英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）2024年9月發(fā)布信息，提示男性患者使用丙戊酸與其子女神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的增加可能有關(guān)。建議在接受丙戊酸治療期間和停用丙戊酸后至少3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。

丙戊酸獲批用于治療癲癇和雙相情感障礙，也被超說(shuō)明書用于治療其他疾病。2018年歐洲在對(duì)丙戊酸妊娠期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間也考慮了父親使用丙戊酸對(duì)所生子女的潛在風(fēng)險(xiǎn)，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求開展一項(xiàng)回顧性觀察性研究，以審查男性暴露于丙戊酸與其后代發(fā)生先天性異常和發(fā)育障礙（包括孤獨(dú)癥）之間的相關(guān)性。

該研究調(diào)查了挪威、丹麥和瑞典國(guó)家登記處的醫(yī)療記錄。在單個(gè)國(guó)家的研究結(jié)果中，未觀察到父體暴露于丙戊酸與神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局之間存在相關(guān)性，但對(duì)這三個(gè)國(guó)家研究的薈萃分析觀察到了統(tǒng)計(jì)相關(guān)性?？傮w而言，受孕前3個(gè)月內(nèi)接受丙戊酸治療的父親，其子女發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，但尚未證實(shí)該風(fēng)險(xiǎn)與丙戊酸之間的因果關(guān)系。此外，該研究未評(píng)估在受孕前停用丙戊酸超過(guò)3個(gè)月的男性所生子女發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。本研究規(guī)模不足以確定研究中納入的每種特定神經(jīng)發(fā)育障礙亞型（自閉癥譜系障礙、智力殘疾、溝通障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究局限性包括適應(yīng)癥可能造成的混淆。該研究使用了二手?jǐn)?shù)據(jù)，因此無(wú)法獲得關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙的一些已知風(fēng)險(xiǎn)因素和影響因素的數(shù)據(jù)。對(duì)照組之間的隨訪時(shí)間也存在差異，這可能會(huì)影響研究結(jié)果。丙戊酸組兒童的平均值隨訪時(shí)間為5.0至9.2年，而拉莫三嗪/左乙拉西坦組兒童的隨訪時(shí)間為4.8至6.6年。還需要進(jìn)一步的研究和數(shù)據(jù)以更好地了解該風(fēng)險(xiǎn)。

2018年歐洲的評(píng)估考慮了丙戊酸通過(guò)父親傳播不良反應(yīng)的潛在機(jī)制。這些包括接受丙戊酸治療的患者精液中的丙戊酸水平、精子DNA基因變化的證據(jù)和表觀遺傳學(xué)變化的證據(jù)。值得注意的是，精液中的丙戊酸濃度比標(biāo)準(zhǔn)劑量丙戊酸給藥后母體血漿中的濃度低25,000倍，因此認(rèn)為這種傳播機(jī)制不太可能。MHRA正在開展進(jìn)一步研究，以評(píng)價(jià)丙戊酸對(duì)生殖細(xì)胞基因組和表觀基因組的可能影響。已有使用丙戊酸的男性出現(xiàn)不育的報(bào)告，但其機(jī)制尚不清楚。臨床前數(shù)據(jù)顯示丙戊酸在幼齡和成年動(dòng)物中表現(xiàn)出睪丸毒性。一些臨床前數(shù)據(jù)還表明，行為異?？赏ㄟ^(guò)母系和父系傳至第三代。人用藥品委員會(huì)（CHM）表觀遺傳學(xué)專家工作組目前正在考慮形成丙戊酸與表觀遺傳學(xué)效應(yīng)相關(guān)的可能性數(shù)據(jù)，包括丙戊酸的組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制特性。

CHM考慮了MHRA對(duì)研究結(jié)果的審查。MHRA發(fā)布了對(duì)丙戊酸的評(píng)估報(bào)告。丙戊酸的產(chǎn)品信息將進(jìn)行更改，未來(lái)幾個(gè)月將提供藥品包裝盒中的患者須知（The Patient Information Leaflet）以及更新的安全性和教育材料。除與女性妊娠預(yù)防計(jì)劃相關(guān)的措施外，將修訂當(dāng)前的患者卡（patient card）以納入對(duì)男性患者的建議。相關(guān)制藥企業(yè)還將于2024年10月向相關(guān)醫(yī)務(wù)人員發(fā)送信函。

給醫(yī)務(wù)人員的信息：

●一項(xiàng)回顧性觀察性研究（結(jié)合挪威、丹麥和瑞典的電子病歷分析）的結(jié)果表明，與接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治療的男性相比，在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受丙戊酸治療的男性所生子女發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

●在該研究中，丙戊酸治療組神經(jīng)發(fā)育障礙的累積風(fēng)險(xiǎn)范圍為4.0%-5.6%，拉莫三嗪/左乙拉西坦治療組為2.3%-3.2%（合并校正風(fēng)險(xiǎn)比1.50,95% CI 1.09-2.07）。

●根據(jù)幾項(xiàng)研究估計(jì)，該潛在風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于母親妊娠期間使用丙戊酸后所生子女罹患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)（高達(dá)30-40%）。

●該研究不包括未治療組，因此該患者人群的背景風(fēng)險(xiǎn)未知。

●在受孕前3個(gè)月內(nèi)父親使用丙戊酸治療，其子女罹患神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)可能增加，但尚未證實(shí)該風(fēng)險(xiǎn)與丙戊酸的因果關(guān)系。因此，本建議是預(yù)防性的。