• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)
• 【商品名/商標(biāo)】

  希呋安

• 【規(guī)格】500mg:5mg*30片
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，主要成份為鹽酸二甲雙胍和恩格列凈。每片含鹽酸二甲雙胍500mg與恩格列凈5mg。
• 【性狀】希呋安二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，適用于適合接受恩格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，用于改善這些患者的血糖控制。用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

• 【用法用量】推薦劑量：對(duì)于先前沒有接受過恩格列凈治療的血容量不足患者，在開始服用本品前應(yīng)該糾正血容量不足狀態(tài)(參見[注意事項(xiàng)]。應(yīng)該根據(jù)患者現(xiàn)在使用的治療方案個(gè)體化決定本品起始劑量：-如果患者是從鹽酸二甲雙胍更換為本品，起始劑量為含恩格列凈5mg的本品；同時(shí)鹽酸二甲雙胍的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。-如果患者是從恩格列凈更換為本品，起始劑量為含鹽酸二甲雙胍500mg的本品；同時(shí)恩格列凈的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。-如果患者是從恩格列凈與二甲雙胍的聯(lián)合用藥更換為本品，則應(yīng)保持恩格列凈和二甲雙胍每日總劑量與原治療方案一致。·每日2次隨餐服用，逐漸遞增劑量，以減輕二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)。·應(yīng)該根據(jù)治療的有效性以及耐受性調(diào)整劑量，但是不可以超出每日推薦的最大劑量(鹽酸二甲雙胍2000mg和恩格列凈25mg)。在腎功能損害患者中的推薦劑量：·在開始服用本品之前建議評(píng)估腎功能，之后還需定期評(píng)估。·本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者(參見[禁忌]以及[注意事項(xiàng)])。因碘造影劑成像造成的停藥：由于本品含有二甲雙胍，因碘造影劑成像相關(guān)停藥要求詳細(xì)如下所示：對(duì)于eGFR在45～60mL/min/1.73m2之間的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者將接受動(dòng)脈內(nèi)注射碘造影劑的患者，必須在碘造影劑成像檢查時(shí)或者檢查開始前停止使用本品。在成像檢查后48小時(shí)，應(yīng)該重新評(píng)價(jià)eGRF；如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始使用本品。肝損害患者：本品一般應(yīng)避免用于存在臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病證據(jù)的患者(參見[注意事項(xiàng)]。
• 【不良反應(yīng)】以下重要不良反應(yīng)同時(shí)請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]：●乳酸酸中毒●低血壓●酮癥酸中毒●急性腎損傷和腎功能損害●尿膿毒癥和腎盂腎炎●與胰島素和胰島素促泌劑合并用藥時(shí)低血糖●會(huì)陰部壞死性筋膜炎(Fournier's壞疽)●生殖器真菌感染●超敏反應(yīng)●維生素B12缺乏●低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于臨床試驗(yàn)是在各種不同的條件下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，它們可能無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。在3456例接受16-24周治療的2型糖尿病患者中評(píng)價(jià)了恩格列凈(每日劑量10mg和25mg)與鹽酸二甲雙胍(每日平均劑量約為1800mg)聯(lián)合治療的安全性，其中926例患者接受了安慰劑，1271例患者接受了每日10mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療，1259例患者接受了每日25mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療。在安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組中，因不良事件導(dǎo)致終止治療的比例分別為3.0%、2.8%和2.9%。在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈治療：在一項(xiàng)鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈10mg和25mg每日一次治療的24周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，不管研究者評(píng)估的因果關(guān)系如何，不良反應(yīng)的報(bào)告率均小于5%，而且均不超過安慰劑組的報(bào)告率。其余詳見說明書。
• 【禁忌】本品禁用于下列患者：中度至重度腎功能損害(eGFR＜45mL/min/1.73m2)、終末期腎病或透析(參見[注意事項(xiàng)])。急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)該用胰島素治療(參見[注意事項(xiàng)])。對(duì)恩格列凈、二甲雙胍或者本品的任何輔料成分有嚴(yán)重過敏史(參見[注意事項(xiàng)])。
• 【注意事項(xiàng)】乳酸酸中毒：二甲雙胍上市后已有乳酸酸中毒病例報(bào)告，包括死亡病例。這些病例在最初期通常難以察覺，僅伴有不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特異性癥狀；但是，已在重度酸中毒患者中觀察到低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍乳酸酸中毒的特征為血乳酸濃度升高(＞5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒(無酮尿或酮血證據(jù))以及乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加；而且血漿二甲雙胍濃度一般＞5μg/mL。二甲雙胍減緩了肝臟對(duì)乳酸的攝取，增加了血乳酸水平，這可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有危險(xiǎn)的患者。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒，應(yīng)該立即到醫(yī)院開始一般支持性措施，而且應(yīng)該立即停用本品。在確診或強(qiáng)烈懷疑乳酸酸中毒的本品治療患者中，建議立即進(jìn)行血液透析，以糾正酸中毒和去除蓄積的二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍是可透析的，在良好的血液動(dòng)力學(xué)條件下，清除率高達(dá)170mL/min)。血液透析通常能逆轉(zhuǎn)乳酸酸中毒癥狀，并且恢復(fù)。教育患者及其家屬關(guān)于乳酸酸中毒的癥狀；指導(dǎo)他們?cè)诎l(fā)生這些癥狀時(shí)停用本品，并且向他們的醫(yī)療保健提供者報(bào)告這些癥狀。對(duì)于二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的任何已知和潛在危險(xiǎn)因素，降低和控制二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的建議如下：腎功能損害：二甲雙胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有嚴(yán)重腎功能損害的患者中發(fā)生。因?yàn)槎纂p胍主要通過腎臟排泄，所以二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害嚴(yán)重度的增加而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括(參見[用法用量]、[藥代動(dòng)力學(xué)])：·在開始服用本品之前，應(yīng)確認(rèn)腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)。·本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者(參見[禁忌])。·對(duì)于所有服用本品的患者，至少每年評(píng)估一次eGFR。在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(如老年人)中，應(yīng)該更頻繁地評(píng)估腎功能。藥物相互作用：本品與某些藥物合并用藥可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)：損害腎功能、導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積的藥物(參見[藥物相互作用])。因此，這種情況下應(yīng)該考慮更頻繁地監(jiān)測患者。年齡≥65歲：二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡的增高而增加，因?yàn)槔夏昊颊甙l(fā)生肝功能、腎功能或心臟功能損害的可能性高于年輕患者。在老年患者中，應(yīng)該更頻繁地評(píng)估腎功能(參見[老年用藥])。使用造影劑的放射成像檢查：對(duì)接受二甲雙胍治療的患者進(jìn)行靜脈注射碘造影劑可導(dǎo)致急性腎功能下降以及發(fā)生乳酸酸中毒。因使用造影劑的停藥要求詳見[用法用量]。手術(shù)和其他操作：手術(shù)或其他操作期間禁食禁水可能會(huì)增加血容量不足、低血壓和腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。在患者禁食禁水時(shí)，應(yīng)該暫時(shí)停用本品。缺氧狀態(tài)：在急性充血性心力衰竭(尤其是伴有低灌注和血氧不足時(shí))的背景下報(bào)告了數(shù)例上市后二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。循環(huán)衰竭(休克)、急性心肌梗死、膿毒癥以及其他與低氧血癥相關(guān)的狀況均可與乳酸酸中毒有關(guān)，而且也可能會(huì)導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。當(dāng)發(fā)生此類事件時(shí)，停止使用本品。過度飲酒：酒精可能會(huì)增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響，這可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。告誡患者在服用本品時(shí)不要過度飲酒。肝功能損害：已有肝功能損害患者發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。這可能是因?yàn)槿樗崆宄氏陆?，?dǎo)致血乳酸水平增高。因此，對(duì)于有臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)表明患有肝病的患者，應(yīng)該避免使用本品。低血壓：恩格列凈可引起血容量下降。使用本品后可能發(fā)生癥狀性低血壓(參見[不良反應(yīng)])，尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應(yīng)評(píng)估血容量下降情況，如有血容量下降，應(yīng)糾正容量狀態(tài)。開始治療后，應(yīng)監(jiān)測低血壓的體征和癥狀，如遇預(yù)期可發(fā)生血容量下降的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測。酮癥酸中毒：在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(SGLT2)抑制劑(包括恩格列凈)的1型和2型糖尿病患者的上市后監(jiān)測中曾報(bào)告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病。服用恩格列凈的患者中已有報(bào)告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療1型糖尿病患者。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估酮癥酸中毒情況。因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，也可能存在本品相關(guān)酮癥酸中毒。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)及時(shí)開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物替代。在許多上市后報(bào)告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因?yàn)槠溲撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒通常預(yù)期的血糖水平(通常低于250mg/dL)。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認(rèn)了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史)和酗酒。開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況(如，因急性疾病或手術(shù)而長期禁食)，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒的情況，并暫時(shí)停用本品。急性腎損傷和腎功能損害：恩格列凈會(huì)引起血容量下降(參見[注意事項(xiàng)])，并可能引起腎功能損害(參見[不良反應(yīng)])。SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)上市后報(bào)告過患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報(bào)告為65歲以下的患者。在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥(利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID)。若經(jīng)口攝入減少(例如急性疾病或禁食)或存在體液丟失(例如胃腸道疾病或高溫暴曬)，須考慮暫時(shí)停用本品；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，則立即停用本品，并開始治療。恩格列凈可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現(xiàn)這些改變。在開始使用本品后，可能出現(xiàn)腎功能異常(參見[不良反應(yīng)])。開始使用本品前應(yīng)評(píng)價(jià)腎功能，之后應(yīng)定期監(jiān)測。建議對(duì)eGFR＜60mL/min/1.73m2的患者進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測。eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者禁用本品(參見[用法用量]、[禁忌])。尚未確立恩格列凈在重度腎功能損害患者、ESRD患者或接受透析的患者中的有效性和安全性。預(yù)計(jì)恩格列凈不能有效治療這些患者人群。在腎功能下降的患者中，恩格列凈25mg的降血糖獲益降低。隨著腎功能的下降，腎功能損害、容量不足不良反應(yīng)和尿路感染相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。尿膿毒癥和腎盂腎炎：SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)上市后監(jiān)測中已有報(bào)告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，應(yīng)評(píng)估患者尿路感染的體征和癥狀，及時(shí)給予治療(參見[不良反應(yīng)])。聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖：恩格列凈：已知胰島素和胰島素促泌劑可導(dǎo)致低血糖。當(dāng)恩格列凈與胰島素促泌劑(如，磺脲類藥物)或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加(參見[不良反應(yīng)])。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合使用時(shí)，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍：患者在常規(guī)情況下接受二甲雙胍單獨(dú)用藥時(shí)不會(huì)發(fā)生低血糖，但在熱量攝入不足時(shí)、補(bǔ)充的熱量不能補(bǔ)償劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)或者與其他降血糖藥物(如磺脲類藥物和胰島素)或乙醇合用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生低血糖。老年患者、身體虛弱患者或營養(yǎng)不良患者以及腎上腺或垂體功能減退或者酒精中毒患者尤其容易發(fā)生低血糖。在老年人以及正在服用β-腎上腺素能阻斷劑的患者中，可能很難發(fā)現(xiàn)低血糖。應(yīng)監(jiān)測這些患者是否需要降低本品的劑量，將低血糖風(fēng)險(xiǎn)降至最低。會(huì)陰部壞死性筋膜炎(Fournier's壞疽)：在服用SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)治療的糖尿病患者的上市后監(jiān)測中，有報(bào)告會(huì)陰部壞死性筋膜炎(也稱為Fournier's壞疽)的病例。這是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)。女性和男性中均有報(bào)告。嚴(yán)重后果包括可導(dǎo)致住院治療、多次手術(shù)和死亡。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會(huì)陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應(yīng)進(jìn)行壞死性筋膜炎評(píng)估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即使用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)。同時(shí)停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)奶娲煼刂蒲?。生殖器真菌感染：恩格列凈可增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)(參見[不良反應(yīng)])。有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測和治療。超敏反應(yīng)：在恩格列凈(本品的一種成分)上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告(如血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停止服用本品，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療方案積極采取措施，并應(yīng)密切觀察直至癥狀消失。本品禁止用于對(duì)本品的活性成分或任何輔料有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者(參見[禁忌])。維生素B12水平：在為期29周的二甲雙胍臨床對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大約有7%使用二甲雙胍治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下，且無臨床癥狀。這些降低可能是由于干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)維生素B12的吸收，然而，由于臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間較短(＜1年)很少伴有貧血或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能更多地是與患者長期使用二甲雙胍治療有關(guān)，且在上市后已有血液和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)告。當(dāng)停用二甲雙胍或使用維生素B12補(bǔ)充劑后，維生素B12水平的降低似乎可被迅速逆轉(zhuǎn)。建議使用本品的患者每年檢測血液學(xué)參數(shù)，并對(duì)任何明顯異常進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠^察和處理。某些個(gè)別患者(維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者)似乎易于發(fā)生維生素B12低于正常水平?？蓪?duì)這些患者每2-3年進(jìn)行一次血清維生素B12常規(guī)檢測。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高：恩格列凈會(huì)使LDL-C升高。應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測和適當(dāng)治療。
• 【藥物相互作用】恩格列凈：利尿劑：恩格列凈與利尿劑聯(lián)合給藥可導(dǎo)致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)])。胰島素或胰島素促泌劑：恩格列凈與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合給藥可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)])。尿糖試驗(yàn)陽性：不建議使用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖試驗(yàn)監(jiān)測血糖控制情況，因?yàn)镾GLT2抑制劑可增加尿糖排泄，并將導(dǎo)致陽性尿糖試驗(yàn)結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。對(duì)1,5-無水葡萄糖醇(1,5-AG)測定的干擾：不建議使用1,5-AG測定監(jiān)測血糖控制情況，因?yàn)樵谑褂肧GLT2抑制劑的患者中，無法通過測量1,5-AG可靠地評(píng)估血糖控制情況。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。鹽酸二甲雙胍：降低二甲雙胍清除率的藥物：與干擾鹽酸二甲雙胍腎排泄所涉及的常見腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物(如雷諾嗪、凡他尼布、多替拉韋和西咪替丁等有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2[OCT2]/多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[MATE]抑制劑)合并用藥可能會(huì)增加二甲雙胍的全身暴露量，而且可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。應(yīng)該考慮合并用藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。碳酸酐酶抑制劑：托吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑(如唑尼沙胺、乙酰唑胺或雙氯非那胺)常常會(huì)降低血清碳酸氫鹽，并且引起非陰離子間隙、高血氯代謝性酸中毒。這些藥物與本品合并用藥可能會(huì)增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該考慮更頻繁地監(jiān)測這些患者(參見[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)])。影響血糖控制的藥物：某些藥物趨于引起高血糖，而且可能會(huì)導(dǎo)致血糖失去控制。這些藥物包括噻嗪類藥物和其他利尿劑、皮質(zhì)類固醇、酚噻嗪類、甲狀腺制劑、雌激素類、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯藥和異煙肼。當(dāng)對(duì)接受本品的患者給予此類藥物時(shí)，應(yīng)該密切觀察患者，以保持適當(dāng)?shù)难强刂?參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。當(dāng)對(duì)接受本品的患者停用此類藥物時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)低血糖。酒精：已知酒精會(huì)增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸鹽代謝的影響。應(yīng)告誡患者在服用本品時(shí)不要過度飲酒。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：不建議在妊娠中期及晚期使用本品。孕婦使用本品或恩格列凈的可用數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的嚴(yán)重出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)妊娠期內(nèi)使用二甲雙胍的已發(fā)表研究沒有二甲雙胍與嚴(yán)重出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確關(guān)系的報(bào)告。妊娠期血糖控制不佳會(huì)對(duì)母體和胎兒產(chǎn)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，在HbA1c＞7%的孕前糖尿病女性中，嚴(yán)重出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為6-10%，但在HbA1c＞10%的女性中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20-25%。本品適用人群中流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值不詳。對(duì)于美國的普通人群，在臨床上已證實(shí)的孕婦中嚴(yán)重出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值分別為2-4%和15-20%。臨床考慮：疾病相關(guān)的母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)：妊娠期內(nèi)糖尿病控制不佳增加母體的糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和分娩并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳增加胎兒的嚴(yán)重出生缺陷、死產(chǎn)和巨大兒相關(guān)發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)。人體數(shù)據(jù)來自上市后研究的已發(fā)表數(shù)據(jù)沒有妊娠期間使用的二甲雙胍與嚴(yán)重出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局存在明確關(guān)系的報(bào)告。但是，由于方法的局限性，包括樣本量小以及對(duì)照組不一致，所以這些研究不能明確得出不存在二甲雙胍相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。哺乳期：尚無本品或恩格列凈是否會(huì)隨人類乳汁分泌、對(duì)哺乳嬰兒的影響或者對(duì)乳汁生成影響的信息。有限的已發(fā)表的研究報(bào)告，二甲雙胍會(huì)分泌到人體乳汁中。但是，二甲雙胍對(duì)哺乳嬰兒的影響信息有限，而且尚無關(guān)于二甲雙胍對(duì)乳汁生成影響的可用信息。由于人腎臟成熟發(fā)生在子宮內(nèi)以及可能會(huì)存在哺乳暴露的出生后初始2年內(nèi)，所以可能會(huì)對(duì)人體腎臟發(fā)育產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括恩格列凈可能會(huì)影響出生后腎臟發(fā)育，因此，不建議哺乳期婦女使用本品。研究數(shù)據(jù)已發(fā)表的臨床哺乳期研究報(bào)告，二甲雙胍可隨乳汁分泌，導(dǎo)致嬰兒暴露劑量約為母體體重校正劑量的0.11%至1%，而且母乳/血漿濃度比值在0.13至1之間。但是，由于樣本量小，而且在嬰兒中收集的不良事件數(shù)據(jù)有限，所以這些研究不能對(duì)哺乳期內(nèi)使用二甲雙胍的風(fēng)險(xiǎn)得出明確結(jié)論。育齡期女性：應(yīng)該與絕經(jīng)前婦女討論意外懷孕的可能性，因?yàn)橐恍┎慌怕褘D女接受二甲雙胍治療可能會(huì)導(dǎo)致排卵。
• 【老年患者用藥】恩格列凈治療可能會(huì)引起腎功能異常，而二甲雙胍主要通過腎臟排泄，而且年齡增長會(huì)引起腎功能下降，所以在老年患者中用藥時(shí)應(yīng)更頻繁地評(píng)估腎功能。恩格列凈：不建議根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在評(píng)估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例(32%)≥65歲，491例(6%)≥75歲。預(yù)期恩格列凈在腎功能損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)分別增加至10.5%、15.7%和15.1%(參見[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)])。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的對(duì)照臨床研究中的老年患者數(shù)量不足，不能確定老年患者的治療反應(yīng)是否不同于年輕患者，但報(bào)告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的治療反應(yīng)存在差異。一般說來，為老年患者選擇劑量應(yīng)慎重，通常以劑量范圍的下限作為起始劑量，因?yàn)檫@些患者肝功能、腎功能或心臟功能降低的發(fā)生率較高、合并疾病或使用其他藥物治療的頻率更高，且乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)更高。在老年患者中用藥時(shí)，應(yīng)更頻繁地評(píng)估腎功能(參見[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)])。
• 【兒童用藥】尚未建立本品在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為恩格列凈、鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。恩格列凈：鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT-2)是將腎小球?yàn)V液中的葡萄糖重吸收進(jìn)入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液排出。二甲雙胍：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。毒理研究：恩格列凈：遺傳毒性：恩格列凈Ames試驗(yàn)、小鼠體外淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍)下未見對(duì)雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍)下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍)下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第6天至離乳(哺乳第20天)給予恩格列凈100mg/kg/日(按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的16倍)未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/日劑量下(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍)可導(dǎo)致大鼠子代體重減輕。幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日劑量下(按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的13倍)可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴(kuò)張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。致癌性：在小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下(按暴露量計(jì)算，雌性和雄性小鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍)，雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。在大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下(按暴露量計(jì)算，雌性和雄性大鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍)，雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。鹽酸二甲雙胍：遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍)，未見對(duì)生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍)時(shí)，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。復(fù)方制劑：尚未開展恩格列凈與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)致癌性、遺傳毒性或生育力損傷。大鼠13周重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果顯示，恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥不會(huì)增加毒性。妊娠大鼠器官形成期聯(lián)合給予恩格列凈和鹽酸二甲雙胍，未見對(duì)發(fā)育有明顯不良影響，按臨床暴露AUC計(jì)算，分別約是恩格列凈10mg和25mg劑量的35倍和14倍，是二甲雙胍2000mg的4倍。
• 【藥物過量】如果發(fā)生本品藥物過量，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采用常規(guī)支持治療措施(如清除胃腸道內(nèi)未吸收的物質(zhì)、采用臨床監(jiān)測以及開始支持性治療)。尚未進(jìn)行血液透析是否可清除恩格列凈的研究。但是，二甲雙胍是可透析的，在良好的血流動(dòng)力學(xué)條件下，清除率高達(dá)170mL/min。因此，如果懷疑本品藥物過量，血液透析可以從患者體內(nèi)有效清除一部分蓄積的二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍：已發(fā)生過鹽酸二甲雙胍藥物過量，包括服藥量大于50g。大約10%的病例報(bào)告了低血糖，但尚未確立與鹽酸二甲雙胍的因果關(guān)系。在鹽酸二甲雙胍藥物過量病例中，大約32%的病例報(bào)告了乳酸酸中毒(參見[注意事項(xiàng)])。
• 【貯藏】密封保存。
• 【有效期】24個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】江蘇飛馬藥業(yè)有限公司
• 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH23832024
• 【藥品上市許可持有人】蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20249362
• 【生產(chǎn)地址】南通市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)中天路
• 【條形碼】6943963500351
• 【藥品本位碼】86901669000625

  更多相關(guān)：二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)  二甲雙胍恩格列凈片  希呋安  天馬醫(yī)藥