• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】左乙拉西坦口服溶液
• 【規(guī)格】150ml:15g
• 【主要成份】本品主要成份為左乙拉西坦。
• 【性狀】本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄清溶液。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  用于成人、兒童及一個(gè)月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

• 【用法用量】左乙拉西坦口服溶液可以兌水稀釋服用，與或不與食物同服均可，并且服用不受進(jìn)食影響?？诜o藥后，可能會(huì)有左乙拉西坦的苦味。每日服用劑量分2次等量服用。劑量：成人(≥18歲)和青少年(12歲～17歲)體重50kg或以上：起始治療劑量為每次500mg，每日2次。此劑量可以在治療的第一天開始服用。根據(jù)臨床療效及耐受性，劑量可增加至每次1500mg，每日2次。應(yīng)每2～4周做一次劑量的調(diào)整，調(diào)整幅度500mg/次(即調(diào)整幅度1000mg/日)。特殊人群：老年人(≥65歲)：根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量(詳見(jiàn)下文有關(guān)腎功能損害患者的描述)。兒科：醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物制劑和劑量。6～23個(gè)月的嬰幼兒、2～11歲的兒童和青少年(12～17歲)體重＜50kg：起始治療劑量是10mg/kg，每日2次。根據(jù)臨床療效及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童體重≥50kg，劑量和成人一致。其余內(nèi)容詳見(jiàn)說(shuō)明書。
• 【不良反應(yīng)】成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，左乙拉西坦組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈。隨時(shí)間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)隨之降低。部分性發(fā)作的癲癇兒童患者(4～16歲)臨床研究表明，左乙拉西坦組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為55.4%和40.2%，左乙拉西坦組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。兒童最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有困倦、敵意、神經(jīng)緊張、情緒不穩(wěn)、激越、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發(fā)現(xiàn)，總體安全性兒童和成人相仿，只是行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高(兒童38.6%，成人18.6%)。但成人和兒童不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)具有可比性。1項(xiàng)針對(duì)兒童部分性發(fā)作患者(1個(gè)月～4歲)的研究顯示，左乙拉西坦組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.7%和7.1%，兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。長(zhǎng)期隨訪研究N01148顯示，在兒童部分性發(fā)作患者(1個(gè)月～4歲)中發(fā)生的最常見(jiàn)的與藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)為易激惹(7.9%)，驚厥(7.2%)，困倦(6.6%)，精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)增強(qiáng)(3.3%)，睡眠障礙(3.3%)和攻擊性(3.3%)。安全性結(jié)果與4～16歲兒童患者的研究結(jié)果相一致。1項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的兒童安全性研究，通過(guò)非劣效性設(shè)計(jì)評(píng)估左乙拉西坦對(duì)兒童癲癇部分性發(fā)作患者(4～16歲)的認(rèn)知和神經(jīng)心理學(xué)的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意及記憶力、記憶篩查綜合評(píng)分較基線的變化情況，未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異(非劣效分析)。應(yīng)用CBCL-Achenbach兒童行為評(píng)定量表對(duì)行為情感功能的評(píng)估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開放性長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現(xiàn)行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線比較無(wú)惡化。根據(jù)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的器官和頻率分類列表如下：根據(jù)臨床研究試驗(yàn)，不同的頻率的術(shù)語(yǔ)表達(dá)為：非常常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100，＜1/10)；不常見(jiàn)：(≥1/1000，＜1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕見(jiàn)(＜1/10000)，未知(上市后臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計(jì)治療人群中不良反應(yīng)的發(fā)生率。)。-全身反應(yīng)和給藥部位異常：常見(jiàn)：乏力/疲勞。-神經(jīng)系統(tǒng)異常：非常常見(jiàn)：嗜睡、頭痛；常見(jiàn)：驚厥、頭暈、震顫、平衡失調(diào)；不常見(jiàn)：健忘、協(xié)調(diào)功能失常/共濟(jì)失調(diào)、注意力障礙、記憶力損害；罕見(jiàn)：運(yùn)動(dòng)過(guò)度、腦病；未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：感覺(jué)異常、舞蹈手足徐動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙、昏睡、步態(tài)障礙。-精神異常：常見(jiàn)：易激惹、抑郁、敵意、攻擊性、失眠、神經(jīng)質(zhì)；不常見(jiàn)：情緒不穩(wěn)/心境波動(dòng)、激越；罕見(jiàn)：人格改變、思維異常；未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：行為異常、易怒、驚恐發(fā)作、焦慮、錯(cuò)亂、幻覺(jué)、精神異常、自殺、自殺未遂、自殺意念、譫妄。-消化道異常：常見(jiàn)：腹痛、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐；未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：胰腺炎。-肝膽管系統(tǒng)異常：未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：肝功能衰竭，肝炎。-腎和泌尿系統(tǒng)異常未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：急性腎損傷。-代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：常見(jiàn)：厭食；不常見(jiàn)：體重增加；當(dāng)病人同時(shí)服用托吡酯時(shí)，厭食的風(fēng)險(xiǎn)較高。未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：低鈉血癥。-耳及迷路系統(tǒng)異常：常見(jiàn)：眩暈。-眼部異常：不常見(jiàn)：復(fù)視、視物模糊。-骨骼肌和結(jié)締組織異常：不常見(jiàn)：肌痛；未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：肌無(wú)力，橫紋肌溶解及血肌酸磷酸激酶增高。-損傷、中毒和操作過(guò)程中的并發(fā)癥：不常見(jiàn)：損傷。-感染和傳染：非常常見(jiàn)：鼻咽炎；罕見(jiàn)：感染。-呼吸、胸腔和縱膈系統(tǒng)異常：常見(jiàn)：咳嗽。-皮膚和皮下組織異常變化：常見(jiàn)：皮疹；不常見(jiàn)：濕疹、瘙癢。未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征，多形性紅斑，脫發(fā)癥。一些發(fā)生脫發(fā)癥的患者，觀察到停用左乙拉西坦后有自行恢復(fù)的案例。-血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化：不常見(jiàn)：血小板減少；未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少(在某些病例中發(fā)現(xiàn)了骨髓抑制)、粒細(xì)胞缺乏癥。-免疫系統(tǒng)異常：未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀(DRESS)，超敏反應(yīng)(包括血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng))。]-檢測(cè)指標(biāo)異常：未知(上市后經(jīng)驗(yàn))：肝功能檢查異常，體重減輕。
• 【禁忌】對(duì)左乙拉西坦過(guò)敏或者對(duì)吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過(guò)敏的患者禁用。
• 【注意事項(xiàng)】停藥：根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。(例如：成人和體重50kg或以上的青少年：每隔2～4周，每次減少500mg，每日2次；6個(gè)月以上嬰幼兒、兒童和體重50kg以下的青少年：每隔2周，每次減少不超過(guò)10mg/kg，每日2次；小于6個(gè)月的嬰兒：每隔2周，減少不超過(guò)7mg/kg，每日2次)。血細(xì)胞計(jì)數(shù)：左乙拉西坦給藥后，曾被描述過(guò)與之有關(guān)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少和全血細(xì)胞減少)。建議出現(xiàn)明顯無(wú)力、發(fā)熱、反復(fù)感染或凝血障礙的患者接受全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)。腎功能不全：對(duì)于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要?jiǎng)┝空{(diào)整，對(duì)于嚴(yán)重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進(jìn)行腎功能檢測(cè)，患者的服用劑量需參照[用法與用量]。自殺：曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物(包括左乙拉西坦)治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報(bào)道。基于隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加。關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚屬未知。因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時(shí)，患者(及患者的護(hù)理人)應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。兒科人群：在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對(duì)兒童的成長(zhǎng)和青春期有影響。然而，在認(rèn)知、智力、成長(zhǎng)、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長(zhǎng)期影響仍未知。尚未對(duì)1歲以下的嬰兒患者進(jìn)行全面的安全性及療效的評(píng)價(jià)。既往的臨床研究中，只觀察了35名小于1歲的患者及13名小于6個(gè)月的患者。輔料：左乙拉西坦口服溶液中含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯(E218)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(E216)，兩者有可能引起過(guò)敏反應(yīng)。左乙拉西坦口服溶液含有麥芽糖醇，有遺傳性果糖耐受異常的患者不應(yīng)服用。對(duì)駕駛和應(yīng)用機(jī)器的影響：目前沒(méi)有關(guān)于服藥后對(duì)機(jī)器操縱能力和駕駛車輛的能力影響研究。左乙拉西坦對(duì)機(jī)器駕馭能力和駕駛車輛能力影響是微小的。由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會(huì)出現(xiàn)困倦或者其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，對(duì)于這些患者，如果進(jìn)行技巧性操作時(shí)，如駕駛汽車、操作機(jī)械，建議給予警示。在確定患者從事這些活動(dòng)的能力不受影響之前，不建議患者駕駛汽車或操作機(jī)械。
• 【藥物相互作用】其他抗癲癇藥物：成人上市前臨床研究表明服用本品并不影響其他已有的抗癲癇藥物血藥濃度(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、撲米酮)；而且這些抗癲癇藥的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。與成人相同，兒童服用左乙拉西坦(最大劑量至60mg/kg/日)時(shí)，并無(wú)具有臨床意義的藥物間相互作用。對(duì)青少年和兒童癲癇患者(4～17歲)的回顧性評(píng)估證實(shí)左乙拉西坦的口服加用治療不會(huì)影響合并應(yīng)用的卡馬西平和丙戊酸的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。同樣也有數(shù)據(jù)顯示一些酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥會(huì)增加左乙拉西坦的清除率約22%，這個(gè)現(xiàn)象并不具有臨床意義，而且患者的用藥劑量無(wú)需調(diào)整。丙磺舒：有報(bào)道顯示，丙磺舒(腎小管分泌阻滯劑)500mg每日4次，可以抑制主要代謝物而非左乙拉西坦的腎臟清除。然而，左乙拉西坦主要代謝物的殘留濃度很低。理論上，其他通過(guò)腎小管主動(dòng)排泌的藥物也可能減少該代謝物的腎臟清除。目前尚無(wú)關(guān)于左乙拉西坦對(duì)丙磺舒影響的研究，同時(shí)，左乙拉西坦對(duì)其他通過(guò)腎小管主動(dòng)排泌的藥物，如非甾體抗炎藥、磺胺藥、甲氨蝶呤的影響，也尚屬未知?？诜茉兴幒推渌幋鷦?dòng)力學(xué)相互作用：每日服用左乙拉西坦1000mg并不影響口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)(炔雌醇、左炔諾孕酮)；患者的內(nèi)分泌參數(shù)(促黃體生成激素、孕激素)并無(wú)改變。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影響地高辛和華法林藥代動(dòng)力學(xué)特性；凝血酶原時(shí)間無(wú)改變；與地高辛、口服避孕藥或華法林的合并應(yīng)用，并不影響左乙拉西坦的自身藥代學(xué)特性?？顾釀耗壳皼](méi)有關(guān)于抗酸劑影響左乙拉西坦吸收的研究.食物和酒精：進(jìn)食不影響左乙拉西坦的吸收程度，但是會(huì)輕度降低其吸收速度。目前沒(méi)有關(guān)于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性：對(duì)于有生育能力的女性，應(yīng)給予醫(yī)療專家意見(jiàn)。當(dāng)一名婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，應(yīng)評(píng)估左乙拉西坦治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益。與所有抗癲癇藥一樣，應(yīng)避免突然停用左乙拉西坦，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對(duì)孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。在可能的情況下，應(yīng)首選單藥治療，因?yàn)槎喾N抗癲癇藥(AED)治療的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)可能高于單藥治療，這取決于相關(guān)抗癲癇藥。孕婦：大量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)(超過(guò)1800名，其中超過(guò)1500名暴露于妊娠早期)未提示嚴(yán)重先天畸形風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但是不能完全排除致畸風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于宮內(nèi)暴露于開浦蘭單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學(xué)研究(針對(duì)大約100名兒童)并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風(fēng)險(xiǎn)的增加。動(dòng)物試驗(yàn)證明該藥有一定的生殖毒性，如非臨床必需，孕婦或處于育齡但不避孕的婦女請(qǐng)勿應(yīng)用左乙拉西坦。經(jīng)過(guò)仔細(xì)評(píng)估認(rèn)為是臨床需要后，建議使用最低有效劑量。懷孕期間的生理變化會(huì)影響左乙拉西坦?jié)舛?，曾有?bào)道妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦?jié)舛鹊慕档透黠@(最高可達(dá)至妊娠前基線濃度的60%)。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。哺乳：左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以不建議患者在服藥期間同時(shí)哺乳。然而，若在哺乳期間必須服用左乙拉西坦治療，則需慎重權(quán)衡該治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)與哺乳的重要性。生殖：動(dòng)物研究確認(rèn)對(duì)動(dòng)物的生育力無(wú)影響(見(jiàn)臨床前安全數(shù)據(jù))，但尚無(wú)臨床研究資料提供是否對(duì)人類的生育力有影響。
• 【老年患者用藥】參見(jiàn)[用法用量]項(xiàng)。
• 【兒童用藥】左乙拉西坦對(duì)于治療1個(gè)月以下的嬰兒患者，目前尚無(wú)充足的臨床療效和安全性資料。
• 【藥理毒理】藥理作用：左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對(duì)電流或多種致驚厥劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模擬一些伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的人復(fù)雜部分發(fā)作的特征。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類型癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常的神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步化和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10μM時(shí)，對(duì)多種已知受體(如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA)、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)無(wú)親和力。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無(wú)影響，不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外研究顯示左乙拉西坦可對(duì)抗GABA激活電流和甘氨酸門控電流的負(fù)向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細(xì)胞的N-型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)顯示該特異性結(jié)合位點(diǎn)是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認(rèn)為參與囊泡遞質(zhì)外排(出胞)。雖然左乙拉坦結(jié)合SV2A的分子學(xué)意義尚不清楚，但是在聽(tīng)源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關(guān)類似物與SV2A的親和力存在強(qiáng)弱次序，該親和力強(qiáng)弱與抗發(fā)作活性相關(guān)。這提示左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機(jī)制有關(guān)。毒理研究：遺傳毒性：左乙拉西坦Ames試驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)、CHO細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物(ucbL057)在Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。生殖毒性：在劑量高達(dá)1800mg/kg/天[以mg/㎡或暴露量(AUC)計(jì)算，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)3000mg/天的6倍]時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。在動(dòng)物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為3600mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍)時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加，發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見(jiàn)母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量≥600mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的4倍)時(shí)，可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加；劑量為1800mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍)時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見(jiàn)母體毒性；發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠期和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量≥350mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD)時(shí)，可見(jiàn)胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加、出生前和/或出生后生長(zhǎng)遲緩；在劑量為1800mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍)時(shí)，可見(jiàn)幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為70mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的0.2倍)，未見(jiàn)明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第三期和整個(gè)哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達(dá)1800mg/kg/天(以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍)，未見(jiàn)對(duì)發(fā)育和母體的不良影響。致癌性：大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天[以mg/㎡或暴露量(AUC)計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的6倍]，未見(jiàn)致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240、960mg/kg/天(以mg/㎡或暴露量計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的2倍)，小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg/kg/天(45周后因無(wú)法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于MRHD的5倍)，未見(jiàn)致癌性。幼齡動(dòng)物毒性：幼齡大鼠(4～52日齡給藥)和幼齡犬(3～7周齡給藥)給藥劑量達(dá)到1800mg/kg/日[以mg/㎡計(jì)算，分別相當(dāng)于4～11歲兒童和12～17歲青少年(體重≤50kg)最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍]，未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。
• 【藥物過(guò)量】癥狀：困倦，易激動(dòng)，攻擊性，意識(shí)水平下降，呼吸抑制及昏迷。藥物過(guò)量的處理：在急性藥物過(guò)量后，應(yīng)采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚無(wú)左乙拉西坦的特異性解毒劑。應(yīng)采取對(duì)癥治療，可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主要代謝物74%。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】左乙拉西坦是高溶解度和高滲透性的化合物。藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥不影響其清除率。本品沒(méi)有性別、種族差異性和生理周期變異。健康志愿者和患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全，呈線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測(cè)，因而沒(méi)有必要對(duì)左乙拉西坦進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。成人及兒童唾液和血藥濃度有顯著的相關(guān)性(服用本品片劑后或口服溶液制劑4小時(shí)后，唾液/血漿藥物濃度比是1到1.7)。成人和青少年：吸收：左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對(duì)生物利用度接近100%。給藥1.3小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。單劑量1000mg或1000mg每日2次，峰濃度為31和43μg/ml。吸收程度與劑量無(wú)關(guān)，且不受進(jìn)食影響。分布：目前沒(méi)有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(結(jié)合率＜10%)。分布容積為0.5～0.7L/kg，接近人體總水量。生物轉(zhuǎn)化：左乙拉西坦在人體內(nèi)代謝較少。主要代謝途徑是對(duì)乙酰胺基團(tuán)的酶水解(給藥劑量的24%)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057，并不經(jīng)由肝細(xì)胞色素P450同工酶途徑。體內(nèi)許多組織，包括血細(xì)胞均存在乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無(wú)藥理活性。兩個(gè)次要代謝途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是吡咯烷酮環(huán)的羥基化(占給藥劑量的1.6%)，另一個(gè)是吡咯烷酮環(huán)的開環(huán)(占給藥劑量的0.9%)。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無(wú)手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝細(xì)胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1A6和UGT1A1)和環(huán)氧化物羥基酶的活性。此外，體外試驗(yàn)表明左乙拉西坦不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。對(duì)于培養(yǎng)的人體肝細(xì)胞，左乙拉西坦對(duì)CYP1A2,SULTIEI或UGT1A1無(wú)影響或只有微小影響。左乙拉西坦能輕微的產(chǎn)生CYP2B6和CYP3A4酶誘導(dǎo)作用。體外研究和體內(nèi)口服避孕藥、地高辛及華法林交互作用研究表明未有預(yù)期的體內(nèi)顯著的酶誘導(dǎo)出現(xiàn)。由此得出，左乙拉西坦對(duì)其他物質(zhì)無(wú)交互作用。反之亦然。消除：成人血漿半衰期：7±1小時(shí)，不受因給藥劑量、給藥途徑或者重復(fù)給藥的影響。平均總體清除率為0.96ml/分鐘/kg。藥物主要經(jīng)尿液排泄，約為給藥劑量的95%(大約93%在48小時(shí)內(nèi)排泄)。經(jīng)糞便排泄的藥物僅占0.3%。在開始給藥的48小時(shí)內(nèi)，左乙拉西坦及其主要代謝產(chǎn)物的累計(jì)尿排泄率分別為給藥劑量的66%和24%。左乙拉西坦和UCBL057的腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/分鐘/kg，這表明左乙拉西坦為腎小球?yàn)V過(guò)排泄，伴有腎小管重吸收，而其主要代謝產(chǎn)物則為腎小管主動(dòng)排泌伴腎小球?yàn)V過(guò)排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。老年患者：老年患者的左乙拉西坦半衰期大約延長(zhǎng)40%(10～11小時(shí))。這與其腎臟功能下降有關(guān)。兒童(4～12歲)：癲癇患兒(6～12歲)左乙拉西坦單劑量給藥(20mg/kg)的血漿半衰期為6.0小時(shí)。其表觀清除率(體重校正后)約比成人患者高30%。兒童(4～12歲)重復(fù)口服給藥(20～60mg/kg/日)后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5～1小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線下面積隨劑量成比例線性增加。清除半衰期為5小時(shí)，表觀清除率約為1.1ml/分鐘/kg。嬰兒和幼兒(1個(gè)月～4歲)：?jiǎn)蝿┝拷o予10%口服溶液量(20mg/kg)后，兒童患者(1個(gè)月～4歲)吸收迅速。給藥1小時(shí)后，血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期(5.3小時(shí))短于成人(7.2小時(shí))，嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率(1.5ml/分鐘/kg)快于成人(0.96ml/分鐘/kg)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量，兒童低于成人。對(duì)1個(gè)月至16歲患者藥代動(dòng)力學(xué)的分析，體重與表觀清除和表觀體重具有明顯相關(guān)性(表觀清除隨體重增加)。年齡也對(duì)此兩參數(shù)有影響，尤其是低齡幼兒，并隨年齡改變，直至4歲以后無(wú)影響。上述藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，左乙拉西坦與具有酶誘導(dǎo)作用的AED同時(shí)服用時(shí)，其表觀清除增加20%。腎功能損害患者：在腎功能損害患者，左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能損害的患者建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。對(duì)于晚期腎病無(wú)尿的成年患者，透析間期和透析期的左乙拉西坦血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。在4小時(shí)的透析過(guò)程中，左乙拉西坦的消除比例為51%。肝功能損害患者：在輕、中輕度肝功能損害的患者中，左乙拉西坦的清除率沒(méi)有相應(yīng)的變化。在大部分嚴(yán)重肝功能損害患者，左乙拉西坦的清除率減少超過(guò)50%，其原因?yàn)榘殡S腎功能損害。
• 【貯藏】密閉、室溫保存。
• 【有效期】未開封產(chǎn)品：24個(gè)月；第一次開封后：7個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】上海美優(yōu)制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】上海美優(yōu)制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20253954
• 【生產(chǎn)地址】上海市奉賢區(qū)五四公路1388號(hào)
• 【藥品本位碼】86900727000638

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