• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】羅沙司他膠囊
• 【商品名/商標(biāo)】

  倍特/倍銳生

• 【規(guī)格】20mg*3粒
• 【主要成份】羅沙司他。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  倍特羅沙司他膠囊適用于慢性腎臟病(CKD)引起的貧血，包括透析及非透析患者。

• 【用法用量】本品的起始治療需在專業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行。推薦劑量：根據(jù)體重選擇起始劑量：透析CKD貧血患者為每次70mg(45-＜60kg)或100mg(≥60kg)，非透析CKD貧血患者為每次50mg(40-＜60kg)或70mg(≥60kg)，口服給藥，每周三次(TIW)。醫(yī)生可結(jié)合患者的具體臨床情況采用個體化給藥方案，例如：對于非透析CKD5期貧血患者，起始劑量可考慮上調(diào)為70mg(40-＜60kg)或100mg(≥60kg)每周口服三次。正在接受促紅細(xì)胞生成素治療的患者，若血紅蛋白水平達(dá)標(biāo)且維持穩(wěn)定，在轉(zhuǎn)換為本品治療后可能會出現(xiàn)Hb水平波動，建議轉(zhuǎn)換前進(jìn)行獲益風(fēng)險評估，需有明確的臨床理由方可轉(zhuǎn)換。研究顯示進(jìn)食不會顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時間服用羅沙司他。如漏服藥物，勿需補(bǔ)服，繼續(xù)按原計劃服用下次藥物。劑量調(diào)整：貧血的癥狀和結(jié)局會因年齡、性別和疾病的總體負(fù)擔(dān)不同而表現(xiàn)不同，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體臨床情況進(jìn)行評估。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測1次血紅蛋白(Hb)水平，直至其達(dá)到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測1次Hb。應(yīng)根據(jù)Hb水平對羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，以使Hb水平達(dá)到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對輸血的需求。建議根據(jù)患者當(dāng)前的Hb水平及過去4周內(nèi)Hb的變化，每4周進(jìn)行一次劑量調(diào)整。推薦的羅沙司他劑量調(diào)整方法詳見紙質(zhì)說明書。特殊人群：老年患者：65歲以上患者無需調(diào)整起始劑量。兒童患者：18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確定。肝功能損害患者：輕度肝功能損害患者(Child-PughA級)無需調(diào)整起始劑量。目前尚未在中度或重度肝功能損害的患者(Child-PughB級或C級)中研究羅沙司他的安全性與有效性。須在這些患者中密切監(jiān)測肝功能，并且減少羅沙司他的起始劑量。
• 【不良反應(yīng)】臨床試驗中的不良反應(yīng)：本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能由羅沙司他引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性數(shù)據(jù)概述：在中國，安全性數(shù)據(jù)來自2項Ⅱ期臨床試驗和2項Ⅲ期臨床試驗，包括一項在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅱ期研究FGCL-4592-047(N=91)、一項在透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅱ期研究FGCL-4592-048(N=96)、一項在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅲ期研究FGCL-4592-808(N=154)和一項在透析CKD貧血患者中進(jìn)行的Ⅲ期研究FGCL-4592-806(N=305)。在這些臨床試驗中，共554名受試者接受了羅沙司他治療，其中229名受試者用藥＞6個月，102名受試者用藥≥1年。Ⅱ期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW；Ⅲ期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIW。在羅沙司他的全球研發(fā)項目中(包括中國)，共有947例健康受試者和12386例慢性腎臟病(CKD)貧血患者在羅沙司他臨床研究中接受了研究藥物，健康受試者中有863例接受了羅沙司他，84例接受了安慰劑治療；CKD貧血患者中包括5994例非透析CKD貧血患者和6392例透析CKD貧血患者，7227名患者接受了羅沙司他。其余5159名患者接受了活性對照藥物(即，阿法依泊汀、達(dá)依泊汀)或安慰劑。中國臨床試驗中的不良反應(yīng)：透析CKD貧血患者：FGCL-4592-806是一項關(guān)于羅沙司他治療透析CKD貧血患者中的有效性和安全性的隨機(jī)、開放、陽性對照(阿法依泊汀)的Ⅲ期研究。患者以2:1的比例隨機(jī)接受口服羅沙司他或阿法依泊汀治療。包括26周的初始治療期和26周治療擴(kuò)展期(僅納入隨機(jī)分配接受羅沙司他的受試者)。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治療期內(nèi)報告的發(fā)生率≥1%及嚴(yán)重程度≥3級的的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語列出)。報告與羅沙司他治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率較低(＜5%)，且多數(shù)為1-2級。這些不良事件與CKD患者已知的并發(fā)癥一致。非透析CKD貧血患者：FGCL-4592-808是在非透析CKD貧血患者中進(jìn)行的一項隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照研究?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受羅沙司他或安慰劑治療。同樣包括26周初始治療期和26周的治療擴(kuò)展期。初始治療期分為8周的雙盲治療期和18周的開放治療期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周雙盲安慰劑對照治療期內(nèi)報告的發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語列出)。131例患者(羅沙司他組87例，安慰劑組44例)進(jìn)入開放初始治療期接受羅沙司他治療。在FGCL-4592-808研究的9周到27周初始治療期內(nèi)，報告發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)為4(3.1%)例ALT升高、2(1.6%)例AST升高；報告發(fā)生率＜1%但嚴(yán)重程度≥3級的不良反應(yīng)包括冷汗、高血壓、小腦梗死、血壓升高，均為1(0.8%)例。在研究的52周擴(kuò)展治療期內(nèi)報告的不良反應(yīng)與初始治療期相似。中國已完成的臨床試驗中的心血管不良事件：已經(jīng)有報道紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的風(fēng)險。本節(jié)對羅沙司他臨床試驗中的心血管不良事件進(jìn)行了描述。心血管事件包括了研究中報告術(shù)語為心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成和嚴(yán)重高血壓的不良事件。在透析受試者中共進(jìn)行了2項隨機(jī)臨床試驗。在Ⅱ期試驗FGCL-4592-048中，74名受試者接受了羅沙司他治療；在Ⅲ期試驗FGCL-4592-806的為期6個月的初始治療期中，有204名受試者接受了羅沙司他治療，其中的111名受試者又繼續(xù)接受羅沙司他治療至一年。在非透析受試者中共進(jìn)行了2項隨機(jī)臨床試驗。在Ⅱ期試驗FGCL-4592-047中，61名受試者接受了羅沙司他治療；在Ⅲ期試驗FGCL-4592-808中，128名受試者接受了羅沙司他治療6個月。這些臨床試驗中的心血管事件發(fā)生率詳見紙質(zhì)說明書。來自全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗和上市后經(jīng)驗的不良反應(yīng)：羅沙司他全球慢性腎臟病貧血的研發(fā)項目中，共計已完成6項關(guān)鍵性Ⅲ期研究，包括：3項在非透析CKD貧血患者中比較羅沙司他與安慰劑的研究(FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/ALPS和D5740C00001/OLYMPUS)和3項在透析CKD貧血患者中比較羅沙司他與阿法依泊汀的研究(FGCL-4592-063/HIMALAYAS、FGCL-4592-064/SIERRAS、D5740C00002/ROCKIES)。這6項Ⅲ期臨床試驗共納入8150例CKD患者，其中4326例患者接受羅沙司他治療(7185.9患者暴露年)，1940例患者接受阿法依泊汀治療(3743.6患者暴露年)，1884例患者接受安慰劑治療(2323.2患者暴露年)。透析CKD貧血患者：不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源于3項隨機(jī)開放性陽性對照研究的匯總(FGCL-4592-063，F(xiàn)GCL-4592-064，D5740C00002)共納入了3880例患者，其中包括1940例接受羅沙司他治療的患者，1940例接受阿法依泊汀治療的患者。接受羅沙司他治療的患者平均暴露時間為1.71年，63%的患者暴露時間＞1年，43%的患者暴露時間＞2年。接受阿法依泊汀治療的患者平均暴露時間為1.93年，71%的患者暴露時間＞1年，52%的患者暴露時間＞2年。對1526例在開始接受羅沙司他(760例)或阿法依泊汀(766例)治療前4個月內(nèi)開始透析的患者進(jìn)行亞組分析(初始透析患者)，羅沙司他的平均暴露持續(xù)時間為1.45年，其中51%的患者暴露時間＞1年，30%的患者暴露時間＞2年。阿法依泊汀組患者的平均暴露持續(xù)時間為1.55年，54%的患者暴露時間＞1年，34%的患者暴露時間＞2年。該亞組不良反應(yīng)的發(fā)生率與總體透析患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相同。非透析CKD貧血患者：不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源于3項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的匯總(FGCL-4592-060，1517-CL-0608，D5740C00001)，共納入了4270例患者，其中包括2386例接受羅沙司他治療的患者，1884例接受安慰劑治療的患者。接受羅沙司他治療的患者平均暴露時間為1.62年，71%的患者暴露時間＞1年，34%的患者暴露時間＞2年。安慰劑組患者的平均暴露持續(xù)時間為1.23年，53%的患者暴露時間＞1年，21%的患者暴露時間＞2年。不良反應(yīng)列表詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】以下患者禁用羅沙司他：·妊娠期和哺乳期女性；·已知對本品活性成分或任何輔料過敏的患者。
• 【注意事項】1.血紅蛋白水平監(jiān)測：在CKD患者中，血紅蛋白水平不應(yīng)超過用法用量建議的目標(biāo)值上限。過高血紅蛋白水平以及血紅蛋白上升過快可能增加深靜脈血栓形成、血管通路血栓形成的風(fēng)險。服用本品治療期間，應(yīng)根據(jù)Hb水平對羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，使Hb水平維持在100-120g/L范圍。在開始本品治療或調(diào)整劑量后，應(yīng)每2周檢測一次Hb水平，直至其達(dá)到并穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)，隨后可每4周一次進(jìn)行監(jiān)測。若Hb在4周內(nèi)升高幅度超過20g/L，應(yīng)采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療(詳見[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。2.血壓監(jiān)測：在臨床試驗中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎(chǔ)疾病、透析等因素的影響，藥物相關(guān)性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間應(yīng)對血壓進(jìn)行監(jiān)測。臨床試驗中排除了高血壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。3.中度和重度肝損害的患者：本品在中度和重度肝功能受損的患者(ChildPughB級和ChildPughC級)中的有效性和安全性尚未確定。對于此類患者，治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。在劑量調(diào)整期間應(yīng)對患者嚴(yán)密監(jiān)測，并適當(dāng)減少羅沙司他的起始劑量。(詳見[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。4.嚴(yán)重感染：在接受羅沙司他治療的透析CKD貧血患者和非透析CKD貧血患者中均發(fā)生過嚴(yán)重感染，包括致命的嚴(yán)重感染。嚴(yán)重感染與羅沙司他的因果關(guān)系尚未確定。在透析CKD貧血患者的研究中，使用羅沙司他治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率與使用阿法依泊汀治療的患者相似(羅沙司他組：24.4%，14.3/100人年；阿法依泊汀組：24.6%，12.8/100人年)，其中最常見的嚴(yán)重感染是肺炎、敗血癥和腹膜炎。在非透析CKD貧血患者研究中，羅沙司他治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率(18.9%)高于安慰劑組(12.9%)，但是按照暴露時間調(diào)整后的發(fā)生率相似(羅沙司他組：12.4/100人年；安慰劑組：10.6/100人年)，其中最常見的嚴(yán)重感染是肺炎、敗血癥和尿路感染。在透析患者中，治療組之間致命感染的發(fā)生率相似(羅沙司他組：2.4%，14/100人年；阿法依泊汀組：2.4%，1.2/100人年)。然而，在透析齡小于4個月的羅沙司他亞組中，致命感染的發(fā)生率在數(shù)值上不平衡(羅沙司他：2.5%，1.7/100人年對比阿法依泊?。?.4%，0.9/100人年)。在非透析研究中，羅沙司他組致命感染的發(fā)生率(3.6%，2.0/100人年)比安慰劑組高(2.1%，1.2/100人年)。致命感染在最嚴(yán)重的非透析CKD貧血患者(如eGFR＜10ml/min/1.73m2)剛開始便用羅沙司他時，以及在非透析CKD貧血患者使用羅沙司他過程中開始接受透析時尤為顯著。對于活動性重度或嚴(yán)重感染的患者，治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。建議患者在接受羅沙司他治療時，應(yīng)監(jiān)測感染的癥狀和體征。如果出現(xiàn)了感染的癥狀或體征，建議患者及時聯(lián)系醫(yī)生。須對疑似感染的患者立即進(jìn)行評估和治療。5.敗血癥：敗血癥是最常見的嚴(yán)重感染之一，包括致死性事件。有敗血癥體征和癥狀的患者(例如，全身播散的感染并伴有低血壓和潛在器官衰竭)應(yīng)根據(jù)診療標(biāo)準(zhǔn)及時評估并予以治療。6.深靜脈血栓形成：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，接受羅沙司他治療的患者深靜脈血栓形成的發(fā)生率增加。治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。如果患者出現(xiàn)了深靜脈血栓的癥狀或體征，請及時聯(lián)系醫(yī)生。須對出現(xiàn)深靜脈血栓的患者立即進(jìn)行評估和治療。7.血管通路血栓形成：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，用羅沙司他治療的患者血管通路血栓形成的發(fā)生率增加。在透析CKD貧血患者研究中，接受羅沙司他治療的患者在開始羅沙司他治療后的12周內(nèi)以及在血紅蛋白水平在4周內(nèi)升高超過20g/L的情況下，血管通路血栓的發(fā)生率最高。應(yīng)密切監(jiān)測治療前12周的血紅蛋白水平。必要時，根據(jù)劑量調(diào)整方法(表1)停藥或調(diào)整。治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。須對出現(xiàn)血管通路血栓的患者及時進(jìn)行評估和治療。8.驚厥發(fā)作：在透析和非透析CKD貧血患者的臨床試驗中，與安慰劑或阿法依泊汀治療的患者相比，用羅沙司他治療的患者驚厥發(fā)作的發(fā)生率增加。在羅沙司他開始后的前幾個月，應(yīng)密切監(jiān)測有無先兆性神經(jīng)癥狀。治療需在仔細(xì)評估患者的風(fēng)險/獲益后進(jìn)行。如果出現(xiàn)新發(fā)驚厥發(fā)作、先兆癥狀或驚厥發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度的增加，建議患者及時聯(lián)系醫(yī)生。9.繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥：有病例報告在使用羅沙司他后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退。停用羅沙司他后這些反應(yīng)是可逆的。如有臨床提示，建議監(jiān)測甲狀腺功能。10.羅沙司他不應(yīng)與ESAs同時使用。11.運(yùn)動員慎用。
• 【藥物相互作用】CKD患者通常有多種合并用藥。下述為與羅沙司他合用時需予以注意的藥物：磷結(jié)合劑、口服鐵：羅沙司他(200mg)與碳酸司維拉姆(2400mg)或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他曲線下面積(AUC)分別下降67%和46%，最大血藥濃度(Cmax)分別下降66%和52%。應(yīng)在磷結(jié)合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其他含多價陽離子藥物和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑使用前后至少間隔1小時服用羅沙司他。該限制不適用于碳酸鑭，因羅沙司他與碳酸鑭合并用藥對羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響?；钚晕教浚号c口服活性吸附炭(Kremezin)合并用藥對羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。丙磺舒(UGT和OAT1/OAT3抑制劑)羅沙司他(100mg)與丙磺舒(500mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑(如特立氟胺)、UGT抑制劑(如丙戊酸)以及UGT誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。他汀類藥物：羅沙司他(200mg)與辛伐他汀(40mg)合并用藥可導(dǎo)致辛伐他汀的AUC和Cmax分別增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代謝物)的AUC和Cmax分別增加1.9和2.8倍。兩者間隔2、4和10小時用藥并不能減少相互作用。羅沙司他(200mg)與瑞舒伐他汀(10mg)合并用藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.9和4.5倍。羅沙司他(200mg)與阿托伐他汀(40mg)合并用藥導(dǎo)致阿托伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.0和1.3倍。與其它他汀類藥物(或OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物，如格列苯脲)合用，預(yù)期也會有相互作用。為了避免他汀類藥物過量和他汀類藥物對骨骼肌的可能影響(如肌痛、肌病以及罕見的橫紋肌溶解癥)，建議與羅沙司他合并用藥時應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測他汀類藥物的不良反應(yīng)。吉非羅齊(CYP2C8和OATP1B1抑制劑)：羅沙司他(100mg)與吉非羅齊(600mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與吉非羅齊、其他OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢素)、CYP2C8抑制劑以及CYP2C8誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時會增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過快的潛在風(fēng)險。通過定期監(jiān)測Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險。關(guān)于丙磺舒和吉非羅齊在CKD患者人群中的使用，請參閱其說明書。奧美拉唑(胃酸抑制劑)：羅沙司他與奧美拉唑合并用藥對羅沙司他的AUC和Cmax未顯示有臨床意義的影響，預(yù)期羅沙司他與其他質(zhì)子泵抑制劑無相互作用。CYP450的抑制/誘導(dǎo)作用：與羅沙司他合并用藥對經(jīng)CYP2B6(安非他酮)、CYP2C8(羅格列酮)或CYP2C9(S-華法林)酶代謝的藥物的AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。當(dāng)羅沙司他和通過CYP酶代謝的藥物合并使用時預(yù)期無明顯臨床相互作用(CYP代謝抑制)。體外實(shí)驗顯示臨床相關(guān)濃度下，羅沙司他無CYP酶誘導(dǎo)作用。在CYP450酶體外抑制實(shí)驗中，評估了羅沙司他對多種CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5)的作用。結(jié)果顯示羅沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制劑，Ki值分別為110、16和140μmol/L。羅沙司他能非競爭性抑制CYP2A6和3A4/3A5，Ki值分別為340和460μmol/L。羅沙司他對CYP1A2、2D6和2E1幾乎無直接抑制作用(IC50＞500μmol/L)。雖然未在人體中評估羅沙司他對CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的藥物代謝動力學(xué)的影響，但因未觀察到羅沙司他與CYP2C8、2C9和2B6的探針底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用，因而羅沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。氯吡格雷：羅沙司他與氯吡格雷合并用藥對羅沙司他的暴露量無影響。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：羅沙司他尚未在孕婦中開展臨床試驗。動物中進(jìn)行的生殖毒性研究顯示羅沙司他會降低胚胎及幼仔的體重，因此妊娠期女性禁用羅沙司他，育齡期女性在服藥期間及末次服藥后7天內(nèi)應(yīng)采取高效的避孕措施。哺乳期婦女：目前尚不知羅沙司他能否通過人乳分泌。一項大鼠實(shí)驗顯示羅沙司他能通過乳汁分泌，并可導(dǎo)致幼仔死亡率升高、生長緩慢、發(fā)育延遲，因此哺乳期女性禁用羅沙司他。
• 【老年患者用藥】65歲以上患者無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。對FGCL-4592-806和FGCL-4592-808研究中≥65歲和＜65歲的受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示≥65歲和＜65歲受試者的血紅蛋白水平和羅沙司他劑量無明顯差異。
• 【兒童用藥】18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確定。
• 【藥理毒理】1.藥理作用：羅沙司他為低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑。羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-α(HIF-α)的快速且可逆的活化，可誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導(dǎo)貧血模型大鼠的血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。2.毒理研究：遺傳毒性：羅沙司他Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗結(jié)果為陰性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg，雄鼠于交配前14天至試驗結(jié)束每周給藥三次，雌鼠于交配前14天至交配期間每周給藥三次、妊娠第0天至第7天每天給藥一次。30mg/kg劑量時雄性大鼠附睪和精囊重量降低，但生育力未受影響；雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時死胎數(shù)、著床后丟失率升高；30、15mg/kg時親代雌雄大鼠可見脾臟增大、脾臟重量和系數(shù)升高，雌鼠還可見肝臟重量升高。大鼠胚胎-胎仔毒性試驗中，大鼠于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg/天，30mg/kg劑量組孕鼠給藥前期體重降低、給藥期間攝食量下降，同時胎仔體重下降、雄性胎仔胎盤平均重量升高、頸肋變異發(fā)生率升高。兔胚胎-胎仔毒性試驗中，兔于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他15、35、100mg/kg/天，35、100mg/kg劑量時流產(chǎn)率升高，胎仔未見明顯異常。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予羅沙司他5、10、20mg/kg/天，20mg/kg劑量引起母體(F0代)哺乳期攝食量和體重降低、紅細(xì)胞壓積明顯升高、脾臟重量和系數(shù)升高；10mg/kg及以上劑量時F1代幼仔出現(xiàn)劑量依賴性死亡率升高，并見明顯異常臨床體征，20mg/kg因死亡率高而終止了F1代的離乳后評價，5mg/kg及以上劑量時F1代幼仔攝食量和體重增重降低、反射發(fā)育延遲(翻正反射、聽覺驚愕反射)、性成熟延遲、被動避險能力降低、睪丸重量和系數(shù)升高、脾臟重量和系數(shù)降低，10mg/kg劑量時F1代妊娠期體重和攝食量降低；5、10mg/kg劑量時F2代部分胎仔可見外觀異常，該發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)性尚不明確。羅沙司他可以通過胎盤屏障，并可經(jīng)乳汁排出，乳汁中濃度明顯高于同期母體血藥濃度。致癌性：小鼠經(jīng)口給予羅沙司他15、30、60mg/kg，大鼠經(jīng)口給予羅沙司他2.5、5、10mg/kg，每周給藥三次，連續(xù)2年，未見羅沙司他相關(guān)的致癌性。
• 【藥物過量】尚未確定羅沙司他的人體最大耐受劑量。研究中健康受試者最高劑量為單劑5mg/kg(最高510mg)，CKD貧血患者最高為每次400mg，每周三次。用藥過量可導(dǎo)致藥物作用增強(qiáng)，如Hb水平上升過快或心率加快，包括心動過速。用藥過量時應(yīng)采取對癥治療和支持治療。如Hb水平過高，暫停羅沙司他治療。血液透析對羅沙司他無明顯消除作用。
• 【藥代動力學(xué)】羅沙司他藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)來自在中國健康受試者中進(jìn)行的一項單劑量遞增研究和一項多劑量遞增研究(劑量范圍40-200mg)、一項中國Ⅱ期研究(血透患者)中的藥代動力學(xué)亞組研究、2項中國Ⅲ期研究(分別為非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的藥代動力學(xué)亞組研究、一項中國生物等效性研究和一項在新加坡華人受試者中進(jìn)行的生物等效性研究。其他關(guān)于劑量遞增、藥物相互作用、人體物料平衡、飲食影響、生物等效性和體外藥代動力學(xué)等數(shù)據(jù)來自于在美國、歐洲和日本進(jìn)行的多項研究。吸收：羅沙司他口服給藥后被快速吸收，空腹時中位血藥濃度達(dá)峰時間為2小時。治療劑量范圍內(nèi)，羅沙司他暴露量(Cmax和AUC)會隨劑量增加而相應(yīng)增加。健康受試者中平均消除半衰期約為8-11小時，CKD非透析患者中約為12小時，透析患者中約為10-12小時。在推薦劑量每周3次給藥情況下，未見明顯藥物蓄積。攝入高熱量、高脂肪包括乳制品的早餐后，羅沙司他AUC未出現(xiàn)變化，Cmax降低25%。羅沙司他可與或不與食物同服。分布：羅沙司他與人血漿蛋白高度結(jié)合(＞98%)，主要與白蛋白結(jié)合。血液透析或腹膜透析對羅沙司他無明顯消除作用。代謝：羅沙司他在體內(nèi)主要通過UGT1A9和CYP2C8被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他。體外CYP450代謝酶表型確定研究對一系列常見的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4和3A5)進(jìn)行了評估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，CYP2C8是負(fù)責(zé)將羅沙司他轉(zhuǎn)化為羥化羅沙司他的主要CYP酶。體外UGT代謝酶表型確定研究對一系列常見的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15和2B17)進(jìn)行了評估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，UGT1A9是將羅沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。體外研究還表明在人肝及腎微粒體中可檢測到羅沙司他的O-葡萄糖苷酸活性。盡管在體外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在羅沙司他代謝中起作用，但考慮到兩者通常位于肝外，且對人肝微粒體進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析未能驗證兩者的作用，因而認(rèn)為兩者可能對羅沙司他在腎臟的葡萄糖苷酸化發(fā)揮作用。消除：給健康受試者服用放射性標(biāo)記的羅沙司他，平均放射性回收率約為96%(50%來自糞便，46%來自尿液)。血漿中的放射性(≥83%)大部分來自于原型羅沙司他，血漿中未發(fā)現(xiàn)主要代謝物。特殊人群：老年人：與年輕受試者(18-45歲)相比，羅沙司他在老年受試者(≥65歲)體內(nèi)的Cmax和AUCinf分別升高了15%和23%，這種差異不具有臨床意義。在中國的Ⅲ期臨床試驗中，65歲以上受試者的平均Hb相對基線的改變、不良事件和羅沙司他平均劑量均與65歲以下受試者相似。肝功能損害患者：在羅沙司他100mg單次給藥后，中度肝功能損害(Child-PughB級)和腎功能正常受試者的平均羅沙司他AUC比肝腎功能正常受試者高23%，平均Cmax比后者低16%。與相匹配的健康受試者相比，中度肝功能損害受試者的羅沙司他未結(jié)合分?jǐn)?shù)升高(1.1%vs.0.8%)，導(dǎo)致平均未結(jié)合暴露量顯著增加(70%)。尚未研究羅沙司他在重度肝功能損害(Child-PughC級)患者中的藥代動力學(xué)。心臟電生理：一項在健康受試者中開展的全面QT間期研究中，羅沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg(最高達(dá)510mg)的劑量給藥，結(jié)果顯示心率校正后的QT間期未延長。
• 【貯藏】遮光，30℃以下密閉保存。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20244417
• 【生產(chǎn)地址】成都市雙流西南航空港經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)空港四路1166號
• 【條形碼】6923528101223
• 【藥品本位碼】86902013001800

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