• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)
• 【商品名/商標】

  韓都

• 【規(guī)格】500mg/5mg*10片*6板
• 【主要成份】本品為復方制劑，主要成份為鹽酸二甲雙胍和恩格列凈。每片含鹽酸二甲雙胍500mg與恩格列凈5mg。
• 【性狀】本品為橙黃色的橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應癥】

  本品配合飲食控制和運動，適用于適合接受恩格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，用于改善這些患者的血糖控制。用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

• 【用法用量】推薦劑量：對于先前沒有接受過恩格列凈治療的血容量不足患者，在開始服用本品前應該糾正血容量不足狀態(tài)(參見[注意事項]。應該根據(jù)患者現(xiàn)在使用的治療方案個體化決定本品起始劑量：-如果患者是從鹽酸二甲雙胍更換為本品，起始劑量為含恩格列凈5mg的本品；同時鹽酸二甲雙胍的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。-如果患者是從恩格列凈更換為本品，起始劑量為含鹽酸二甲雙胍500mg的本品；同時恩格列凈的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。-如果患者是從恩格列凈與二甲雙胍的聯(lián)合用藥更換為本品，則應保持恩格列凈和二甲雙胍每日總劑量與原治療方案一致。每日2次隨餐服用，逐漸遞增劑量，以減輕二甲雙胍的胃腸道不良反應。·應該根據(jù)治療的有效性以及耐受性調(diào)整劑量，但是不可以超出每日推薦的最大劑量(鹽酸二甲雙胍2000mg和恩格列凈25mg)。在腎功能損害患者中的推薦劑量：在開始服用本品之前建議評估腎功能，之后還需定期評估。·本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者(參見[禁忌]以及[注意事項])。因碘造影劑成像造成的停藥：由于本品含有二甲雙胍，因碘造影劑成像相關(guān)停藥要求詳細如下所示：對于eGFR在45～60mL/min/1.73m2之間的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者將接受動脈內(nèi)注射碘造影劑的患者，必須在碘造影劑成像檢查時或者檢查開始前停止使用本品。在成像檢查后48小時，應該重新評價eGRF；如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始使用本品。肝損害患者：本品一般應避免用于存在臨床或?qū)嶒炇腋尾∽C據(jù)的患者(參見[注意事項]。
• 【不良反應】以下重要不良反應同時請參見[注意事項]：●乳酸酸中毒●低血壓●酮癥酸中毒●急性腎損傷和腎功能損害●尿膿毒癥和腎盂腎炎●與胰島素和胰島素促泌劑合并用藥時低血糖●會陰部壞死性筋膜炎(Fournier's壞疽)●生殖器真菌感染●超敏反應●維生素B12缺乏●低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。臨床試驗經(jīng)驗：由于臨床試驗是在各種不同的條件下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率，它們可能無法反映臨床實踐中的發(fā)生率。在3456例接受16-24周治療的2型糖尿病患者中評價了恩格列凈(每日劑量10mg和25mg)與鹽酸二甲雙胍(每日平均劑量約為1800mg)聯(lián)合治療的安全性，其中926例患者接受了安慰劑，1271例患者接受了每日10mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療，1259例患者接受了每日25mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療。在安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組中，因不良事件導致終止治療的比例分別為3.0%、2.8%和2.9%。在鹽酸二甲雙胍基礎上聯(lián)合恩格列凈治療：在一項鹽酸二甲雙胍基礎上聯(lián)合恩格列凈10mg和25mg每日一次治療的24周安慰劑對照臨床試驗中，不管研究者評估的因果關(guān)系如何，不良反應的報告率均小于5%，而且均不超過安慰劑組的報告率。其余詳見說明書。
• 【禁忌】本品禁用于下列患者：中度至重度腎功能損害(eGFR＜45mL/min/1.73m2)、終末期腎病或透析(參見[注意事項])。急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應該用胰島素治療(參見[注意事項])。對恩格列凈、二甲雙胍或者本品的任何輔料成分有嚴重過敏史(參見[注意事項])。
• 【注意事項】乳酸酸中毒：二甲雙胍上市后已有乳酸酸中毒病例報告，包括死亡病例。這些病例在最初期通常難以察覺，僅伴有不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特異性癥狀；但是，已在重度酸中毒患者中觀察到低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍乳酸酸中毒的特征為血乳酸濃度升高(＞5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒(無酮尿或酮血證據(jù))以及乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加；而且血漿二甲雙胍濃度一般＞5μg/mL。二甲雙胍減緩了肝臟對乳酸的攝取，增加了血乳酸水平，這可能會增加乳酸酸中毒風險，尤其是有危險的患者。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒，應該立即到醫(yī)院開始一般支持性措施，而且應該立即停用本品。在確診或強烈懷疑乳酸酸中毒的本品治療患者中，建議立即進行血液透析，以糾正酸中毒和去除蓄積的二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍是可透析的，在良好的血液動力學條件下，清除率高達170mL/min)。血液透析通常能逆轉(zhuǎn)乳酸酸中毒癥狀，并且恢復。教育患者及其家屬關(guān)于乳酸酸中毒的癥狀；指導他們在發(fā)生這些癥狀時停用本品，并且向他們的醫(yī)療保健提供者報告這些癥狀。對于二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的任何已知和潛在危險因素，降低和控制二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風險的建議如下：腎功能損害：二甲雙胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有嚴重腎功能損害的患者中發(fā)生。因為二甲雙胍主要通過腎臟排泄，所以二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風險隨腎功能損害嚴重度的增加而增加?；诨颊吣I功能的臨床建議包括(參見[用法用量]、[藥代動力學])：·在開始服用本品之前，應確認腎小球濾過率估計值(eGFR)。·本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者(參見[禁忌])。·對于所有服用本品的患者，至少每年評估一次eGFR。在腎功能損害風險增加的患者(如老年人)中，應該更頻繁地評估腎功能。藥物相互作用：本品與某些藥物合并用藥可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風險：損害腎功能、導致血流動力學明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積的藥物(參見[藥物相互作用])。因此，這種情況下應該考慮更頻繁地監(jiān)測患者。年齡≥65歲：二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風險隨患者年齡的增高而增加，因為老年患者發(fā)生肝功能、腎功能或心臟功能損害的可能性高于年輕患者。在老年患者中，應該更頻繁地評估腎功能(參見[老年用藥])。使用造影劑的放射成像檢查：對接受二甲雙胍治療的患者進行靜脈注射碘造影劑可導致急性腎功能下降以及發(fā)生乳酸酸中毒。因使用造影劑的停藥要求詳見[用法用量]。手術(shù)和其他操作：手術(shù)或其他操作期間禁食禁水可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能損害風險。在患者禁食禁水時，應該暫時停用本品。缺氧狀態(tài)：在急性充血性心力衰竭(尤其是伴有低灌注和血氧不足時)的背景下報告了數(shù)例上市后二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。循環(huán)衰竭(休克)、急性心肌梗死、膿毒癥以及其他與低氧血癥相關(guān)的狀況均可與乳酸酸中毒有關(guān)，而且也可能會導致腎前性氮質(zhì)血癥。當發(fā)生此類事件時，停止使用本品。過度飲酒：酒精可能會增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響，這可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風險。告誡患者在服用本品時不要過度飲酒。肝功能損害：已有肝功能損害患者發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。這可能是因為乳酸清除率下降，導致血乳酸水平增高。因此，對于有臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)表明患有肝病的患者，應該避免使用本品。低血壓：恩格列凈可引起血容量下降。使用本品后可能發(fā)生癥狀性低血壓(參見[不良反應])，尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應評估血容量下降情況，如有血容量下降，應糾正容量狀態(tài)。開始治療后，應監(jiān)測低血壓的體征和癥狀，如遇預期可發(fā)生血容量下降的臨床情況，應增加監(jiān)測。酮癥酸中毒：在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2(SGLT2)抑制劑(包括恩格列凈)的1型和2型糖尿病患者的上市后監(jiān)測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用恩格列凈的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療1型糖尿病患者。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能存在本品相關(guān)酮癥酸中毒。如果懷疑是酮癥酸中毒，應停用本品，對患者進行評價，并應及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物替代。在許多上市后報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預期的血糖水平(通常低于250mg/dL)。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史)和酗酒。開始本品治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況(如，因急性疾病或手術(shù)而長期禁食)，應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒的情況，并暫時停用本品。急性腎損傷和腎功能損害：恩格列凈會引起血容量下降(參見[注意事項])，并可能引起腎功能損害(參見[不良反應])。SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)上市后報告過患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報告為65歲以下的患者。在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥(利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID)。若經(jīng)口攝入減少(例如急性疾病或禁食)或存在體液丟失(例如胃腸道疾病或高溫暴曬)，須考慮暫時停用本品；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，則立即停用本品，并開始治療。恩格列凈可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現(xiàn)這些改變。在開始使用本品后，可能出現(xiàn)腎功能異常(參見[不良反應])。開始使用本品前應評價腎功能，之后應定期監(jiān)測。建議對eGFR＜60mL/min/1.73m2的患者進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者禁用本品(參見[用法用量]、[禁忌])。尚未確立恩格列凈在重度腎功能損害患者、ESRD患者或接受透析的患者中的有效性和安全性。預計恩格列凈不能有效治療這些患者人群。在腎功能下降的患者中，恩格列凈25mg的降血糖獲益降低。隨著腎功能的下降，腎功能損害、容量不足不良反應和尿路感染相關(guān)不良反應的風險增加。尿膿毒癥和腎盂腎炎：SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)上市后監(jiān)測中已有報告患者發(fā)生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應評估患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療(參見[不良反應])。聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖：恩格列凈：已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當恩格列凈與胰島素促泌劑(如，磺脲類藥物)或胰島素聯(lián)合使用時，低血糖風險增加(參見[不良反應])。因此，當與本品聯(lián)合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風險。二甲雙胍：患者在常規(guī)情況下接受二甲雙胍單獨用藥時不會發(fā)生低血糖，但在熱量攝入不足時、補充的熱量不能補償劇烈運動時或者與其他降血糖藥物(如磺脲類藥物和胰島素)或乙醇合用時，可能會發(fā)生低血糖。老年患者、身體虛弱患者或營養(yǎng)不良患者以及腎上腺或垂體功能減退或者酒精中毒患者尤其容易發(fā)生低血糖。在老年人以及正在服用β-腎上腺素能阻斷劑的患者中，可能很難發(fā)現(xiàn)低血糖。應監(jiān)測這些患者是否需要降低本品的劑量，將低血糖風險降至最低。會陰部壞死性筋膜炎(Fournier's壞疽)：在服用SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)治療的糖尿病患者的上市后監(jiān)測中，有報告會陰部壞死性筋膜炎(也稱為Fournier's壞疽)的病例。這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預。女性和男性中均有報告。嚴重后果包括可導致住院治療、多次手術(shù)和死亡。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應進行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應立即使用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創(chuàng)。同時停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當?shù)奶娲煼刂蒲?。生殖器真菌感染：恩格列凈可增加生殖器真菌感染風險(參見[不良反應])。有慢性或復發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。應根據(jù)需要進行監(jiān)測和治療。超敏反應：在恩格列凈(本品的一種成分)上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴重超敏反應的報告(如血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應，應停止服用本品，按照標準醫(yī)療方案積極采取措施，并應密切觀察直至癥狀消失。本品禁止用于對本品的活性成分或任何輔料有嚴重超敏反應病史的患者(參見[禁忌])。維生素B12水平：在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，發(fā)現(xiàn)大約有7%使用二甲雙胍治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下，且無臨床癥狀。這些降低可能是由于干擾了維生素B12-內(nèi)因子復合物對維生素B12的吸收，然而，由于臨床試驗的持續(xù)時間較短(＜1年)很少伴有貧血或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這種風險可能更多地是與患者長期使用二甲雙胍治療有關(guān)，且在上市后已有血液和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的報告。當停用二甲雙胍或使用維生素B12補充劑后，維生素B12水平的降低似乎可被迅速逆轉(zhuǎn)。建議使用本品的患者每年檢測血液學參數(shù)，并對任何明顯異常進行適當?shù)挠^察和處理。某些個別患者(維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者)似乎易于發(fā)生維生素B12低于正常水平。可對這些患者每2-3年進行一次血清維生素B12常規(guī)檢測。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高：恩格列凈會使LDL-C升高。應該進行監(jiān)測和適當治療。
• 【藥物相互作用】恩格列凈：利尿劑：恩格列凈與利尿劑聯(lián)合給藥可導致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風險(參見[注意事項])。胰島素或胰島素促泌劑：恩格列凈與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合給藥可增加低血糖風險(參見[注意事項])。尿糖試驗陽性：不建議使用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖試驗監(jiān)測血糖控制情況，因為SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，并將導致陽性尿糖試驗結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。對1,5-無水葡萄糖醇(1,5-AG)測定的干擾：不建議使用1,5-AG測定監(jiān)測血糖控制情況，因為在使用SGLT2抑制劑的患者中，無法通過測量1,5-AG可靠地評估血糖控制情況。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。鹽酸二甲雙胍：降低二甲雙胍清除率的藥物：與干擾鹽酸二甲雙胍腎排泄所涉及的常見腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物(如雷諾嗪、凡他尼布、多替拉韋和西咪替丁等有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白-2[OCT2]/多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運蛋白[MATE]抑制劑)合并用藥可能會增加二甲雙胍的全身暴露量，而且可能會增加乳酸酸中毒風險(參見[藥代動力學])。應該考慮合并用藥的獲益和風險。碳酸酐酶抑制劑：托吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑(如唑尼沙胺、乙酰唑胺或雙氯非那胺)常常會降低血清碳酸氫鹽，并且引起非陰離子間隙、高血氯代謝性酸中毒。這些藥物與本品合并用藥可能會增加乳酸酸中毒風險。應該考慮更頻繁地監(jiān)測這些患者(參見[注意事項]、[藥代動力學])。影響血糖控制的藥物：某些藥物趨于引起高血糖，而且可能會導致血糖失去控制。這些藥物包括噻嗪類藥物和其他利尿劑、皮質(zhì)類固醇、酚噻嗪類、甲狀腺制劑、雌激素類、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯藥和異煙肼。當對接受本品的患者給予此類藥物時，應該密切觀察患者，以保持適當?shù)难强刂?參見[藥代動力學])。當對接受本品的患者停用此類藥物時，應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)低血糖。酒精：已知酒精會增強二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。應告誡患者在服用本品時不要過度飲酒。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：不建議在妊娠中期及晚期使用本品。孕婦使用本品或恩格列凈的可用數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的嚴重出生缺陷和流產(chǎn)風險。有關(guān)妊娠期內(nèi)使用二甲雙胍的已發(fā)表研究沒有二甲雙胍與嚴重出生缺陷或流產(chǎn)風險之間存在明確關(guān)系的報告。妊娠期血糖控制不佳會對母體和胎兒產(chǎn)生相關(guān)的風險。文獻報道，在HbA1c＞7%的孕前糖尿病女性中，嚴重出生缺陷的背景風險估計為6-10%，但在HbA1c＞10%的女性中，該風險高達20-25%。本品適用人群中流產(chǎn)的背景風險估計值不詳。對于美國的普通人群，在臨床上已證實的孕婦中嚴重出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險估計值分別為2-4%和15-20%。臨床考慮：疾病相關(guān)的母體和/或胚胎/胎兒風險：妊娠期內(nèi)糖尿病控制不佳增加母體的糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和分娩并發(fā)癥風險。糖尿病控制不佳增加胎兒的嚴重出生缺陷、死產(chǎn)和巨大兒相關(guān)發(fā)病率風險。人體數(shù)據(jù)來自上市后研究的已發(fā)表數(shù)據(jù)沒有妊娠期間使用的二甲雙胍與嚴重出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局存在明確關(guān)系的報告。但是，由于方法的局限性，包括樣本量小以及對照組不一致，所以這些研究不能明確得出不存在二甲雙胍相關(guān)風險的結(jié)論。哺乳期：尚無本品或恩格列凈是否會隨人類乳汁分泌、對哺乳嬰兒的影響或者對乳汁生成影響的信息。有限的已發(fā)表的研究報告，二甲雙胍會分泌到人體乳汁中。但是，二甲雙胍對哺乳嬰兒的影響信息有限，而且尚無關(guān)于二甲雙胍對乳汁生成影響的可用信息。由于人腎臟成熟發(fā)生在子宮內(nèi)以及可能會存在哺乳暴露的出生后初始2年內(nèi)，所以可能會對人體腎臟發(fā)育產(chǎn)生風險。鑒于可能會對哺乳嬰兒產(chǎn)生嚴重不良反應，包括恩格列凈可能會影響出生后腎臟發(fā)育，因此，不建議哺乳期婦女使用本品。研究數(shù)據(jù)已發(fā)表的臨床哺乳期研究報告，二甲雙胍可隨乳汁分泌，導致嬰兒暴露劑量約為母體體重校正劑量的0.11%至1%，而且母乳/血漿濃度比值在0.13至1之間。但是，由于樣本量小，而且在嬰兒中收集的不良事件數(shù)據(jù)有限，所以這些研究不能對哺乳期內(nèi)使用二甲雙胍的風險得出明確結(jié)論。育齡期女性：應該與絕經(jīng)前婦女討論意外懷孕的可能性，因為一些不排卵婦女接受二甲雙胍治療可能會導致排卵。
• 【老年患者用藥】恩格列凈治療可能會引起腎功能異常，而二甲雙胍主要通過腎臟排泄，而且年齡增長會引起腎功能下降，所以在老年患者中用藥時應更頻繁地評估腎功能。恩格列凈：不建議根據(jù)年齡進行劑量調(diào)整。在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例(32%)≥65歲，491例(6%)≥75歲。預期恩格列凈在腎功能損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應的風險增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風險分別增加至10.5%、15.7%和15.1%(參見[注意事項]、[不良反應])。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的對照臨床研究中的老年患者數(shù)量不足，不能確定老年患者的治療反應是否不同于年輕患者，但報告的其他臨床經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的治療反應存在差異。一般說來，為老年患者選擇劑量應慎重，通常以劑量范圍的下限作為起始劑量，因為這些患者肝功能、腎功能或心臟功能降低的發(fā)生率較高、合并疾病或使用其他藥物治療的頻率更高，且乳酸酸中毒的風險更高。在老年患者中用藥時，應更頻繁地評估腎功能(參見[禁忌]、[注意事項]、[藥代動力學])。
• 【兒童用藥】尚未建立本品在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為恩格列凈、鹽酸二甲雙胍組成的復方制劑。恩格列凈：鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT-2)是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出。二甲雙胍：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。毒理研究：恩格列凈：遺傳毒性：恩格列凈Ames試驗、小鼠體外淋巴瘤細胞試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍)下未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量(按AUC計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍)下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍)下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至離乳(哺乳第20天)給予恩格列凈100mg/kg/日(按AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的16倍)未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/日劑量下(按AUC計算，相當于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍)可導致大鼠子代體重減輕。幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日劑量下(按AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的13倍)可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。致癌性：在小鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下(按暴露量計算，雌性和雄性小鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍)，雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。在大鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下(按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍)，雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。鹽酸二甲雙胍：遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日(按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的3倍)，未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日(按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍)時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達到在血漿的水平。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。復方制劑：尚未開展恩格列凈與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥動物試驗評價致癌性、遺傳毒性或生育力損傷。大鼠13周重復給藥毒性研究結(jié)果顯示，恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥不會增加毒性。妊娠大鼠器官形成期聯(lián)合給予恩格列凈和鹽酸二甲雙胍，未見對發(fā)育有明顯不良影響，按臨床暴露AUC計算，分別約是恩格列凈10mg和25mg劑量的35倍和14倍，是二甲雙胍2000mg的4倍。
• 【藥物過量】如果發(fā)生本品藥物過量，醫(yī)生應當根據(jù)患者的臨床情況采用常規(guī)支持治療措施(如清除胃腸道內(nèi)未吸收的物質(zhì)、采用臨床監(jiān)測以及開始支持性治療)。尚未進行血液透析是否可清除恩格列凈的研究。但是，二甲雙胍是可透析的，在良好的血流動力學條件下，清除率高達170mL/min。因此，如果懷疑本品藥物過量，血液透析可以從患者體內(nèi)有效清除一部分蓄積的二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍：已發(fā)生過鹽酸二甲雙胍藥物過量，包括服藥量大于50g。大約10%的病例報告了低血糖，但尚未確立與鹽酸二甲雙胍的因果關(guān)系。在鹽酸二甲雙胍藥物過量病例中，大約32%的病例報告了乳酸酸中毒(參見[注意事項])。
• 【貯藏】密封保存。
• 【生產(chǎn)廠家】遂成藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】遂成藥業(yè)股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20243479
• 【生產(chǎn)地址】河南省新鄭市慶安路
• 【條形碼】6923671410234
• 【藥品本位碼】86903204001678

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