• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】羅沙司他膠囊
• 【商品名/商標(biāo)】

  倍銳生/倍特

• 【規(guī)格】50mg*3粒
• 【主要成份】羅沙司他。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  倍銳生羅沙司他膠囊適用于慢性腎臟病(CKD)引起的貧血，包括透析及非透析患者。

• 【用法用量】本品的起始治療需在專業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行。推薦劑量：根據(jù)體重選擇起始劑量：透析CKD貧血患者為每次70mg(45-＜60kg)或100mg(≥60kg)，非透析CKD貧血患者為每次50mg(40-＜60kg)或70mg(≥60kg)，口服給藥，每周三次(TIW)。醫(yī)生可結(jié)合患者的具體臨床情況采用個(gè)體化給藥方案，例如：對(duì)于非透析CKD5期貧血患者，起始劑量可考慮上調(diào)為70mg(40-＜60kg)或100mg(≥60kg)每周口服三次。正在接受促紅細(xì)胞生成素治療的患者，若血紅蛋白水平達(dá)標(biāo)且維持穩(wěn)定，在轉(zhuǎn)換為本品治療后可能會(huì)出現(xiàn)Hb水平波動(dòng)，建議轉(zhuǎn)換前進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，需有明確的臨床理由方可轉(zhuǎn)換。研究顯示進(jìn)食不會(huì)顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對(duì)于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時(shí)間服用羅沙司他。如漏服藥物，勿需補(bǔ)服，繼續(xù)按原計(jì)劃服用下次藥物。劑量調(diào)整：貧血的癥狀和結(jié)局會(huì)因年齡、性別和疾病的總體負(fù)擔(dān)不同而表現(xiàn)不同，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體臨床情況進(jìn)行評(píng)估。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測(cè)1次血紅蛋白(Hb)水平，直至其達(dá)到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測(cè)1次Hb。應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，以使Hb水平達(dá)到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對(duì)輸血的需求。建議根據(jù)患者當(dāng)前的Hb水平及過(guò)去4周內(nèi)Hb的變化，每4周進(jìn)行一次劑量調(diào)整。推薦的羅沙司他劑量調(diào)整方法詳見(jiàn)紙質(zhì)說(shuō)明書(shū)。特殊人群：老年患者：65歲以上患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。兒童患者：18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確定。肝功能損害患者：輕度肝功能損害患者(Child-PughA級(jí))無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚未在中度或重度肝功能損害的患者(Child-PughB級(jí)或C級(jí))中研究羅沙司他的安全性與有效性。須在這些患者中密切監(jiān)測(cè)肝功能，并且減少羅沙司他的起始劑量。
• 【不良反應(yīng)】臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)：本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由羅沙司他引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性數(shù)據(jù)概述：在中國(guó)，安全性數(shù)據(jù)來(lái)自2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅱ期研究FGCL-4592-047(N=91)、一項(xiàng)在透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅱ期研究FGCL-4592-048(N=96)、一項(xiàng)在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅲ期研究FGCL-4592-808(N=154)和一項(xiàng)在透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅲ期研究FGCL-4592-806(N=305)。在這些臨床試驗(yàn)中，共554名受試者接受了羅沙司他治療，其中229名受試者用藥＞6個(gè)月，102名受試者用藥≥1年。Ⅱ期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW；Ⅲ期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIW。在羅沙司他的全球研發(fā)項(xiàng)目中(包括中國(guó))，共有947例健康受試者和12386例慢性腎臟病(CKD)貧血患者在羅沙司他臨床研究中接受了研究藥物，健康受試者中有863例接受了羅沙司他，84例接受了安慰劑治療；CKD貧血患者中包括5994例非透析CKD貧血患者和6392例透析CKD貧血患者，7227名患者接受了羅沙司他。其余5159名患者接受了活性對(duì)照藥物(即，阿法依泊汀、達(dá)依泊汀)或安慰劑。中國(guó)臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)：透析CKD貧血患者：FGCL-4592-806是一項(xiàng)關(guān)于羅沙司他治療透析CKD貧血患者中的有效性和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照(阿法依泊汀)的Ⅲ期研究?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受口服羅沙司他或阿法依泊汀治療。包括26周的初始治療期和26周治療擴(kuò)展期(僅納入隨機(jī)分配接受羅沙司他的受試者)。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1%及嚴(yán)重程度≥3級(jí)的的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)列出)。報(bào)告與羅沙司他治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率較低(＜5%)，且多數(shù)為1-2級(jí)。這些不良事件與CKD患者已知的并發(fā)癥一致。非透析CKD貧血患者：FGCL-4592-808是在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受羅沙司他或安慰劑治療。同樣包括26周初始治療期和26周的治療擴(kuò)展期。初始治療期分為8周的雙盲治療期和18周的開(kāi)放治療期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周雙盲安慰劑對(duì)照治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)列出)。131例患者(羅沙司他組87例，安慰劑組44例)進(jìn)入開(kāi)放初始治療期接受羅沙司他治療。在FGCL-4592-808研究的9周到27周初始治療期內(nèi)，報(bào)告發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)為4(3.1%)例ALT升高、2(1.6%)例AST升高；報(bào)告發(fā)生率＜1%但嚴(yán)重程度≥3級(jí)的不良反應(yīng)包括冷汗、高血壓、小腦梗死、血壓升高，均為1(0.8%)例。在研究的52周擴(kuò)展治療期內(nèi)報(bào)告的不良反應(yīng)與初始治療期相似。中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件：已經(jīng)有報(bào)道紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本節(jié)對(duì)羅沙司他臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件進(jìn)行了描述。心血管事件包括了研究中報(bào)告術(shù)語(yǔ)為心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成和嚴(yán)重高血壓的不良事件。在透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在Ⅱ期試驗(yàn)FGCL-4592-048中，74名受試者接受了羅沙司他治療；在Ⅲ期試驗(yàn)FGCL-4592-806的為期6個(gè)月的初始治療期中，有204名受試者接受了羅沙司他治療，其中的111名受試者又繼續(xù)接受羅沙司他治療至一年。在非透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在Ⅱ期試驗(yàn)FGCL-4592-047中，61名受試者接受了羅沙司他治療；在Ⅲ期試驗(yàn)FGCL-4592-808中，128名受試者接受了羅沙司他治療6個(gè)月。這些臨床試驗(yàn)中的心血管事件發(fā)生率詳見(jiàn)紙質(zhì)說(shuō)明書(shū)。來(lái)自全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)的不良反應(yīng)：羅沙司他全球慢性腎臟病貧血的研發(fā)項(xiàng)目中，共計(jì)已完成6項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期研究，包括：3項(xiàng)在非透析CKD貧血患者中比較羅沙司他與安慰劑的研究(FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/ALPS和D5740C00001/OLYMPUS)和3項(xiàng)在透析CKD貧血患者中比較羅沙司他與阿法依泊汀的研究(FGCL-4592-063/HIMALAYAS、FGCL-4592-064/SIERRAS、D5740C00002/ROCKIES)。這6項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入8150例CKD患者，其中4326例患者接受羅沙司他治療(7185.9患者暴露年)，1940例患者接受阿法依泊汀治療(3743.6患者暴露年)，1884例患者接受安慰劑治療(2323.2患者暴露年)。透析CKD貧血患者：不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源于3項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放性陽(yáng)性對(duì)照研究的匯總(FGCL-4592-063，F(xiàn)GCL-4592-064，D5740C00002)共納入了3880例患者，其中包括1940例接受羅沙司他治療的患者，1940例接受阿法依泊汀治療的患者。接受羅沙司他治療的患者平均暴露時(shí)間為1.71年，63%的患者暴露時(shí)間＞1年，43%的患者暴露時(shí)間＞2年。接受阿法依泊汀治療的患者平均暴露時(shí)間為1.93年，71%的患者暴露時(shí)間＞1年，52%的患者暴露時(shí)間＞2年。對(duì)1526例在開(kāi)始接受羅沙司他(760例)或阿法依泊汀(766例)治療前4個(gè)月內(nèi)開(kāi)始透析的患者進(jìn)行亞組分析(初始透析患者)，羅沙司他的平均暴露持續(xù)時(shí)間為1.45年，其中51%的患者暴露時(shí)間＞1年，30%的患者暴露時(shí)間＞2年。阿法依泊汀組患者的平均暴露持續(xù)時(shí)間為1.55年，54%的患者暴露時(shí)間＞1年，34%的患者暴露時(shí)間＞2年。該亞組不良反應(yīng)的發(fā)生率與總體透析患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相同。非透析CKD貧血患者：不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源于3項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究的匯總(FGCL-4592-060，1517-CL-0608，D5740C00001)，共納入了4270例患者，其中包括2386例接受羅沙司他治療的患者，1884例接受安慰劑治療的患者。接受羅沙司他治療的患者平均暴露時(shí)間為1.62年，71%的患者暴露時(shí)間＞1年，34%的患者暴露時(shí)間＞2年。安慰劑組患者的平均暴露持續(xù)時(shí)間為1.23年，53%的患者暴露時(shí)間＞1年，21%的患者暴露時(shí)間＞2年。不良反應(yīng)列表詳見(jiàn)紙質(zhì)說(shuō)明書(shū)。
• 【禁忌】以下患者禁用羅沙司他：·妊娠期和哺乳期女性；·已知對(duì)本品活性成分或任何輔料過(guò)敏的患者。
• 【注意事項(xiàng)】1.血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)：在CKD患者中，血紅蛋白水平不應(yīng)超過(guò)用法用量建議的目標(biāo)值上限。過(guò)高血紅蛋白水平以及血紅蛋白上升過(guò)快可能增加深靜脈血栓形成、血管通路血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。服用本品治療期間，應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，使Hb水平維持在100-120g/L范圍。在開(kāi)始本品治療或調(diào)整劑量后，應(yīng)每2周檢測(cè)一次Hb水平，直至其達(dá)到并穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)，隨后可每4周一次進(jìn)行監(jiān)測(cè)。若Hb在4周內(nèi)升高幅度超過(guò)20g/L，應(yīng)采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療(詳見(jiàn)[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。2.血壓監(jiān)測(cè)：在臨床試驗(yàn)中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎(chǔ)疾病、透析等因素的影響，藥物相關(guān)性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開(kāi)始和治療期間應(yīng)對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)。臨床試驗(yàn)中排除了高血壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。3.中度和重度肝損害的患者：本品在中度和重度肝功能受損的患者(ChildPughB級(jí)和ChildPughC級(jí))中的有效性和安全性尚未確定。對(duì)于此類患者，治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。在劑量調(diào)整期間應(yīng)對(duì)患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減少羅沙司他的起始劑量。(詳見(jiàn)[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。4.嚴(yán)重感染：在接受羅沙司他治療的透析CKD貧血患者和非透析CKD貧血患者中均發(fā)生過(guò)嚴(yán)重感染，包括致命的嚴(yán)重感染。嚴(yán)重感染與羅沙司他的因果關(guān)系尚未確定。在透析CKD貧血患者的研究中，使用羅沙司他治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率與使用阿法依泊汀治療的患者相似(羅沙司他組：24.4%，14.3/100人年；阿法依泊汀組：24.6%，12.8/100人年)，其中最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染是肺炎、敗血癥和腹膜炎。在非透析CKD貧血患者研究中，羅沙司他治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率(18.9%)高于安慰劑組(12.9%)，但是按照暴露時(shí)間調(diào)整后的發(fā)生率相似(羅沙司他組：12.4/100人年；安慰劑組：10.6/100人年)，其中最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染是肺炎、敗血癥和尿路感染。在透析患者中，治療組之間致命感染的發(fā)生率相似(羅沙司他組：2.4%，14/100人年；阿法依泊汀組：2.4%，1.2/100人年)。然而，在透析齡小于4個(gè)月的羅沙司他亞組中，致命感染的發(fā)生率在數(shù)值上不平衡(羅沙司他：2.5%，1.7/100人年對(duì)比阿法依泊?。?.4%，0.9/100人年)。在非透析研究中，羅沙司他組致命感染的發(fā)生率(3.6%，2.0/100人年)比安慰劑組高(2.1%，1.2/100人年)。致命感染在最嚴(yán)重的非透析CKD貧血患者(如eGFR＜10ml/min/1.73m2)剛開(kāi)始便用羅沙司他時(shí)，以及在非透析CKD貧血患者使用羅沙司他過(guò)程中開(kāi)始接受透析時(shí)尤為顯著。對(duì)于活動(dòng)性重度或嚴(yán)重感染的患者，治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。建議患者在接受羅沙司他治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)感染的癥狀和體征。如果出現(xiàn)了感染的癥狀或體征，建議患者及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。須對(duì)疑似感染的患者立即進(jìn)行評(píng)估和治療。5.敗血癥：敗血癥是最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染之一，包括致死性事件。有敗血癥體征和癥狀的患者(例如，全身播散的感染并伴有低血壓和潛在器官衰竭)應(yīng)根據(jù)診療標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)評(píng)估并予以治療。6.深靜脈血栓形成：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，接受羅沙司他治療的患者深靜脈血栓形成的發(fā)生率增加。治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。如果患者出現(xiàn)了深靜脈血栓的癥狀或體征，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。須對(duì)出現(xiàn)深靜脈血栓的患者立即進(jìn)行評(píng)估和治療。7.血管通路血栓形成：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，用羅沙司他治療的患者血管通路血栓形成的發(fā)生率增加。在透析CKD貧血患者研究中，接受羅沙司他治療的患者在開(kāi)始羅沙司他治療后的12周內(nèi)以及在血紅蛋白水平在4周內(nèi)升高超過(guò)20g/L的情況下，血管通路血栓的發(fā)生率最高。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)治療前12周的血紅蛋白水平。必要時(shí)，根據(jù)劑量調(diào)整方法(表1)停藥或調(diào)整。治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。須對(duì)出現(xiàn)血管通路血栓的患者及時(shí)進(jìn)行評(píng)估和治療。8.驚厥發(fā)作：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，用羅沙司他治療的患者驚厥發(fā)作的發(fā)生率增加。在羅沙司他開(kāi)始后的前幾個(gè)月，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有無(wú)先兆性神經(jīng)癥狀。治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。如果出現(xiàn)新發(fā)驚厥發(fā)作、先兆癥狀或驚厥發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度的增加，建議患者及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。9.繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥：有病例報(bào)告在使用羅沙司他后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退。停用羅沙司他后這些反應(yīng)是可逆的。如有臨床提示，建議監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。10.羅沙司他不應(yīng)與ESAs同時(shí)使用。11.運(yùn)動(dòng)員慎用。
• 【藥物相互作用】CKD患者通常有多種合并用藥。下述為與羅沙司他合用時(shí)需予以注意的藥物：磷結(jié)合劑、口服鐵：羅沙司他(200mg)與碳酸司維拉姆(2400mg)或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他曲線下面積(AUC)分別下降67%和46%，最大血藥濃度(Cmax)分別下降66%和52%。應(yīng)在磷結(jié)合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其他含多價(jià)陽(yáng)離子藥物和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑使用前后至少間隔1小時(shí)服用羅沙司他。該限制不適用于碳酸鑭，因羅沙司他與碳酸鑭合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響?；钚晕教浚号c口服活性吸附炭(Kremezin)合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。丙磺舒(UGT和OAT1/OAT3抑制劑)羅沙司他(100mg)與丙磺舒(500mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開(kāi)始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑(如特立氟胺)、UGT抑制劑(如丙戊酸)以及UGT誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。他汀類藥物：羅沙司他(200mg)與辛伐他汀(40mg)合并用藥可導(dǎo)致辛伐他汀的AUC和Cmax分別增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代謝物)的AUC和Cmax分別增加1.9和2.8倍。兩者間隔2、4和10小時(shí)用藥并不能減少相互作用。羅沙司他(200mg)與瑞舒伐他汀(10mg)合并用藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.9和4.5倍。羅沙司他(200mg)與阿托伐他汀(40mg)合并用藥導(dǎo)致阿托伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.0和1.3倍。與其它他汀類藥物(或OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物，如格列苯脲)合用，預(yù)期也會(huì)有相互作用。為了避免他汀類藥物過(guò)量和他汀類藥物對(duì)骨骼肌的可能影響(如肌痛、肌病以及罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥)，建議與羅沙司他合并用藥時(shí)應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測(cè)他汀類藥物的不良反應(yīng)。吉非羅齊(CYP2C8和OATP1B1抑制劑)：羅沙司他(100mg)與吉非羅齊(600mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開(kāi)始或結(jié)束羅沙司他與吉非羅齊、其他OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢素)、CYP2C8抑制劑以及CYP2C8誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時(shí)會(huì)增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過(guò)快的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)定期監(jiān)測(cè)Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于丙磺舒和吉非羅齊在CKD患者人群中的使用，請(qǐng)參閱其說(shuō)明書(shū)。奧美拉唑(胃酸抑制劑)：羅沙司他與奧美拉唑合并用藥對(duì)羅沙司他的AUC和Cmax未顯示有臨床意義的影響，預(yù)期羅沙司他與其他質(zhì)子泵抑制劑無(wú)相互作用。CYP450的抑制/誘導(dǎo)作用：與羅沙司他合并用藥對(duì)經(jīng)CYP2B6(安非他酮)、CYP2C8(羅格列酮)或CYP2C9(S-華法林)酶代謝的藥物的AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。當(dāng)羅沙司他和通過(guò)CYP酶代謝的藥物合并使用時(shí)預(yù)期無(wú)明顯臨床相互作用(CYP代謝抑制)。體外實(shí)驗(yàn)顯示臨床相關(guān)濃度下，羅沙司他無(wú)CYP酶誘導(dǎo)作用。在CYP450酶體外抑制實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估了羅沙司他對(duì)多種CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5)的作用。結(jié)果顯示羅沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制劑，Ki值分別為110、16和140μmol/L。羅沙司他能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2A6和3A4/3A5，Ki值分別為340和460μmol/L。羅沙司他對(duì)CYP1A2、2D6和2E1幾乎無(wú)直接抑制作用(IC50＞500μmol/L)。雖然未在人體中評(píng)估羅沙司他對(duì)CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，但因未觀察到羅沙司他與CYP2C8、2C9和2B6的探針底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用，因而羅沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。氯吡格雷：羅沙司他與氯吡格雷合并用藥對(duì)羅沙司他的暴露量無(wú)影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：羅沙司他尚未在孕婦中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。動(dòng)物中進(jìn)行的生殖毒性研究顯示羅沙司他會(huì)降低胚胎及幼仔的體重，因此妊娠期女性禁用羅沙司他，育齡期女性在服藥期間及末次服藥后7天內(nèi)應(yīng)采取高效的避孕措施。哺乳期婦女：目前尚不知羅沙司他能否通過(guò)人乳分泌。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)顯示羅沙司他能通過(guò)乳汁分泌，并可導(dǎo)致幼仔死亡率升高、生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育延遲，因此哺乳期女性禁用羅沙司他。
• 【老年患者用藥】65歲以上患者無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。對(duì)FGCL-4592-806和FGCL-4592-808研究中≥65歲和＜65歲的受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示≥65歲和＜65歲受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量無(wú)明顯差異。
• 【兒童用藥】18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確定。
• 【藥理毒理】1.藥理作用：羅沙司他為低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑。羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-α(HIF-α)的快速且可逆的活化，可誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導(dǎo)貧血模型大鼠的血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。2.毒理研究：遺傳毒性：羅沙司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg，雄鼠于交配前14天至試驗(yàn)結(jié)束每周給藥三次，雌鼠于交配前14天至交配期間每周給藥三次、妊娠第0天至第7天每天給藥一次。30mg/kg劑量時(shí)雄性大鼠附睪和精囊重量降低，但生育力未受影響；雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時(shí)死胎數(shù)、著床后丟失率升高；30、15mg/kg時(shí)親代雌雄大鼠可見(jiàn)脾臟增大、脾臟重量和系數(shù)升高，雌鼠還可見(jiàn)肝臟重量升高。大鼠胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg/天，30mg/kg劑量組孕鼠給藥前期體重降低、給藥期間攝食量下降，同時(shí)胎仔體重下降、雄性胎仔胎盤平均重量升高、頸肋變異發(fā)生率升高。兔胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，兔于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他15、35、100mg/kg/天，35、100mg/kg劑量時(shí)流產(chǎn)率升高，胎仔未見(jiàn)明顯異常。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予羅沙司他5、10、20mg/kg/天，20mg/kg劑量引起母體(F0代)哺乳期攝食量和體重降低、紅細(xì)胞壓積明顯升高、脾臟重量和系數(shù)升高；10mg/kg及以上劑量時(shí)F1代幼仔出現(xiàn)劑量依賴性死亡率升高，并見(jiàn)明顯異常臨床體征，20mg/kg因死亡率高而終止了F1代的離乳后評(píng)價(jià)，5mg/kg及以上劑量時(shí)F1代幼仔攝食量和體重增重降低、反射發(fā)育延遲(翻正反射、聽(tīng)覺(jué)驚愕反射)、性成熟延遲、被動(dòng)避險(xiǎn)能力降低、睪丸重量和系數(shù)升高、脾臟重量和系數(shù)降低，10mg/kg劑量時(shí)F1代妊娠期體重和攝食量降低；5、10mg/kg劑量時(shí)F2代部分胎仔可見(jiàn)外觀異常，該發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)性尚不明確。羅沙司他可以通過(guò)胎盤屏障，并可經(jīng)乳汁排出，乳汁中濃度明顯高于同期母體血藥濃度。致癌性：小鼠經(jīng)口給予羅沙司他15、30、60mg/kg，大鼠經(jīng)口給予羅沙司他2.5、5、10mg/kg，每周給藥三次，連續(xù)2年，未見(jiàn)羅沙司他相關(guān)的致癌性。
• 【藥物過(guò)量】尚未確定羅沙司他的人體最大耐受劑量。研究中健康受試者最高劑量為單劑5mg/kg(最高510mg)，CKD貧血患者最高為每次400mg，每周三次。用藥過(guò)量可導(dǎo)致藥物作用增強(qiáng)，如Hb水平上升過(guò)快或心率加快，包括心動(dòng)過(guò)速。用藥過(guò)量時(shí)應(yīng)采取對(duì)癥治療和支持治療。如Hb水平過(guò)高，暫停羅沙司他治療。血液透析對(duì)羅沙司他無(wú)明顯消除作用。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】羅沙司他藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)自在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)單劑量遞增研究和一項(xiàng)多劑量遞增研究(劑量范圍40-200mg)、一項(xiàng)中國(guó)Ⅱ期研究(血透患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、2項(xiàng)中國(guó)Ⅲ期研究(分別為非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、一項(xiàng)中國(guó)生物等效性研究和一項(xiàng)在新加坡華人受試者中進(jìn)行的生物等效性研究。其他關(guān)于劑量遞增、藥物相互作用、人體物料平衡、飲食影響、生物等效性和體外藥代動(dòng)力學(xué)等數(shù)據(jù)來(lái)自于在美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)行的多項(xiàng)研究。吸收：羅沙司他口服給藥后被快速吸收，空腹時(shí)中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。治療劑量范圍內(nèi)，羅沙司他暴露量(Cmax和AUC)會(huì)隨劑量增加而相應(yīng)增加。健康受試者中平均消除半衰期約為8-11小時(shí)，CKD非透析患者中約為12小時(shí)，透析患者中約為10-12小時(shí)。在推薦劑量每周3次給藥情況下，未見(jiàn)明顯藥物蓄積。攝入高熱量、高脂肪包括乳制品的早餐后，羅沙司他AUC未出現(xiàn)變化，Cmax降低25%。羅沙司他可與或不與食物同服。分布：羅沙司他與人血漿蛋白高度結(jié)合(＞98%)，主要與白蛋白結(jié)合。血液透析或腹膜透析對(duì)羅沙司他無(wú)明顯消除作用。代謝：羅沙司他在體內(nèi)主要通過(guò)UGT1A9和CYP2C8被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他。體外CYP450代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見(jiàn)的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4和3A5)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，CYP2C8是負(fù)責(zé)將羅沙司他轉(zhuǎn)化為羥化羅沙司他的主要CYP酶。體外UGT代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見(jiàn)的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15和2B17)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，UGT1A9是將羅沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。體外研究還表明在人肝及腎微粒體中可檢測(cè)到羅沙司他的O-葡萄糖苷酸活性。盡管在體外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在羅沙司他代謝中起作用，但考慮到兩者通常位于肝外，且對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析未能驗(yàn)證兩者的作用，因而認(rèn)為兩者可能對(duì)羅沙司他在腎臟的葡萄糖苷酸化發(fā)揮作用。消除：給健康受試者服用放射性標(biāo)記的羅沙司他，平均放射性回收率約為96%(50%來(lái)自糞便，46%來(lái)自尿液)。血漿中的放射性(≥83%)大部分來(lái)自于原型羅沙司他，血漿中未發(fā)現(xiàn)主要代謝物。特殊人群：老年人：與年輕受試者(18-45歲)相比，羅沙司他在老年受試者(≥65歲)體內(nèi)的Cmax和AUCinf分別升高了15%和23%，這種差異不具有臨床意義。在中國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，65歲以上受試者的平均Hb相對(duì)基線的改變、不良事件和羅沙司他平均劑量均與65歲以下受試者相似。肝功能損害患者：在羅沙司他100mg單次給藥后，中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))和腎功能正常受試者的平均羅沙司他AUC比肝腎功能正常受試者高23%，平均Cmax比后者低16%。與相匹配的健康受試者相比，中度肝功能損害受試者的羅沙司他未結(jié)合分?jǐn)?shù)升高(1.1%vs.0.8%)，導(dǎo)致平均未結(jié)合暴露量顯著增加(70%)。尚未研究羅沙司他在重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。心臟電生理：一項(xiàng)在健康受試者中開(kāi)展的全面QT間期研究中，羅沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg(最高達(dá)510mg)的劑量給藥，結(jié)果顯示心率校正后的QT間期未延長(zhǎng)。
• 【貯藏】遮光，30℃以下密閉保存。
• 【有效期】36個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20244418
• 【生產(chǎn)地址】成都市雙流西南航空港經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)空港四路1166號(hào)
• 【條形碼】6923528101230
• 【藥品本位碼】86902013001817

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