• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產品名稱】二甲雙胍恩格列凈片(Ⅵ)
• 【商品名/商標】

  堂慧平

• 【規(guī)格】1000mg/12.5mg*14片
• 【主要成份】堂慧平二甲雙胍恩格列凈片(Ⅵ)為復方制劑，其活性成份為恩格列凈和鹽酸二甲雙胍。每片含鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈12.5mg。
• 【功能主治/適應癥】

  本品配合飲食控制和運動，適用于正在接受恩格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，用于改善這些患者的血糖控制。用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者。本品可能增加這些患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒的風險（參見【注意事項】）。

• 【用法用量】開始本品治療前：在血容量不足的患者中，開始使用本品前對血容量不足進行糾正（參見【注意事項】）。開始使用本品前建議根據(jù)臨床指標評估腎功能，之后應定期評估。推薦劑量：應該根據(jù)患者現(xiàn)在使用的治療方案個體化決定本品起始劑量：如果患者是從鹽酸二甲雙胍更換為本品，則起始劑量為含恩格列凈5mg的本品；同時鹽酸二甲雙胍的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。如果患者是從恩格列凈更換為本品，則起始劑量為含鹽酸二甲雙胍500mg的本品；同時恩格列凈的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。如果患者是從恩格列凈與二甲雙胍的聯(lián)合用藥更換為本品，則應保持恩格列凈和二甲雙胍每日總劑量與原治療方案一致。每日2次隨餐服用，逐漸遞增劑量，以減輕二甲雙胍的胃腸道不良反應。應該根據(jù)治療的有效性以及耐受性調整劑量，但是不可以超出每日推薦的最大劑量（鹽酸二甲雙胍2000mg和恩格列凈25mg）。（本品規(guī)格為鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈5mg、鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈12.5mg，不適用于其他需要調整劑量的患者）。在腎功能損害患者中的推薦劑量：本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（參見【禁忌】以及【注意事項】）。因碘造影劑成像造成的停藥：由于本品含有二甲雙胍，因碘造影劑成像相關停藥要求詳細如下所示：對于eGFR在45～60mL/min/1.73㎡的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者將接受動脈內注射碘造影劑的患者，必須在碘造影劑成像檢查時或者檢查開始前停止使用本品。在成像檢查后48小時，應該重新評價eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始使用本品。肝損害患者：本品一般應避免用于存在臨床或實驗室肝病證據(jù)的患者（參見【注意事項】）。
• 【不良反應】據(jù)國外文獻報道：以下重要不良反應同時請參見【注意事項】：●乳酸酸中毒●酮癥酸中毒●血容量不足●尿膿毒癥和腎盂腎炎●與胰島素和胰島素促泌劑合并用藥時低血糖●會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s壞疽）●生殖器真菌感染●超敏反應●維生素B12缺乏。上市后經(jīng)驗：上市后使用期間已發(fā)現(xiàn)了其他不良反應。由于這些反應是由規(guī)模不確定的人群自發(fā)報告，所以通常不能可靠地估測其發(fā)生頻率或確立其與藥物暴露量的因果關系。恩格列凈：●胃腸系統(tǒng)疾?。罕忝亍窀腥荆簳帀乃佬越钅ぱ祝‵ournier壞疽）、尿膿毒癥和腎盂腎炎●代謝及營養(yǎng)類疾?。和Y酸中毒●腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：急性腎損傷●皮膚及皮下組織類疾?。貉苄运[、皮膚反應（例如皮疹、蕁麻疹）。鹽酸二甲雙胍：●肝膽系統(tǒng)疾病：膽汁淤積型、肝細胞型和混合肝細胞型肝損傷。其余詳見說明書。
• 【禁忌】本品禁用于下列患者：●中度至重度腎功能損害（eGFR＜45mL/min/1.73㎡）、終末期腎病或透析（參見【注意事項】）。●急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒（參見【注意事項】）。●對恩格列凈、二甲雙胍或者本品的任何輔料成分過敏，出現(xiàn)過血管性水腫等反應（參見【注意事項】）?！窨赡苡绊懩I功能的急性病情，如：脫水、嚴重感染、休克?！窨稍斐山M織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉膼夯?，例如失代償心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克?！駠乐馗腥竞屯鈧饪拼笫中g，臨床低血壓和缺氧?！裉悄虿』杳郧膀屍??！窀喂δ懿蝗?、急性酒精中毒、酗酒?！窬S生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
• 【注意事項】乳酸酸中毒：二甲雙胍上市后已有乳酸酸中毒病例報告，包括死亡病例。這些病例在最初期通常難以察覺，僅伴有不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特異性癥狀；但是，已在重度酸中毒患者中觀察到低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍乳酸酸中毒的特征為pH值降低（＜7.35）、血乳酸濃度升高（＞5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血證據(jù)）以及乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加；而且血漿二甲雙胍濃度一般＞5μg/mL。二甲雙胍減緩了肝臟對乳酸的攝取，增加了血乳酸水平，這可能會增加乳酸酸中毒風險，尤其是有危險的患者。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒，應該立即到醫(yī)院開始一般支持性措施，而且應該立即停用本品。在確診或強烈懷疑乳酸酸中毒的本品治療患者中，建議立即進行血液透析，以糾正酸中毒和去除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍是可透析的，在良好的血液動力學條件下，清除率高達170mL/min）。血液透析通常能逆轉乳酸酸中毒癥狀，并且恢復。教育患者及其家屬關于乳酸酸中毒的癥狀；指導他們在發(fā)生這些癥狀時停用本品，并且向他們的醫(yī)療保健提供者報告這些癥狀。對于二甲雙胍相關乳酸酸中毒的任何已知和潛在危險因素，降低和控制二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險的建議如下：腎功能損害：二甲雙胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有嚴重腎功能損害的患者中發(fā)生。因為二甲雙胍主要通過腎臟排泄，所以二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險隨腎功能損害嚴重度的增加而增加?；诨颊吣I功能的臨床建議包括（參見【用法用量】、【臨床藥理】）：●在開始服用本品之前，應確認腎小球濾過率估計值（eGFR）?！癖酒方糜趀GFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（參見【禁忌】）?！駥τ谒蟹帽酒返幕颊?，至少每年評估一次eGFR。在腎功能損害風險增加的患者（如老年人）中，應該更頻繁地評估腎功能。藥物相互作用：本品與某些藥物合并用藥可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險：損害腎功能的藥物[包括降壓藥、利尿劑和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）]、導致血流動力學明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積的藥物（參見【藥物相互作用】）。因此，這種情況下應該考慮更頻繁地監(jiān)測患者。年齡≥65歲：二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險隨患者年齡的增高而增加，因為老年患者發(fā)生肝功能、腎功能或心臟功能損害的可能性高于年輕患者。在老年患者中，應該更頻繁地評估腎功能（參見【老年用藥】）。使用造影劑的放射成像檢查：對接受二甲雙胍治療的患者進行靜脈注射碘造影劑可導致急性腎功能下降以及發(fā)生乳酸酸中毒。因使用造影劑的停藥要求詳見【用法用量】。手術和其他操作：手術或其他操作期間禁食禁水可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能損害風險。在患者禁食禁水時，應該暫時停用本品。在接受常規(guī)麻醉、脊髓或硬膜外麻醉的手術時必須停止服用二甲雙胍。術后至少48小時或恢復進食并且腎功能經(jīng)評估穩(wěn)定后才可以重新開始服用。缺氧狀態(tài)：在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和血氧不足時）的背景下報告了數(shù)例上市后二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例。循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥以及其他與低氧血癥相關的狀況均可與乳酸酸中毒有關，而且也可能會導致腎前性氮質血癥。當發(fā)生此類事件時，停止使用本品。過度飲酒：酒精可能會增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響，這可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險。告誡患者在服用本品時不要過度飲酒。肝功能損害：已有肝功能損害患者發(fā)生二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例。這可能是因為乳酸清除率下降，導致血乳酸水平增高。因此，對于有臨床或實驗室證據(jù)表明患有肝病的患者，應該避免使用本品。酮癥酸中毒：在接受鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的1型和2型糖尿病患者的臨床試驗和上市后監(jiān)測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用恩格列凈的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。在針對1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑的患者相比，接受SGLT2抑制劑的患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的風險增加。本品不適用于治療1型糖尿病患者。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能存在本品相關酮癥酸中毒。如果懷疑是酮癥酸中毒，應停用本品，對患者進行評價，并應及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物替代。在許多上市后報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、減少熱量攝入、手術、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。開始本品治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。對于有手術計劃的患者，請考慮在手術前至少3天暫時中止接受本品的治療。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒的情況，并暫時停用本品。重新接受本品的治療之前，請確保解決了酮癥酸中毒的危險因素。指導患者觀察酮癥酸中毒的體征和癥狀，并指示患者如出現(xiàn)體征和癥狀時立即中止接受本品的治療，并立即就醫(yī)。血容量不足：恩格列凈會引起血容量不足，有時可能表現(xiàn)為低血壓癥狀或肌酐急性一過性變化（參見【不良反應】）。上市后報告過接受SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）治療的2型糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析。腎功能損害（eGFR小于60mL/min/1.73㎡）患者、老年患者或使用袢利尿劑的患者出現(xiàn)血容量不足或低血壓的風險增加。具有一種或多種上述特征的患者開始使用本品前，應評估血容量狀態(tài)和腎功能。對于血容量不足的患者，應在開始使用本品前糾正此狀況。開始治療后，監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀以及腎功能。尿膿毒癥和腎盂腎炎：SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后監(jiān)測中已有報告患者發(fā)生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應評估患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療（參見【不良反應】）。聯(lián)合胰島素或胰島素促泌劑相關低血糖：已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當恩格列凈與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯(lián)合使用時，低血糖風險增加（參見【不良反應】）。二甲雙胍與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時，可能會增加低血糖風險。因此，當與本品聯(lián)合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風險。會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s壞疽）：在服用SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）治療的糖尿病患者的上市后監(jiān)測中，有報告會陰部壞死性筋膜炎（也稱為Fournier’s壞疽）的病例。這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預。女性和男性中均有報告。嚴重后果包括可導致住院治療、多次手術和死亡。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應進行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應立即使用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創(chuàng)。同時停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當?shù)奶娲煼刂蒲?。生殖器真菌感染：恩格列凈可增加生殖器真菌感染風險（參見【不良反應】）。有慢性或復發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。應根據(jù)需要進行監(jiān)測和治療。超敏反應：在恩格列凈上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴重超敏反應的報告（如血管性水腫）。如發(fā)生超敏反應，應停止服用本品，按照標準醫(yī)療方案積極采取措施，并應密切觀察直至癥狀消失。本品禁止用于對本品的活性成分或本品任何輔料過敏的患者（參見【禁忌】）。維生素B12缺乏：在為期29周的二甲雙胍臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)大約有7%使用二甲雙胍治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下。這些降低可能是由于干擾了維生素B12-內因子復合物對維生素B12的吸收，可能引起貧血，但當停用二甲雙胍或使用維生素B12補充劑后，似乎可被迅速逆轉。某些個別患者（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者）似乎易于發(fā)生維生素B12低于正常水平。接受本品治療的患者應每年進行一次血液學參數(shù)檢測，每2-3年進行一次維生素B12檢測，并處理異常情況（參見【不良反應】）。
• 【藥物相互作用】碳酸酐酶抑制劑：臨床影響：托吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑（如唑尼沙胺、乙酰唑胺或雙氯非那胺）經(jīng)常導致血清碳酸氫鹽降低，并誘導非陰離子間隙高氯型代謝性酸中毒。干預：這些藥物與本品合用可能會增加乳酸酸中毒的風險。應考慮對這些患者進行更為頻繁地監(jiān)測。會降低二甲雙胍清除率的藥物：臨床影響：合并使用會干擾參與二甲雙胍腎臟消除的常見腎小管轉運系統(tǒng)的藥物（例如，有機陽離子轉運體-2[OCT2]/多藥及毒性化合物外排轉運體[MATE]抑制劑，如雷諾嗪、凡德他尼、多替拉韋和西咪替丁）可能會增加二甲雙胍的全身暴露量，并可能增加乳酸性酸中毒風險（參見【注意事項】）。干預：考慮合并用藥的獲益和風險。酒精：臨床影響：已知酒精會增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。干預：警告患者，在服用本品期間不能過量飲酒。利尿劑：臨床影響：恩格列凈與利尿劑聯(lián)合給藥可導致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風險。干預：開始本品治療前，評估血容量狀態(tài)和腎功能。對于血容量不足的患者，應在開始使用本品前對血容量不足進行校正。開始治療后，監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀以及腎功能。胰島素或胰島素促泌劑：臨床影響：恩格列凈與胰島素促泌劑（如磺酰脲類）或胰島素聯(lián)合使用時，會增加低血糖風險。二甲雙胍與胰島素和/或胰島素促泌劑合用時可能會增加低血糖風險。干預：本品與胰島素促泌劑（如磺酰脲類）或胰島素合用時，可能需要減少胰島素促泌劑或胰島素劑量，以降低低血糖風險。影響血糖控制的藥物：臨床影響：某些藥物會引起高血糖，并可能導致血糖失控。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑、皮質類固醇、吩噻嗪類、甲狀腺產品、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。干預：接受本品治療的患者接受此類藥物時，應對患者進行密切觀察，以維持足夠的血糖控制。接受本品治療的患者停用此類藥物時，應密切觀察患者是否出現(xiàn)低血糖。尿糖檢測陽性：臨床影響：SGLT2抑制劑會增加尿糖排泄，并導致尿糖檢測呈陽性。干預：不建議服用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖檢測來監(jiān)測血糖控制。應使用替代方法監(jiān)測血糖控制。對1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）分析的干擾：臨床影響：在評估服用SGLT2抑制劑的患者的血糖控制時，1,5-AG測定不可靠。干預：不建議通過1,5-AG檢測來監(jiān)測血糖控制。應使用替代方法監(jiān)測血糖控制。鋰：臨床影響：SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）與鋰合并用藥可能通過增加腎臟鋰清除降低血鋰水平。干預：在開始使用恩格列凈時或在劑量改變后，應更頻繁監(jiān)測血清鋰濃度。請將患者轉診至開具鋰處方的醫(yī)生處，以監(jiān)測血清鋰濃度。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：對于計劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍，但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風險。不建議在妊娠中期及晚期使用恩格列凈。孕婦使用本品或恩格列凈的可用數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關的嚴重出生缺陷和流產風險。有關妊娠期內使用二甲雙胍的已發(fā)表研究沒有二甲雙胍與嚴重出生缺陷或流產風險之間存在明確關系的報告。妊娠期血糖控制不佳會對母體和胎兒產生相關的風險。文獻報道，在HbA1c＞7%的孕前糖尿病女性中，嚴重出生缺陷的背景風險估計為6%-10%，但在HbA1c＞10%的女性中，該風險高達20%-25%。本品適用人群中流產的背景風險估計值不詳。對于美國的普通人群，在臨床上已證實的孕婦中嚴重出生缺陷和流產的背景風險估計值分別為2%-4%和15%-20%。臨床考慮：疾病相關的母體和/或胚胎/胎兒風險：妊娠期內糖尿病控制不佳增加母體的糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、早產和分娩并發(fā)癥風險。糖尿病控制不佳增加胎兒的嚴重出生缺陷、死產和巨大兒相關發(fā)病率風險。人體數(shù)據(jù)來自上市后研究的已發(fā)表數(shù)據(jù)沒有妊娠期間使用的二甲雙胍與嚴重出生缺陷、流產或母體或胎兒不良結局存在明確關系的報告。但是，由于方法的局限性，包括樣本量小以及對照組不一致，所以這些研究不能明確得出不存在二甲雙胍相關風險的結論。哺乳期：二甲雙胍可以通過乳汁分泌。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。本品或其成分（恩格列凈或二甲雙胍）是否會隨人類乳汁分泌、對哺乳嬰兒的影響或者對乳汁生成影響的信息有限。有限的已發(fā)表的研究報告，二甲雙胍會分泌到人體乳汁中。由于人腎臟成熟發(fā)生在子宮內以及可能會存在哺乳暴露的出生后初始2年內，所以可能會對人體腎臟發(fā)育產生風險。鑒于可能會對哺乳嬰兒產生嚴重不良反應，包括恩格列凈可能會影響出生后腎臟發(fā)育，因此，不建議哺乳期患者使用本品。研究數(shù)據(jù)已發(fā)表的臨床哺乳期研究報告，二甲雙胍可隨乳汁分泌，導致嬰兒暴露劑量約為母體體重校正劑量的0.11%至1%，而且母乳/血漿濃度比值在0.13至1之間。但是，由于樣本量小，而且在嬰兒中收集的不良事件數(shù)據(jù)有限，所以這些研究不能對哺乳期內使用二甲雙胍的風險得出明確結論。育齡期女性：應該與絕經(jīng)前婦女討論意外懷孕的可能性，因為一些不排卵婦女接受二甲雙胍治療可能會導致排卵。
• 【老年患者用藥】恩格列凈治療可能會引起腎功能異常，而二甲雙胍主要通過腎臟排泄，而且年齡增長會引起腎功能下降，所以在老年患者中用藥時應更頻繁地評估腎功能。恩格列凈：不建議根據(jù)年齡進行劑量調整。在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例（32%）≥65歲，491例（6%）≥75歲。預期恩格列凈在腎功能損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關不良反應的風險增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風險分別增加至10.5%、15.7%和15.1%（參見【注意事項】、【不良反應】）。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的臨床研究中的老年患者數(shù)量不足，不能確定老年患者的治療反應是否不同于年輕患者，但報告的其他臨床經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的治療反應存在差異。一般說來，為老年患者選擇劑量應慎重，通常以劑量范圍的下限作為起始劑量，因為這些患者肝功能、腎功能或心臟功能降低的發(fā)生率較高、合并疾病或使用其他藥物治療的頻率更高，且乳酸酸中毒的風險更高。在老年患者中用藥時，應更頻繁地評估腎功能（參見【禁忌】、【注意事項】、【臨床藥理】）。
• 【兒童用藥】尚未建立堂慧平二甲雙胍恩格列凈片在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為恩格列凈、鹽酸二甲雙胍組成的復方制劑。恩格列凈：鈉-葡萄糖共轉運體2（SGLT-2）是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環(huán)的主要轉運蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出。二甲雙胍：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。毒理研究：恩格列凈：遺傳毒性：恩格列凈Ames試驗、小鼠體外淋巴瘤細胞試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：恩格列凈在700mg/kg/日劑量（按AUC計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍）下未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量（按AUC計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍）下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/日劑量（按AUC計算，分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍）下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。在大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至離乳（哺乳第20天）給予恩格列凈100mg/kg/日（按AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的16倍）未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/日劑量下（按AUC計算，相當于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍）可導致大鼠子代體重減輕。幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日劑量下（按AUC計算，約相當于臨床最大給藥劑量25mg的13倍）可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。致癌性：在小鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性小鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關。在大鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍），雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。鹽酸二甲雙胍：遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達到在血漿的水平。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。復方制劑：尚未開展恩格列凈與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥動物試驗評價致癌性、遺傳毒性或生育力損傷。大鼠13周重復給藥毒性研究結果顯示，恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥不會增加毒性。妊娠大鼠器官形成期聯(lián)合給予恩格列凈和鹽酸二甲雙胍，未見對發(fā)育有明顯不良影響，按臨床暴露AUC計算，分別約是恩格列凈10mg和25mg劑量的35倍和14倍，是二甲雙胍2000mg的4倍。
• 【藥物過量】如果發(fā)生本品藥物過量，醫(yī)生應當根據(jù)患者的臨床情況采用常規(guī)支持治療措施（如清除胃腸道內未吸收的物質、采用臨床監(jiān)測以及開始支持性治療）已發(fā)生過鹽酸二甲雙胍藥物過量，包括服藥量大于50g。在鹽酸二甲雙胍藥物過量病例中，大約32%的病例報告了乳酸酸中毒（參見【注意事項】）。在良好血液動力學條件下，二甲雙胍可以以高達170mL/min的清除率被透析。因此，血液透析可能有助于清除懷疑二甲雙胍過量的患者體內蓄積的藥物。尚未研究通過血液透析去除恩格列凈。
• 【藥代動力學】據(jù)國外文獻報道：二甲雙胍恩格列凈片：在國內外健康受試者生物等效性研究的結果表明，復方制劑（二甲雙胍恩格列凈片）與相應劑量的恩格列凈和鹽酸二甲雙胍片單方制劑聯(lián)合使用具有生物等效性。與空腹狀態(tài)相比，餐后狀態(tài)給予12.5mg恩格列凈/1000mg二甲雙胍，恩格列凈的AUC減少9%，Cmax減少28%。對于二甲雙胍，與空腹狀態(tài)相比AUC減少12%，Cmax減少26%。認為觀察到的食物對恩格列凈和二甲雙胍產生的效應不具有臨床相關性。恩格列凈：吸收：恩格列凈在健康志愿者和2型糖尿病患者中的藥代動力學特征未觀察到具有臨床意義的差異?？诜o藥后1.5小時達到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1870nmol·h/L和259nmol/L（10mg恩格列凈每日一次治療）和4740nmol·h/L和687nmol/L（25mg恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)相似，提示藥代動力學隨時間推移呈線性。與空腹狀態(tài)相比，進食高脂肪和高熱量餐后給予25mg恩格列凈導致暴露稍低，AUC降低大約16%，Cmax降低大約37%。認為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進食后或空腹時給予。分布：根據(jù)群體藥代動力學分析估計表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為73.8L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細胞分區(qū)大約有36.8%，血漿蛋白結合為86.2%。消除：根據(jù)群體藥代動力學分析，估計恩格列凈的表觀終末消除半衰期為12.4小時，表觀口服清除率為10.6L/h。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時觀察到相對于血漿AUC，蓄積高達22%，這與恩格列凈的半衰期一致。代謝：人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關全部物質的10%。體外研究表明，人體內恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9進行葡萄糖醛酸反應。排泄：健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約95.6%的藥物相關放射性隨糞便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關放射性為母體藥物原型。鹽酸二甲雙胍：吸收：空腹服用時，500mg鹽酸二甲雙胍片的絕對生物利用度約為50-60%。使用鹽酸二甲雙胍片500mg至1500mg以及850mg至2550mg單次口服給藥的研究表明，隨著劑量的增加未見比例化劑量反應關系，這是由吸收下降造成，而不是排泄變化造成。與相同規(guī)格的片劑空腹給藥相比，隨餐單次服用850mg鹽酸二甲雙胍片后，Cmax大約下降40%，AUC下降25%，血藥濃度達峰時間（Tmax）延長35分鐘，這表明食物可降低鹽酸二甲雙胍的吸收程度，稍微延遲鹽酸二甲雙胍的吸收。這些下降的臨床意義尚不詳。分布：鹽酸二甲雙胍速釋片850mg單次口服給藥后，鹽酸二甲雙胍的表觀分布容積（V/F）平均為654±358L。與蛋白結合率超過90%的磺脲類藥物相比，鹽酸二甲雙胍的血漿蛋白結合可忽略不計。鹽酸二甲雙胍會分布到紅細胞中，極有可能與時間有關。在以常用臨床劑量和給藥方案服用鹽酸二甲雙胍片時，鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在24～48小時內達穩(wěn)，而且通常＜1μg/mL。在鹽酸二甲雙胍的對照臨床試驗中，即使在最大劑量時，鹽酸二甲雙胍的血藥峰濃度也不超過5μg/mL。消除：二甲雙胍的血漿消除半衰期約為6.2小時。在血液中，消除半衰期約為17.6小時，這表明紅細胞可能是一個分布室。代謝：在正常受試者中開展的單次靜脈給藥研究證明，二甲雙胍以原型藥物從尿液中排出，二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝（人體內未發(fā)現(xiàn)任何代謝產物），也不經(jīng)膽汁排泄。排泄：口服給藥后，大約90%的吸收藥物在初始24小時內經(jīng)腎臟途徑排泄。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，這表明經(jīng)腎小管排泄是鹽酸二甲雙胍的主要清除途徑。特殊人群：腎損害：二甲雙胍恩格列凈片：尚未對腎功能損害患者開展任何旨在確定二甲雙胍恩格列凈片給藥后恩格列凈和二甲雙胍的藥代動力學特征的研究。恩格列凈：在輕度（eGFR：60mL/min/1.73㎡至＜90mL/min/1.73㎡）、中度（eGFR：30mL/min/1.73㎡至＜60mL/min/1.73㎡）和重度（eGFR：＜30mL/min/1.73㎡）腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟?。‥SRD）患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別升高大約18%、20%、66%和48%。中度腎損害和腎衰竭/ESRD患者與腎功能正常患者的恩格列凈血漿峰水平相似。輕度和重度腎損害患者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正?；颊叽蠹s高20%。群體藥代動力學分析發(fā)現(xiàn)，隨著eGFR的降低，恩格列凈的表觀口服清除率降低，導致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列凈百分比和尿糖排泄隨eGFR降低而下降。鹽酸二甲雙胍：在腎功能下降的患者中，鹽酸二甲雙胍的血漿和血液半衰期延長，腎臟清除率下降（參見【禁忌】、【注意事項】）。肝損害：二甲雙胍恩格列凈片：尚未在肝功能損害患者中開展任何旨在確定二甲雙胍恩格列凈片給藥后恩格列凈和二甲雙胍的藥代動力學特征的研究。恩格列凈：根據(jù)Child-Pugh分級，輕度、中度和重度肝損害患者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別增加大約23%、47%和75%，Cmax分別增加大約4%、23%和48%。鹽酸二甲雙胍：未在肝功能損害受試者中開展過鹽酸二甲雙胍藥代動力學研究。年齡、體重指數(shù)、性別和人種的影響恩格列凈：根據(jù)群體PK分析，年齡、體重指數(shù)（BMI）、性別和人種（亞洲人與主要白人）對恩格列凈的藥代動力學沒有臨床顯著影響。鹽酸二甲雙胍：性別分析發(fā)現(xiàn)，在正常受試者和2型糖尿病患者中鹽酸二甲雙胍的藥代動力學參數(shù)無顯著差異。同樣，2型糖尿病患者的對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在男性和女性中產生的抗高血糖效應具有可比性。尚未按照種族對二甲雙胍的藥代動力學參數(shù)開展研究。在2型糖尿病患者的二甲雙胍對照臨床研究中，二甲雙胍在高加索人（n=249）、黑人（n=51）和西班牙裔（n=24）中產生的抗高血糖效應具有可比性。老年患者：二甲雙胍恩格列凈片：尚未在老年患者中開展任何旨在確定二甲雙胍恩格列凈片給藥后恩格列凈和二甲雙胍藥代動力學特征的研究（參見【注意事項】、【老年用藥】）。恩格列凈：根據(jù)群體藥代動力學分析，發(fā)現(xiàn)年齡沒有對恩格列凈的藥代動力學特征產生臨床上有意義的影響（參見【老年用藥】）。鹽酸二甲雙胍：從健康老年受試者的對照藥代動力學研究中得到的有限數(shù)據(jù)表明，與健康的年輕受試者相比，鹽酸二甲雙胍的總血漿清除率降低、半衰期延長以及Cmax增加。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，似乎鹽酸二甲雙胍藥代動力學隨年齡增長的變化主要可以通過腎功能的變化進行解釋。兒童：尚未在兒童患者中開展任何旨在確定二甲雙胍恩格列凈片給藥后恩格列凈和二甲雙胍藥代動力學特征的研究。藥物相互作用：尚未開展過二甲雙胍恩格列凈片的藥代動力學藥物-藥物相互作用研究；然而對恩格列凈和鹽酸二甲雙胍單藥開展過這類研究。恩格列凈：藥物相互作用的體外評估：恩格列凈不會抑制、滅活或誘導CYP450同工型。體外數(shù)據(jù)表明，人體內恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7進行葡萄糖醛酸反應。恩格列凈不會抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7。因此，預計恩格列凈不會對同時給予的主要CYP450同工型或UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7底物產生影響。目前尚未評價UGT誘導（如，通過利福平或任何其他UGT酶誘導物進行誘導）對恩格列凈暴露的影響。恩格列凈是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，但在治療劑量下不會抑制這些外排轉運體。基于體外研究，認為恩格列凈不太可能與P-gp底物藥物發(fā)生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉運蛋白OAT3、OATP1B1和OATP1B3的底物，但不是OAT1和OCT2的底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會抑制這些人攝取性轉運蛋白中的任何一種，預計恩格列凈不會對同時給予的上述攝取性轉運蛋白底物產生效應。藥物相互作用的體內評估：根據(jù)所述的藥代動力學研究結果，當本品與常用處方藥品聯(lián)合給藥時，不建議調整劑量。在健康志愿者中（無論是否與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮，西格列汀、利格列汀、華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯(lián)合給藥）和在2型糖尿病患者中（無論是否與氫氯噻嗪和托拉塞米聯(lián)合給藥），恩格列凈的藥代動力學相似（見圖1）。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合給藥后觀察到恩格列凈的整體暴露（AUC）增加，但沒有臨床意義。在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯(lián)合給藥導致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降低30%，對24小時尿糖排泄沒有影響。該觀察結果對腎功能損害患者的意義尚不清楚。
• 【貯藏】密封保存。
• 【生產廠家】湖南九典制藥股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】湖南慧澤生物醫(yī)藥科技有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20249032
• 【生產地址】長沙市瀏陽經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)健康大道1號
• 【條形碼】6977645060024
• 【藥品本位碼】86983916000022

  更多相關：二甲雙胍恩格列凈片(Ⅵ)  堂慧平