• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)
• 【商品名/商標(biāo)】

  唐特

• 【規(guī)格】50mg/850mg*28片
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀計）和鹽酸二甲雙胍850mg。
• 【性狀】唐特西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)為深紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

• 【用法用量】用進行降糖治療時，應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對藥物的耐受程度給予個體化的劑量，但不能超過磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。通常的給藥方法是每日2次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時應(yīng)當(dāng)逐漸增量以減少二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用。根據(jù)患者目前的治療方案來決定的初始劑量。每日服藥2次，餐中服藥。 對于單獨服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，的初始劑量應(yīng)當(dāng)提供西格列汀的劑量為50mg每日2次（每日總劑量100mg）再加上目前正在服用的二甲雙胍的劑量。對于正同時接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者，的初始劑量可根據(jù)患者目前正在服用的西格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。
• 【禁忌】磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍的禁忌包括：-腎病或腎功能異常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dL（男性）、≥1.4mg/dL（女性），或肌酐清除率異常，這些情況也有可能是由循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥引起。-已知對磷酸西格列汀、鹽酸二甲雙胍或的任何其它成分過敏。-急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒在內(nèi)，無論是否伴有昏迷。對于接受影像學(xué)檢查需要血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者，應(yīng)暫時停止治療，因為這類造影劑可能造成急性腎功能改變。
• 【注意事項】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。胰腺炎：在上市后經(jīng)驗中，接受西格列汀二甲雙胍治療的患者中曾報道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎。由于這些報告由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，通常不可能可靠地估計其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。在開始西格列汀二甲雙胍治療后必須仔細觀察患者的癥狀和體征。若懷疑胰腺炎，必須立即停用并給予相應(yīng)的治療。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中進行西格列汀二甲雙胍的研究。目前還不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲雙胍是否會增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險。必須將急性胰腺炎的特征性癥狀告知患者：持續(xù)性、重度腹痛。監(jiān)測腎功能：已 知二甲雙胍和西格列汀都主要通過腎臟排泄。隨著腎功能損害程度加重，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積和乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險相應(yīng)增加。因此血清肌酐水平超過其年齡相應(yīng) 的正常值上限的患者，不能服用。對于高齡患者，應(yīng)當(dāng)謹慎調(diào)整的劑量，用最低藥物劑量達到適當(dāng)?shù)难强刂菩Ч?，因為年齡的增加是與腎功能降低相 關(guān)的。已有關(guān)于腎功能惡化的上市后報告，包括急性腎衰竭，有時需要透析。在開始治療前應(yīng)當(dāng)先評價患者的腎功能并確保腎功能正常，開始服藥后 每年至少檢查一次腎功能。對于估計腎功能正在惡化的患者，尤其是老年人，應(yīng)當(dāng)經(jīng)常檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能損害時應(yīng)立即停止治療。磷酸西格列?。哼^敏反應(yīng)：在接受成分之一西格列汀治療的患者中，曾出現(xiàn)嚴重的過敏反應(yīng)的上市后報告。這些不良反應(yīng)包括過敏癥、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由 于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，通常不可能可靠地估計其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。這些不良反應(yīng)在開始西格列汀治療后3個月內(nèi)發(fā)生，其 中部分報告見于首次給藥后。如果懷疑過敏反應(yīng)，必須停止治療，評估導(dǎo)致不良事件的其它潛在原因并開始針對糖尿病的其他治療。鹽酸二甲雙胍：乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝系統(tǒng)并發(fā)癥，可以在（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）治療過程中因為二甲雙胍的蓄積而發(fā)生；一旦發(fā)生，致死率在50％左右。乳酸酸中毒的發(fā)生還與許多病理生理情況有關(guān)，包括糖尿病以及任何導(dǎo)致組織嚴重灌注不足和低氧的狀況。乳酸酸中毒的臨床特點為：血乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH值下降、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果導(dǎo)致乳酸酸中毒的原因是二甲雙胍，此時二甲雙胍血漿水平一般會＞5ug/mL。報告的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有嚴重腎功能不全的糖尿病患者身上，包括腎臟本身疾病和腎臟低灌注的患者，且這些患者往往還患有其它內(nèi)科/外科疾病，服用了多種伴隨藥物。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性增高，尤其是那些非穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭的患者，這些患者組織發(fā)生灌注不足和低氧血癥的危險性高于常人?；颊吣I功能不全的程度越重、年齡越大，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性越高。因此，如果能夠定期監(jiān)測服用二甲雙胍患者的腎功能并將二甲雙胍調(diào)整到最低有效劑量，則患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性將大大降低。老年患者在治療時尤其應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測腎功能的變化。年齡≥80歲的老年患者不能接受二甲雙胍治療，除非患者的肌酐清除率證明患者的腎功能沒有下降，因為這類患者比其它患者更容易發(fā)生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出現(xiàn)與低氧血癥、脫水或敗血癥相關(guān)的任何臨床癥狀，都應(yīng)立即停止二甲雙胍治療。由于肝功能受損會嚴重削弱患者體內(nèi)乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查證據(jù)，應(yīng)避免服用二甲雙胍。醫(yī)生還應(yīng)當(dāng)告誡服用二甲雙胍的患者避免過度飲酒（無論是短期還是長期的大量飲酒），因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的影響。此外，患者在接受任何血管內(nèi)注射造影劑的影像學(xué)檢查或任何手術(shù)之前都應(yīng)當(dāng)暫時停止二甲雙胍治療。乳酸酸中毒的發(fā)生往往非常隱匿，患者一般只有一些非特異的癥狀，如全身不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適。酸中毒進一步進展可能會出現(xiàn)與之相關(guān)的低體溫、低血壓和頑固性心動過緩?；颊吆歪t(yī)生都必須意識到這些癥狀背后可能潛伏的危險性，患者一旦發(fā)生這些癥狀應(yīng)當(dāng)及時告知醫(yī)生。若發(fā)生乳酸酸中毒，應(yīng)當(dāng)停止二甲雙胍治療，直到病情得到緩解。測量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖對乳酸酸中毒的診斷可能有所幫助，如果需要，還可以測量患者的血pH值、乳酸濃度，甚至血二甲雙胍水平。 患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后，出現(xiàn)的胃腸道癥狀與藥物相關(guān)的可能性不大，這種胃腸道癥狀在治療的初始階段是很常見的。治療后期出現(xiàn)的胃腸道癥狀很可能是由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病引起的。服用二甲雙胍的患者，如果空腹靜脈乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L時，不一定表示患者即將發(fā)生乳酸酸中毒，也可能用其他機制來解釋，例如糖尿病控制不佳、肥胖、劇烈體力活動或標(biāo)本處理過程中發(fā)生的技術(shù)問題。任何糖尿病患者如果發(fā)生代謝性酸中毒，但缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿和酮血癥）時，都應(yīng)懷疑有乳酸酸中毒的可能。乳酸酸中毒是一種急癥，必須住院治療。服用二甲雙胍的患者一旦發(fā)生乳酸酸中毒應(yīng)當(dāng)立即停止二甲雙胍治療，并迅速給予全身支持性治療措施。由于鹽酸二甲雙胍是可以通過透析清除的（血流動力學(xué)穩(wěn)定情況下清除率為170mL/min），所以對于乳酸酸中毒患者可以推薦通過血液透析來緩解酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍。通過這種治療措施常?？梢钥焖倥まD(zhuǎn)患者的癥狀，幫助患者痊愈。低血糖：接受二甲雙胍單藥治療的患者在通常情況下不會發(fā)生低血糖。低血糖經(jīng)常發(fā)生在以下情況：能量攝入不足、劇烈運動后沒有及時補充能量、同時還接受了其他降血糖藥物（比如磺酰脲類藥物和胰島素）治療或飲酒。老年、體弱、營養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易發(fā)生低血糖。老年人和接受β-腎上腺受體阻滯劑治療的患者發(fā)生低血糖時通常難以發(fā)現(xiàn)。低氧狀態(tài)：任何原因引起的循環(huán)衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血癥的情況，都可能引起乳酸酸中毒，還可以引起腎前性氮質(zhì)血癥。一旦接受治療的患者發(fā)生上述事件，應(yīng)當(dāng)立即停藥。手術(shù)：患者在接受任何手術(shù)（除非是不限制食物和液體攝入的小手術(shù)）之前都應(yīng)當(dāng)暫時停止治療，除非患者能夠重新進食且復(fù)查腎功能正常以后才能重新開始治療。飲酒：已知飲酒可以增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告誡接受治療的患者避免過度飲酒，無論是短期或長期大量飲酒。肝功能受損：由于發(fā)生過幾例與肝功能受損有關(guān)的乳酸酸中毒，因此對于有肝病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)的患者，都應(yīng)當(dāng)避免使用。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍臨床試驗中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12后很快緩解。建議服用的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細追查并給予相應(yīng)的處理。某些個體（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值。這類患者每2-3年常規(guī)檢查一次血維生素B12水平可能會有益。既往血糖控制良好但近期臨床狀況發(fā)生變化的2型糖尿病患者：既往通過治療病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出現(xiàn)實驗室檢查異常或出現(xiàn)臨床癥狀（尤其是模糊和很難界定的癥狀）時，應(yīng)立即檢查有無酮癥酸中毒或乳酸酸中毒。檢查項目包括測量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖，如果需要還可以測量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲雙胍水平。一旦患者發(fā)生任何一種酸中毒都應(yīng)當(dāng)立即停止治療，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?。血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦發(fā)生應(yīng)激例如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或接受手術(shù)時，都有可能出現(xiàn)暫時的血糖控制不佳。此時，有必要停止治療，暫時給予胰島素治療。急性期過后可以重新開始治療。
• 【藥物相互作用】磷酸西格列?。貉芯克幬锵嗷プ饔玫脑囼灡砻鳎鞲窳型σ韵滤幬锏乃幋鷦恿W(xué)不會產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說明西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗的結(jié)果也表明，西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4。已經(jīng)有研究對2型糖尿病患者的人群藥代動力學(xué)特點進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對西格列汀的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類、貝特類、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（如西地那非）。當(dāng)?shù)馗咝僚c西格列汀合用時，西格列汀藥代動力學(xué)曲線下面積和平均峰藥濃度都有輕度增加。目前認為這種增加程度沒有臨床意義。盡管如此，對于接受地高辛治療的患者仍應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測。當(dāng)患者同時服用100mg西格列汀和600mg環(huán)孢霉素時，西格列汀藥代動力學(xué)曲線的AUC和Cmax分別增加了29％和68％左右。但上述西格列汀的藥代動力學(xué)變化被認為不具有臨床意義。鹽酸二甲雙胍：格列本脲：一項以2型糖尿病患者為研究對象的試驗研究了單次給藥藥物之間的相互作用。結(jié)果表明，二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合治療不會對二甲雙胍的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)造成任何影響。研究中還可以觀察到格列本脲藥代動力學(xué)曲線的AUC減少、Cmax降低，但沒有固定的趨勢。由于是單次給藥藥物試驗，且格列本脲的血藥濃度與其藥效學(xué)之間沒有相關(guān)性，因此觀察到的這種藥物相互作用的臨床意義不大。呋塞米：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和呋塞米之間的相互作用。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療對兩種藥物各自的藥效學(xué)參數(shù)都有影響。呋塞米使得二甲雙胍的血Cmax值增加了22％，ACU值增加了15％，但腎臟清除率沒有明顯變化。而二甲雙胍使呋塞米的Cmax值比單獨用藥時降低了31％，AUC值減少了12％，藥物的終末半衰期減少了32％，但腎臟清除率沒有明顯變化。沒有文獻記錄有關(guān)二甲雙胍和呋塞米長期共同用藥時二者之間的相互作用。硝苯地平：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和硝苯地平之間的相互作用。研究結(jié)果表明，與硝苯地平合用可以使二甲雙胍的Cmax值升高20％，AUC升高9％，并增加尿液中二甲雙胍的排泄量。二甲雙胍的Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎還可以增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。陽離子藥物：通過腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因酰胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐氨嘧啶、萬古霉素），在理論上應(yīng)當(dāng)與二甲雙胍存在相互作用，因為二者需要競爭共同的腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。有試驗以健康受試者為研究對象研究了單次給藥和多次給藥的二甲雙胍與西咪替丁的藥物相互作用。果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和口服西咪替丁存在上述藥物相互作用。這兩種藥物聯(lián)合治療時，二甲雙胍的血漿和全血的藥物濃度的峰值升高了60％，血漿和全血的AUC值升高了40％。單次給藥藥物研究中沒有觀察到二甲雙胍的清除半衰期有任何變化。盡管上述陽離子藥物與的相互作用還停留在理論水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽離子藥物，則建議醫(yī)生應(yīng)當(dāng)仔細監(jiān)測這類患者臨床狀況的變化，并相應(yīng)調(diào)整捷和/或伴隨藥物的劑量。其他藥物：有些藥物容易引起高血糖，從而導(dǎo)致患者的血糖控制不佳。這類藥物包括噻嗪類及其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類、煙酸、擬交感神經(jīng)藥物、鈣離子通道阻滯劑以及異煙肼。如果接受治療的患者還服用了上述藥物，則醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的血糖，保證血糖控制良好。在健康受試者中開展的試驗表明，單次給藥時二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會相互影響各自的藥代動力學(xué)?；酋ｋ孱愃幬锟梢耘c血清蛋白廣泛結(jié)合，與之不同的是二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，因此蛋白結(jié)合力高的藥物與二甲雙胍之間的發(fā)生相互作用的可能性較小，這類藥物包括水楊酸鹽、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用。
• 【老年患者用藥】因為西格列汀和二甲雙胍主要是通過腎臟排泄，而年齡的增長是與腎功能下降相關(guān)的，因此隨著患者年齡的增長應(yīng)當(dāng)謹慎服用。醫(yī)生應(yīng)仔細，規(guī)律地監(jiān)測患者的腎功能，并在此基礎(chǔ)上謹慎選擇藥物劑量。
• 【兒童用藥】尚未在18歲以下的兒童患者中開展對療效和安全性的研究。
• 【藥理毒理】是將兩種作用機制互補的降血糖藥物聯(lián)合起來，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：藥物成分中的磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，而鹽酸二甲雙胍一種是雙胍類降血糖藥物。磷酸西格列?。毫姿嵛鞲窳型∈且活愃^二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑的口服降血糖藥中的一種，它可以通過提高活性腸促胰素的水平，來改善2型糖尿病患者血糖的控制。腸促胰島激素含有胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），它主要是在白天由腸道分泌產(chǎn)生，且餐后水平會升高。腸促胰島激素作為內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，參與全身血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。當(dāng)血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP通過環(huán)AMP相關(guān)的細胞內(nèi)信號途徑刺激胰β-細胞合成和釋放胰島素。在治療2型糖尿病的動物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1或DPP4抑制劑可以改善β-細胞對血糖變化的反應(yīng)，并促進胰島素的生物合成和釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取也增加。另外，GLP-1還可以降低胰腺α-細胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的升高，可以減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，導(dǎo)致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依賴的，以至于當(dāng)血糖濃度低時，GLP-1的刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明顯。當(dāng)患者的血糖濃度升高超過正常水平時，GLP-1和GIP刺激胰島素釋放的作用都會增強。而且，GLP-1不會破壞胰高血糖素對低血糖的正常反應(yīng)。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。這種酶可以迅速水解腸促胰島激素生成非活性物質(zhì)。西格列汀可以防止腸促胰島激素被DPP-4水解，因此可以升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP的濃度。西格列汀是通過提高活性腸促胰島激素的水平來增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，且這種作用呈葡萄糖依賴性。對于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰島素和胰高糖素水平的上述變化會使血紅蛋白A1c（HbA1c）水平和空腹、餐后的血糖濃度都降低。即使在體內(nèi)血糖水平很低的時候，磺酰脲類藥物仍然可以促進胰島素的分泌，并且導(dǎo)致2型糖尿病患者和正常人出現(xiàn)低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依賴的作用機制與磺酰脲類藥物是截然不同的。西格列汀是一種強效、高選擇性的DPP-4酶抑制劑，在達到治療濃度時也不會抑制與DPP-4酶密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9酶。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍是一種降血糖藥物，通過改善2型糖尿病患者的糖耐量來降低基礎(chǔ)和餐后血糖。它的藥理學(xué)作用機理與其他口服降血糖藥不同。二甲雙胍可以減少肝臟產(chǎn)生的葡萄糖、減少葡萄糖在腸道的吸收，還可以通過增加外周組織對葡萄糖的攝入和利用來提高機體的胰島素敏感度。與磺酰脲類藥物不同的是，二甲雙胍不會引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖，也不會引起高胰島素血癥?；颊呓邮芏纂p胍治療時體內(nèi)胰島素的分泌量不變，但空腹胰島素水平和白天的血胰島素反應(yīng)水平可能會降低。目前還沒有開展動物實驗來評價的致癌性、致突變、生殖力損傷及對繁殖能力的影響。以下數(shù)據(jù)根據(jù)西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結(jié)果獲得。急性毒性：磷酸西格列汀：大鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量＞3000mg/kg（最大測試劑量）?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數(shù)致死量約為4000mg/kg?？紤]到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個劑量等同于人體暴露量的385倍以上。慢性毒性：西格列汀和二甲雙胍：目前已經(jīng)在試驗犬身上開展了的臨床前毒代動力學(xué)和口服毒性研究。在一項為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗組，分別服用20mg/kg/日的二甲雙胍，或在此基礎(chǔ)上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀察到了一過性共濟失調(diào)和/或震顫。在早先的研究中，單獨口服西格列汀50mg/kg/日的試驗犬也曾出現(xiàn)過這種現(xiàn)象。因此考慮這種現(xiàn)象是西格列汀所致。這一試驗中，治療相關(guān)改變的無作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/日、二甲雙胍20mg/kg/日，試驗動物的西格列汀暴露量約為臨床上人類暴露劑量100mg/日的6倍；試驗動物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類暴露劑量2000mg/日的2.5倍。 致癌性：磷酸西格列?。涸谛坌院痛菩源笫笾羞M行了為期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究觀察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高?；诔扇说耐扑]劑量為100mg/日，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當(dāng)藥物劑量≤150mg/kg/日時沒有觀察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計）。已發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結(jié)果對于人類的臨床意義。鹽酸二甲雙胍：以大鼠（治療持續(xù)104周）和小鼠（治療持續(xù)91周）為研究對象的動物試驗，考察了藥物最高劑量分別達到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日時的長期致癌性。折算到等體表面積進行比較，這兩個劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒有觀察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。致突變性：磷酸西格列?。阂幌盗羞z傳毒理學(xué)研究表明西格列汀不會引起突變或斷裂，包括Ames細菌試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體變異試驗、CHO細胞體外細胞遺傳學(xué)試驗、體外大鼠肝細胞DNA堿性洗脫試驗及體內(nèi)微核試驗。鹽酸二甲雙胍：在下面的體外試驗中，沒有證據(jù)表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗（S.typhimurium）、基因突變測試（小鼠淋巴瘤細胞），或染色體突變試驗（人淋巴細胞）。體內(nèi)小鼠微核試驗的結(jié)果也是陰性的。生殖：磷酸西格列?。航慌淝凹敖慌淦谛坌院痛菩源笫罂诜鞲窳型∽罡哌_1000mg/kg/日（最高大約為100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/日計）的情況下，未觀察到對生殖力的不良反應(yīng)。鹽酸二甲雙胍：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達600mg/kg/日（按體表面積折算，大約為人類最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。發(fā)育：磷酸西格列汀：在大鼠和兔的器官發(fā)育期，大鼠口服給予最高達250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達125mg/kg劑量的西格列汀都不會產(chǎn)生致畸作用。當(dāng)大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時，其后代出現(xiàn)與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會略有升高。無反應(yīng)劑量水平是250mg/kg/日（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/日計）。當(dāng)大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時，可觀察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。
• 【藥物過量】磷酸西格列?。阂越】凳茉囌邽檠芯繉ο蟮膶φ张R床試驗表明，受試者對西格列汀800mg的單次給藥劑量通常都能很好地耐受。在I期多次給藥研究中，當(dāng)西格列汀的最大劑量為每日600mg，最長為期10天和每日400mg，最長為期28天時，未出現(xiàn)劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。 一旦發(fā)生藥物過量的情況，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取一些常用的輔助措施對癥處理，例如清除胃腸道中沒有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護設(shè)備（包括測量心電圖），必要時還要給予相應(yīng)的輔助治療。西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗中，經(jīng)過3-4小時的血液透析，大約可以清除藥物劑量的13.5％。必要時也可根據(jù)臨床情況延長血液透析的時間。目前還不知道西格列汀能否通過腹膜透析清除。鹽酸二甲雙胍：臨床上曾經(jīng)發(fā)生過患者服用過量鹽酸二甲雙胍的事件，甚至包括劑量超過50g的藥物過量事件。服用二甲雙胍的患者中約有10％的人報告發(fā)生了低血糖，但還沒有發(fā)現(xiàn)低血糖與服用鹽酸二甲雙胍有任何因果關(guān)系。二甲雙胍過量的病例中約有32％的患者報告發(fā)生了乳酸酸中毒。二甲雙胍是可以被透析清除的，在血流動力學(xué)良好的情況下清除率可達170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用過量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。
• 【藥代動力學(xué)】一項在健康受試者中開展的權(quán)威性生物等效性研究表明，（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復(fù)方片劑與聯(lián)合服用相應(yīng)劑量磷酸西格列?。↗ANUVIA）和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復(fù)方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合（FDC）片劑。吸收：磷酸西格列?。何鞲窳型〉慕^對生物利用度約為87％。同時進食高脂飲食對西格列汀的藥代動力學(xué)沒有影響。鹽酸二甲雙胍：空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對生物利用度約為50-60％。有試驗研究了單次口服500-1500mg以及850-2550mg鹽酸二甲雙胍片的吸收，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量增加藥物的吸收比例并沒有增加，這不是因為藥物的清除發(fā)生了改變而是因為藥物的吸收減少了。食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時間，在數(shù)值上表現(xiàn)為進食后藥物的平均峰值血藥濃度（Cmax）降低了約40％，血藥濃度-時間的曲線下面積（AUC）減少了25％，另外，與空腹服藥相比，進食后再服用850mg的藥片會使得藥物達到峰值血藥濃度（Tmax）的時間延遲35分鐘。分布：磷酸西格列?。航】凳茉囌呓邮軉未戊o脈注射西格列汀100mg后藥物達到穩(wěn)態(tài)時的平均分布體積約為198L。能夠與血漿蛋白可逆性結(jié)合的西格列汀比例很低（38％）。鹽酸二甲雙胍：單次口服鹽酸二甲雙胍片850mg后，二甲雙胍的平均表觀分布容積為654±358L?；酋ｋ孱愃幬锱c血漿蛋白的結(jié)合比例在90％以上，與之相比二甲雙胍則很少與血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍可以分布在紅細胞里，且分布的量與時間很可能存在函數(shù)關(guān)系。按照常規(guī)臨床劑量和用法服用鹽酸二甲雙胍片以后，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間約為24-48小時，血藥濃度一般＜1ug/mL。二甲雙胍的對照臨床試驗表明，即使是服用最高劑量的二甲雙胍，藥物的最大血藥濃度也不會超過5ug/mL。代謝：磷酸西格列?。何鞲窳型≈饕栽瓮ㄟ^尿液排泄，體內(nèi)的代謝只占很少的部分。約有79％的西格列汀以原形通過尿液排泄。鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中開展的二甲雙胍靜脈內(nèi)單次給藥研究表明，二甲雙胍以原形經(jīng)尿液排泄，而且既不經(jīng)過肝臟代謝（人體內(nèi)沒有檢測到任何代謝物）也不通過膽汁排泄。清除：磷酸西格列?。航】凳茉囌呖诜訹14C]標(biāo)記的西格列汀，在給藥后的1周以內(nèi)，約100％的放射能都通過糞便（13％）和尿液（87％）清除了?？诜?00mg西格列汀后，藥物的表觀終末半衰期約為12.4小時，腎臟清除率約為350mL/min。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，這說明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑。口服二甲雙胍后，約90％的吸收藥物在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟途徑清除，藥物的血漿清除半衰期約為6.2小時。
• 【貯藏】不超過30℃保存。
• 【有效期】24個月.
• 【生產(chǎn)廠家】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20223873
• 【生產(chǎn)地址】浙江省臨海市汛橋
• 【條形碼】6958439004257
• 【藥品本位碼】86904647001188

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