒含量?；谘寮◆簩τ诔赡耆耍绻B續(xù)2次訪視發(fā)現(xiàn)血清肌酐比治療前的平均測定值升高＞33%，本品的每日劑量降低7mg/kg。對于兒童患者，如果連續(xù)2次訪視發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平高于相應(yīng)年齡的正常上限，劑量降低7mg/kg。合用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑或考來烯胺：合用UGT誘導(dǎo)劑或考來烯胺可以降低地拉羅司的暴露(AUC)。避免本品與考來烯胺或強效UGT誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、苯巴比妥、利托那韋)合用。如果必須合用上述藥物，可以考慮將地拉羅司的起始劑量增加50%，監(jiān)測血清鐵蛋白和臨床反應(yīng)以進一步調(diào)整劑量(見[藥物相互作用])。配制：空腹服用地拉羅司顆?；虮悴蜁r服用(脂肪含量少于7%，約250卡路里)。便餐示例:1個全麥英式松餅+1包果凍(0.5盎司)+脫脂牛奶(8液體盎司)或火雞三明治(在全麥面包上鋪2盎司火雞，配生菜、番茄和1包芥末)(見[藥代動力學(xué)])。將全劑量地拉羅司顆粒鋪在軟性食物(如，酸奶或蘋果泥)上后立即吃下。地拉羅司顆粒應(yīng)每天服用一次，最好在每天的同一時間服用。請勿將地拉羅司顆粒與含鋁抗酸劑產(chǎn)品同服(見[藥物相互作用])。特殊劑量推薦：兒童患者：兒童患者的劑量推薦和成人患者一致。建議每個月對血清鐵蛋白進行檢測以評估患者的治療反應(yīng)并降低過度螯合的風(fēng)險(見[注意事項])。在計算劑量時，必須考慮兒童患者的體重隨時間的變化(見[兒童用藥])。老年患者：老年患者的劑量推薦與上文描述的一致。在臨床試驗中，老年患者發(fā)生不良反應(yīng)的頻率高于年輕患者，應(yīng)密切監(jiān)測可能需要調(diào)整劑量的不良反應(yīng)(見[老年用藥])。腎損害的患者：在血清肌酐水平高于年齡對應(yīng)的正常范圍的上限的患者中使用本品治療時必須謹(jǐn)慎。在肌酐清除率在40至60mL/min之間的患者中應(yīng)該特別謹(jǐn)慎使用，尤其是在存在可能損害腎功能的其他風(fēng)險因素如合并用藥、脫水或重度感染的病例中。腎損害患者的推薦起始劑量與上文描述的一致。應(yīng)該每個月對患者的血清肌酐進行監(jiān)測，且必要時可將日劑量減少7mg/kg(見[注意事項])。肝損害的患者：地拉羅司分散片已經(jīng)在肝損害受試者中進行了研究。對于中度肝損害的患者(Child-Pugh B)，起始用量應(yīng)當(dāng)降低約50%。重度肝損害的患者(Child-Pugh C)不應(yīng)使用本品(見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])。開始治療之前，應(yīng)當(dāng)檢測所有患者的肝功能，開始治療第一個月每兩個星期檢查一次，隨后每月檢查一次(見[注意事項])。
• 【不良反應(yīng)】地拉羅司片僅在健康志愿者中開展了人體研究，未獲得片劑在患者當(dāng)中的臨床研究數(shù)據(jù)。地拉羅司片與地拉羅司分散片含有相同的活性成分，因此本部分呈現(xiàn)了地拉羅司分散片的不良反應(yīng)信息。安全性特性的總結(jié)：在上市前的研究中，共有700位成年和兒童患者接受了地拉羅司治療超過48周。這700名患者中469例為β-地中海貧血、99例為罕見貧血、132例為鐮狀細(xì)胞性貧血。其中45%為男性，70%為高加索人，293名患者為16歲以下。在鐮狀細(xì)胞性貧血人群中，89%的患者為黑人。鐮狀紅細(xì)胞病患者的中位治療時間為51周。在這700位患者中，469名患者(403例β-地中海貧血患者和66例患罕見貧血患者)進入了原臨床研究方案的擴展部分。在正在進行的擴展研究中，中位治療持續(xù)時間為88-205周。在輸血依賴性鐵過載患者進行的臨床研究中，應(yīng)用本品長期治療的成人和兒童患者中，最常見的副作用包括：26%的患者出現(xiàn)胃腸道功能紊亂(主要為惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛)，7%的患者出現(xiàn)皮疹。這些反應(yīng)是劑量依賴性的，大多為輕到中度，一般為一過性的，而且大多數(shù)即使繼續(xù)治療也能緩解。大約36%的患者出現(xiàn)輕度的、非進行性血清肌酐升高，大多在正常范圍內(nèi)。這些反應(yīng)也是呈劑量依賴性的，通?？勺孕芯徑?，有時可通過減低劑量而減輕(見[注意事項])。在輸血依賴性鐵過載患者進行的臨床研究中，2%的患者報告有非劑量依賴性的轉(zhuǎn)氨酶升高；而且大多數(shù)患者接受本品治療前氨基轉(zhuǎn)移酶就有升高。氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過正常上限10倍者不常見(0.3%)，提示為肝炎性的。在上市后的報告中，接受本品治療的患者有出現(xiàn)肝功能衰竭的報告。大部分肝功能衰竭的患者都患有多種重大基礎(chǔ)疾病，包括肝硬化和多臟器功能衰竭；其中一些患者死亡。在伴鐵過載的非輸血依賴性地中海貧血患者中進行的一項為期1年的、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究(CICL670A2209)中，腹瀉(9.1%)、皮疹(9.1%)和惡心(7.3%)是接受地拉羅司10mg/kg/天治療的患者最常報告的研究藥物相關(guān)的不良事件。在接受地拉羅司10mg/kg/天治療的患者中，分別有5.5%和1.8%的患者報告了異常血清肌酐和肌酐清除率值。在接受地拉羅司10mg/kg/天治療的患者中，1.8%的患者報告了肝轉(zhuǎn)氨酶升高至超過基線2倍和正常上限5倍。如其它鐵螯合劑，地拉羅司治療可出現(xiàn)不常見的高頻聽力喪失和晶狀體渾濁(早期白內(nèi)障)的報道(見[注意事項])。臨床研究報告的地拉羅司藥物不良反應(yīng)列表與其余內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】·已知對活性成份或任何賦形劑過敏者。·不得與其他鐵螯合治療合用，因為尚未確立這種合并使用的安全性。·禁用于肌酐清除率＜40mL/min的患者或血清肌酐＞2倍相應(yīng)年齡正常上限。·一般狀況差、高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者或晚期惡性腫瘤患者。
• 【注意事項】應(yīng)按照預(yù)期的臨床獲益和螯合療法的風(fēng)險制定個性化的蓄積鐵清除方案(見[用法用量])。因老年患者不良事件的發(fā)生率高，應(yīng)慎用于老年患者。腎功能損害：在地拉羅司治療的患者中觀察到血清肌酐的非進行性升高，通常在正常范圍內(nèi)。在鐵過載的成年患者和兒童患者治療第一年觀察到這一現(xiàn)象。一項研究評估了在注冊研究中入組的患者的腎功能，最長達13年，確認(rèn)了血清肌酐的非進行性增高的特征。在地拉羅司上市后，已有急性腎功能衰竭病例報告。已有罕見需要透析的或有致死性結(jié)局的急性腎功能衰竭的病例報告，但是無法確立事件與地拉羅司的因果關(guān)系。推薦在開始治療前重復(fù)檢測血清肌酐和/或肌酐清除率，且此后每個月進行監(jiān)測。既往患有腎病或正在使用可影響腎功能的藥物的患者可能更容易產(chǎn)生并發(fā)癥。因此，建議在開始治療或調(diào)整劑量后的第一個月內(nèi)每周監(jiān)測血清肌酐和/或肌酐清除率，此后每月進行監(jiān)測。而對肌酐清除率40-60mL/min的患者應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，尤其在具有額外風(fēng)險因素可進一步損害腎功能的情況下，如合并用藥、脫水或嚴(yán)重感染。如果血清肌酐進行性升高并超過了年齡所對應(yīng)的正常上限，應(yīng)當(dāng)暫停使用本品。當(dāng)肌酐回落到正常范圍內(nèi)，如果認(rèn)為患者臨床獲益超過了可能的風(fēng)險，可以以較低的劑量重新開始本品治療，隨后逐步升高劑量。在臨床研究中，地拉羅司治療組患者的血清肌酐出現(xiàn)劑量依賴性的升高。在輸血性鐵過載的患者中，血清肌酐升高的發(fā)生率超過了去鐵胺組治療的患者(分別為在研究1(CICL670A0107)中38%和14%；在研究3(CICL670A0109)中36%和22%)。大多數(shù)血清肌酐仍然在正常范圍內(nèi)。研究1中，18.6%本品治療的患者和7.2%去鐵胺治療的患者中發(fā)生了間歇性的蛋白尿(尿蛋白/肌酐比＞0.6mg/mg)。在輸血性鐵過載患者的臨床試驗中，暫停給予地拉羅司直到患者尿蛋白/肌酐比降至0.6mg/mg以下。建議每個月進行蛋白尿監(jiān)測。蛋白尿的機制和臨床意義尚不明確。對于成人患者，如果連續(xù)2次訪視發(fā)現(xiàn)血清肌酐非進行性升高超過治療前平均測定值＞33%，且不能用其他原因解釋，則可將本品的日劑量以7mg/kg遞減。對于兒童患者，如果在連續(xù)2次訪視中發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常上限，可以將本品的日劑量以7mg/kg遞減。如果降低了劑量或暫停治療，血清肌酐水平仍然顯著升高，而且其他腎功能標(biāo)記物也一直存在異常(例如蛋白尿、范可尼綜合征)，應(yīng)當(dāng)將患者交給腎病專家，并且考慮進行進一步的專業(yè)檢查(例如腎活檢)。在使用地拉羅司治療的患者中也有腎小管病變的報告，大多數(shù)為患有β-地中海貧血并且血清鐵蛋白水平＜1500μg/L的兒童和青少年患者。如腎小管功能標(biāo)志物水平出現(xiàn)異常和/或有臨床指征，可考慮減少劑量或中斷給藥。腹瀉或嘔吐的患者應(yīng)注意補充足夠的液體避免脫水。肝功能損害：本品不推薦用于重度肝損害的患者(Child-PughC)(見[用法和用量]和[藥代動力學(xué)])。僅在基線肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平最高達正常上限5倍的患者中應(yīng)用過地拉羅司治療。地拉羅司藥代動力學(xué)未受該水平轉(zhuǎn)氨酶的影響。地拉羅司主要經(jīng)葡萄糖醛酸化消除，經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝的比例低(約8%)(見[藥代動力學(xué)])。盡管不常見(0.3%)，但在臨床研究中仍觀察到了超過正常范圍上限10倍的氨基轉(zhuǎn)移酶升高，提示出現(xiàn)肝炎。上市后報告中有使用地拉羅司治療的患者中出現(xiàn)肝功能衰竭的報告。大部分肝功能衰竭的患者有顯著的并存疾病，包括肝硬化和多臟器功能衰竭；其中一些患者死亡(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)在治療開始前、治療第一個月每2周及后續(xù)每月監(jiān)測血清氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素和堿性磷酸酶。如果出現(xiàn)持續(xù)的、進行性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，而且不能以其他原因解釋，應(yīng)停用本品。一旦肝功能異常的原因得到澄清，或恢復(fù)到正常水平，可以考慮以低劑量重新開始，然后逐漸增加劑量的方法，謹(jǐn)慎地重新開始本品的治療。血液系統(tǒng)疾?。涸谏鲜泻髨蟾嬷?，有接受地拉羅司治療的患者發(fā)生血細(xì)胞減少的報道(包括自發(fā)性報告的和臨床試驗中報告的)。其中大多數(shù)原來就有與骨髓衰竭相關(guān)的血液系統(tǒng)疾病(見[不良反應(yīng)])。這些事件與本品治療的關(guān)系尚不明確。應(yīng)當(dāng)按照血液疾病的標(biāo)準(zhǔn)臨床處理方案定期監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)。如果患者出現(xiàn)不明原因的血細(xì)胞減少，應(yīng)當(dāng)考慮暫停使用本品。一旦找到了血細(xì)胞減少的原因，可以考慮重新開始本品治療。胃腸道疾?。罕酒分委熯^程中可產(chǎn)生胃腸道刺激。地拉羅司治療的患者中(包括兒童和青少年)有發(fā)生上消化道潰瘍和出血的報告。有罕見的致死性胃腸道出血的報告，特別是在患有晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤和/或血小板計數(shù)低的老年患者中。一些患者可見多發(fā)性潰瘍(見[不良反應(yīng)])。在使用本品治療時，醫(yī)生和患者應(yīng)對胃腸道潰瘍和出血的體征和癥狀保持警惕，如果懷疑是嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)及時評估和治療。已有關(guān)于潰瘍伴隨胃腸道穿孔的報道(包括結(jié)局為死亡的病例)。對正在同時服用本品和有潛在致潰瘍作用的藥物，如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、皮質(zhì)類固醇或口服雙膦酸鹽藥物、抗凝藥物治療的患者(見[藥物相互作用])以及血小板計數(shù)＜50×109/L的患者，應(yīng)慎用本品。超敏反應(yīng)：接受地拉羅司的患者已有罕見的嚴(yán)重超敏反應(yīng)(如過敏反應(yīng)和血管性水腫)的報告，大部分病例在給藥后的第一個月內(nèi)出現(xiàn)超敏反應(yīng)(見[不良反應(yīng)])。如果反應(yīng)很嚴(yán)重，應(yīng)停止給予本品，并采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)。因為存在過敏性休克的風(fēng)險，已對地拉羅司出現(xiàn)過超敏反應(yīng)的患者不得再引入本品的治療。皮膚疾?。阂褕蟾媪宋＜吧蛑滤赖膰?yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCAR)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)。應(yīng)建議患者注意嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的體征和癥狀，并密切監(jiān)控。如果懷疑出現(xiàn)任何SCAR，應(yīng)立即停用且不得再使用本品。在地拉羅司治療期間已經(jīng)有多形性紅斑的罕見病例報告。在地拉羅司治療期間可能會發(fā)生皮疹。對于輕度到中度的皮疹，可以繼續(xù)使用本品而無須進行劑量調(diào)整，皮疹通常能自行緩解。而在重度的情況下，應(yīng)當(dāng)暫停本品治療，在皮疹緩解后可以考慮以較低的劑量重新開始治療并且逐漸增大劑量。聽覺和視覺：有報道使用地拉羅司治療后引起聽覺(聽力下降)和視覺異常(晶狀體渾濁)(見[不良反應(yīng)])。推薦開始本品治療前及治療開始后定期(每12個月)進行聽覺和視覺檢測(包括眼底檢查)。如果發(fā)現(xiàn)異常，可考慮減量或停藥。其他：應(yīng)每月檢測血清鐵蛋白以評估患者的治療反應(yīng)，避免過度鐵鰲合(見[用法用量])。在高劑量治療期間和血清鐵蛋白接近目標(biāo)范圍時，建議更密切地監(jiān)測血清鐵蛋白水平以及肝腎功能。可以考慮減少劑量以避免過度螯合。如果血清鐵蛋白持續(xù)降低，且低于500μg/L(輸血依賴性鐵過載的患者)或低于300μg/L(非輸血依賴性地中海貧血患者)，應(yīng)暫停治療。當(dāng)臨床監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有慢性鐵過載證據(jù)時，應(yīng)重新開始治療。與其他鐵螯合劑治療一樣，低鐵負(fù)荷或僅伴有血清鐵蛋白輕微升高的患者接受不適當(dāng)?shù)母邉┝勘酒分委煏r，本品的毒性可能會增加。在長達5年的兒童試驗中，未見地拉羅司對兒童成長的延遲作用。但作為預(yù)防措施，應(yīng)定期(如每12個月)監(jiān)測兒童患者的體重和身高情況。本品不能與其他鐵螯合劑治療合用，因為這種治療的安全性未知。心功能不全是嚴(yán)重鐵過載的一項已知并發(fā)癥。在本品長期治療嚴(yán)重鐵過載的患者過程中，應(yīng)當(dāng)對心功能進行監(jiān)測。對駕駛員和機器操縱者能力的影響：尚無對駕駛員或機器操縱者能力可能發(fā)生影響的信息和資料。雖然患者在治療期間頭暈并不是常見的不良反應(yīng)，但患者開車或操縱機器時仍應(yīng)注意(見[不良反應(yīng)])。
• 【藥物相互作用】含鋁抗酸劑：尚未正式研究本品與含鋁抗酸劑同時給藥。盡管地拉羅司與鋁的親和力低于鐵，本品也不能與含鋁抗酸劑合用。經(jīng)CYP3A4代謝的藥物：當(dāng)合用這些藥物時，地拉羅司可誘導(dǎo)CYP3A4，導(dǎo)致CYP3A4底物濃度降低。當(dāng)?shù)乩_司與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物(例如，阿芬太尼，阿瑞匹坦，布地奈德，丁螺環(huán)酮，考尼伐坦，環(huán)孢菌素，達非那新，地瑞那韋，達沙替尼，二氫麥角胺，決奈達隆，依來曲普坦，依普利酮，麥角胺，依維莫司，非洛地平，芬太尼，激素避孕藥，茚地那韋，氟替卡松，洛匹那韋，洛伐他汀，魯拉西酮，馬拉維羅，咪達唑侖，尼索地平，匹莫齊特，喹硫平，奎尼丁，沙奎那韋，西地那非，辛伐他汀，西羅莫司，他克莫司，托伐普坦，替拉那韋，三唑侖，替卡格雷和伐地那非)合用時，密切監(jiān)測患者療效下降的跡象。經(jīng)CYP2C8代謝的藥物：當(dāng)合用這些藥物時，地拉羅司抑制CYP2C8，導(dǎo)致CYP2C8底物(例如瑞格列奈和紫杉醇)濃度增加。如果同時使用地拉羅司和瑞格列奈，可考慮減少瑞格列奈的劑量并仔細(xì)監(jiān)測血糖水平。當(dāng)?shù)乩_司與其他CYP2C8底物合用時，密切監(jiān)測患者暴露相關(guān)毒性的跡象。經(jīng)CYP1A2代謝的藥物：當(dāng)合用這些藥物時，地拉羅司抑制CYP1A2，導(dǎo)致CYP1A2底物(例如，阿洛司瓊，咖啡因，度洛西汀，褪黑素，拉米替隆，他克林，茶堿，替扎尼定)濃度增加。血漿茶堿濃度增加可導(dǎo)致臨床顯著的茶堿誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他不良反應(yīng)。地拉羅司應(yīng)避免與茶堿或其他治療指數(shù)較窄的CYP1A2底物(如替扎尼定)同時使用。如果地拉羅司和茶堿必須同服，監(jiān)測茶堿濃度并考慮調(diào)整茶堿劑量。當(dāng)?shù)乩_司與經(jīng)CYP1A2代謝的其他藥物合用時，密切監(jiān)測患者暴露相關(guān)毒性的跡象。誘導(dǎo)UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝的藥物：地拉羅司是UGT1A1的底物，在較小程度上是UGT1A3的底物。地拉羅司與強UGT誘導(dǎo)劑(例如，利福平，苯妥英，苯巴比妥，利托那韋)合用可能導(dǎo)致地拉羅司濃度降低而造成地拉羅司療效下降。避免強UGT誘導(dǎo)劑與地拉羅司合用。如果必須合用這些藥物，請考慮增加地拉羅司的起始劑量。膽汁酸螯合劑：避免膽汁酸螯合劑(例如，消膽胺，考來維侖，考來替泊)與地拉羅司合用，因為地拉羅司濃度可能降低。如果必須合用這些藥物，請考慮增加地拉羅司的起始劑量。白消安：當(dāng)白消安與地拉羅司合用時，可觀察到白消安暴露量增加。當(dāng)白消安與地拉羅司合用時，應(yīng)監(jiān)測白消安血藥濃度，以便根據(jù)需要調(diào)整白消安的劑量。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】FDA對本品的妊娠安全分級為C。沒有在妊娠女性中進行充分的和嚴(yán)格對照的地拉羅司研究。尚不清楚地拉羅司是否被分泌進入人體乳汁。由于許多藥物可分泌進入人乳汁和由于受乳的嬰兒可能因地拉羅司及其代謝物發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)藥物對母親的重要性決定是否終止哺乳或終止藥物治療。由于可能降低避孕藥物的療效，地拉羅司與經(jīng)CYP3A4代謝的激素避孕藥合用時應(yīng)謹(jǐn)慎(見[藥物相互作用])。本品對育齡女性、孕婦及哺乳期婦女的潛在風(fēng)險以及對人體生育力的影響尚不清楚，動物研究結(jié)果參見[藥理毒理]。
• 【老年患者用藥】在地拉羅司臨床研究中包括了431例年齡≥65歲的患者。大多數(shù)上述患者患有骨髓增生異常綜合征(MDS)(n=393)。在這些研究中，老年患者發(fā)生不良反應(yīng)的頻率高于年輕患者。應(yīng)密切監(jiān)測老年患者早期出現(xiàn)的可能需要調(diào)整劑量的不良反應(yīng)癥狀或體征。由于肝、腎和心功能降低以及并存疾病或其他藥物治療的發(fā)生頻率較大，老年患者發(fā)生地拉羅司毒性的風(fēng)險增加。應(yīng)謹(jǐn)慎選擇老年患者的劑量，通常從劑量范圍的最低值開始。
• 【兒童用藥】2～6歲中國患者使用地拉羅司的數(shù)據(jù)主要來自地拉羅司分散片的中國研究CICL670ACN03及全球研究CICL670A2409中的中國患者。CICL670ACN03是一項在年齡為2～6歲、伴鐵過載的β-地中海貧血中國兒童患者中進行的為期1年的多中心、開放標(biāo)簽、觀察性研究，一共入組了100名患者、CICL670A2409研究中兒童年齡分布情況詳見紙質(zhì)說明書。在臨床研究期間接受了地拉羅司分散片治療的700名輸血依賴性鐵過載患者中，292例為2～＜16歲的患有各種先天性或獲得性貧血的兒童患者，包括52例2～＜6歲的患者、121例6～＜12歲的患者和119例12～＜16歲的患者。70%的上述患者患有β-地中海貧血。在2到6歲的兒童中，地拉羅司暴露量約為成人的50%(見[藥代動力學(xué)])。但是，地拉羅司的療效和安全性在兒童和成人相似，且在較大兒童和較小兒童的也相似。因此，兒童和成人的初始劑量和劑量調(diào)整均相同。在計算劑量時必須考慮兒童患者體重隨時間的變化。在5年的臨床試驗期間，兒童患者的生長發(fā)育在正常范圍之內(nèi)。在使用地拉羅司治療伴鐵過載的非輸血依賴性地中海貧血患者的臨床研究CICL670A2209中，有16例兒童患者(年齡為10歲至＜16歲)。地拉羅司在這些兒童患者中的療效和安全性與成人相似。對于伴鐵過載的非輸血依賴性地中海貧血兒童和成人患者，本品的起始劑量和劑量調(diào)整均相同(見[適應(yīng)癥]、[用法用量])。在年齡低于2歲因輸血患有慢性鐵過載的兒童患者或年齡低于10歲患有慢性鐵過載和NTDT的兒童患者中有效性和安全性尚未確立。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為口服的活性螯合劑，對鐵(Fe3+)具有選擇性。地拉羅司含有3個突起的配基，能以2:1的比例與鐵結(jié)合，并具有高度親和力。盡管地拉羅司對鋅和銅的親和力非常低，但是在本品給藥后這些微量金屬元素在血清中的濃度仍有不同程度的下降。尚不明確這些金屬元素濃度下降的臨床意義。毒理研究：遺傳毒性：地拉羅司在Ames試驗和體外人周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中為陰性。在3項大鼠經(jīng)口給藥的體內(nèi)微核試驗中，其中1項試驗為陽性。生殖毒性：地拉羅司經(jīng)口給予大鼠劑量最高75mg/kg/天的(基于mg/m2計算為人體最大推薦劑量的0.9倍)對雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未見不良影響。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期經(jīng)口給予地拉羅司，大鼠劑量最高為100mg/kg/天，兔最高劑量為50mg/kg/天(基于mg/m2計算為人體最大推薦劑量的1.2倍)，上述劑量可引起母體毒性，但未見對胚胎發(fā)育的有害作用。在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究中，妊娠大鼠從器官形成期到產(chǎn)后第20天，每天經(jīng)口給予地拉羅司10、30、90mg/kg/天(基于mg/m2計算為人體最大推薦劑量的0.1、0.3、1.0倍)。90mg/kg/天劑量(基于mg/m2計算為人體最大推薦劑量的1.0倍)可見母體毒性，窩仔丟失和子代生存能力下降，30mg/kg/天劑量可見雄性子代腎臟病理性改變增加(基于mg/m2計算為人體最大推薦劑量的0.3倍)。致癌性：一項對Wistar大鼠進行的為期104周的口服致癌性研究顯示，在劑量高達60mg/kg/天(基于mg/m2為MRHD的0.7倍)的情況下，沒有證據(jù)表明地拉羅司具有致癌性。在p53(+/-)轉(zhuǎn)基因小鼠中進行的為期26周的口服致癌性研究表明，在雄性中劑量高達200mg/kg/天(基于mg/m2為MRHD的1.2倍)和在雌性中達300mg/kg/天(基于mg/m2為MRHD的1.7倍)，沒有顯示地拉羅司的致癌性證據(jù)。幼齡動物毒性：在成年小鼠、大鼠和狨猴給予治療劑量的地拉羅司后可見腎毒性。在一項幼齡大鼠毒性研究中，大鼠從產(chǎn)后第7天到第70天(相當(dāng)于足月新生兒到青春期的人類年齡范圍)經(jīng)口給予地拉羅司，與成年大鼠相比，幼齡大鼠的腎毒性增加，劑量大約是推薦劑量20mg/kg/日的0.4倍(基于mg/m2)。與鐵過載的動物相比，當(dāng)非鐵過載動物給予地拉羅司時，腎臟病理性改變的發(fā)生率較高。
• 【藥物過量】健康志愿者單劑量給予地拉羅司分散片或片劑40mg/kg的耐受性良好。急性藥物過量的早期表現(xiàn)為消化系統(tǒng)反應(yīng)，例如腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐。已有肝臟和腎臟異常的病例報道，包括肝酶和肌酐升高，均在治療停止后恢復(fù)。一例個案中單次錯誤給藥90mg/kg劑量導(dǎo)致了Fanconi綜合征，在治療后緩解。地拉羅司沒有特定的解毒劑。醫(yī)學(xué)上適當(dāng)時，可采用藥物過量的標(biāo)準(zhǔn)治療程序(例如催吐或洗胃)進行治療以及針對癥狀進行治療。
• 【藥代動力學(xué)】吸收：基于患者口服地拉羅司分散片的研究，地拉羅司口服給藥后開始吸收，其達峰時間(Tmax)中位值約1.5-4h。本品在健康受試者中的Tmax與患者相似。在單次給藥后和穩(wěn)態(tài)條件下，地拉羅司的最大血藥濃度(Cmax)和藥時曲線下面積(AUC0-24h，AUCτ)大致隨劑量呈線性增加。分散片多次口服給藥后，地拉羅司的暴露量逐漸增加，蓄積因子為1.3-2.3。相對于靜脈給藥，口服地拉羅司分散片的絕對生物利用度[通過比較藥時曲線下面積(AUCinf)]為70%。地拉羅司顆粒的生物利用度(通過AUCinf測量)比地拉羅司分散片高52%。調(diào)整規(guī)格后，空腹條件下地拉羅司顆粒(即4×90mg規(guī)格)的平均AUCinf與地拉羅司分散片(即500mg規(guī)格)相似。然而，平均Cmax增加34%。觀察到地拉羅司顆粒的Cmax增加34%，沒有臨床意義。進食軟性食物(如，酸奶和蘋果泥)或低脂餐(約450卡路里，脂肪含量約占總卡路里的30%)時服用地拉羅司顆粒，表明進食低脂餐或軟性食物后的AUCinf和Cmax與空腹條件下相似。與空腹條件下相比，在高脂餐(約1000卡路里，脂肪含量大于總卡路里的50%)中使用地拉羅司顆粒時，AUCinf增加18%，Cmax沒有變化。分布：地拉羅司與血漿蛋白高度結(jié)合(約為99%)，幾乎全部與血清白蛋白結(jié)合。只有5%的地拉羅司存在于人體血細(xì)胞中。在成人穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為14.37±2.69升。代謝：地拉羅司的主要代謝途徑為葡萄糖醛酸化，隨后通過膽汁排泄。可能在小腸中發(fā)生葡萄糖醛酸的解離及隨后重吸收(腸肝循環(huán))。地拉羅司主要通過UGT1A1進行葡萄糖醛酸化，小部分通過UGT1A3。在人體內(nèi)，只有極少的地拉羅司(約8%)通過CYP450催化(氧化)代謝。一項研究證實了腸道中葡萄糖苷酸代謝物的解離及重吸收(腸肝循環(huán))的存在，在此研究中，健康志愿者在地拉羅司單次給藥后4和10小時，每天兩次服用考來烯胺(與地拉羅司及其結(jié)合物緊密結(jié)合)12g，由于阻斷了地拉羅司的腸肝循環(huán)，所以導(dǎo)致地拉羅司的暴露量(AUCinf)下降45%。排泄：地拉羅司及其代謝產(chǎn)物主要通過糞便排泄(占給藥劑量的84%)。地拉羅司及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄很少(占給藥劑量的8%)。地拉羅司口服給藥后的平均消除半衰期(t1/2)范圍為8-16小時。
• 【貯藏】30℃以下密封保存。
• 【生產(chǎn)廠家】印度MSN Laboratories Private Limited
• 【藥品上市許可持有人】印度MSN Laboratories Private Limited
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HJ20240038
• 【生產(chǎn)地址】印度Formulations Division, Unit-II, Survey No.1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village& Mandal), Rangareddy District, Telangana 509228 INDIA
• 【條形碼】8901148268043
• 【藥品本位碼】86983949000082

注冊證號 國藥準(zhǔn)字HJ20240038
上市許可持有人英文名稱 MSN Laboratories Private Limited
上市許可持有人地址（英文） Plot No. C-24,, Industrial Estate, Sanath Nagar,, Hyderabad, Telangana 500018 INDIA
產(chǎn)品名稱（中文） 地拉羅司顆粒
產(chǎn)品名稱（英文） Deferasirox Granules
劑型（中文） 顆粒劑
規(guī)格（中文） 180mg
包裝規(guī)格（中文） 30袋/盒
生產(chǎn)廠商（英文） MSN Laboratories Private Limited
廠商地址（英文）Formulations Division, Unit-II, Survey No.1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village& Mandal), Rangareddy District, Telangana 509228 INDIA
廠商國家/地區(qū)（中文） 印度
廠商國家/地區(qū)（英文） INDIA
發(fā)證日期 2024-06-11
有效期截止日 2029-06-10
藥品本位碼 86983949000082

  更多相關(guān)：地拉羅司  地拉羅司顆粒  文帝平