• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片
• 【商品名/商標】

  賽樂特/SEROXAT

• 【規(guī)格】12.5mg*10片
• 【主要成份】鹽酸帕羅西汀。
• 【性狀】賽樂特鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片為黃色薄膜衣片，除去包衣后為白色與淡黃色的雙層片。
• 【功能主治/適應癥】

  用于治療成人抑郁癥。在兩項對符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊(第四版)標準的抑郁癥門診患者進行的12周對照臨床試驗中，確立了鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療抑郁癥發(fā)作的有效性。尚未充分研究帕羅西汀對住院抑郁患者的抗抑郁作用。尚未在對照臨床試驗中對帕羅西汀腸溶緩釋片超過12周的療效安全性進行系統(tǒng)的評價；可是，在對照臨床試驗中證實了帕羅西汀速釋片對抑郁癥患者的長達1年維持治療的有效性(參見【臨床試驗】)。醫(yī)生如果選擇帕羅西汀腸溶緩釋片進行長期治療，應該定期對藥物用于個體患者的長期有效性進行再評估。

• 【用法用量】常用初始劑量：鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片一般在早晨一次給藥，餐前餐后均可。推薦的初始劑量為25mg/天。臨床試驗中，患者接受的劑量范圍為25mg/天～62.5mg/天，結(jié)果顯示帕羅西汀腸溶緩釋片治療抑郁癥的有效性。與所有對抑郁癥有效的藥物一樣，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的完全起效有一個時間延遲。一些25mg/天劑量無效的患者可能通過劑量增加而取得療效，以日劑量12.5mg的幅度增量，每次增加劑量的間隔時間至少1周。最高給藥劑量為62.5mg/天。應告誡患者帕羅西汀腸溶緩釋片須整片吞下，不能咀嚼或壓碎。維持治療：目前有關鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療的患者需要維持給藥多長時間還沒有確定的依據(jù)。一般認為，抑郁癥的急性發(fā)作需要幾個月甚至更長時間的藥物維持治療。目前尚不能確定本品用于維持治療的劑量是否應與急性期治療劑量相同。鹽酸帕羅西汀速釋片有效性的系統(tǒng)性評價已經(jīng)表明平均劑量30mg/天連續(xù)治療1年以上能維持有效性，根據(jù)相對生物利用度測算，該劑量相當于鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片37.5mg/天(參見【藥代動力學】)。特殊人群：妊娠晚期(后三個月)的孕婦：妊娠晚期(后三個月)暴露于帕羅西汀腸溶緩釋片和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的新生兒出現(xiàn)了一些合并癥，這些合并癥使患兒需要延長住院時間、給予呼吸支持和進行管飼(參見警告)。當用帕羅西汀治療妊娠晚期(后三個月)的孕婦時，醫(yī)生應該仔細地考慮治療的潛在風險和受益，醫(yī)生可能會考慮在妊娠的后三個月逐漸減少帕羅西汀的劑量。老年或衰弱患者以及嚴重肝腎功能受損患者：對于老年患者、衰弱患者和/或嚴重肝腎功能受損患者，初始推薦劑量為12.5mg/天。如果有增加劑量的指征，可以增加劑量。最高劑量不得超過50mg/天。與單胺氧化酶抑制劑的互換應用：至少停用單胺氧化酶抑制劑14天以上，才能開始帕羅西汀腸溶緩釋片的治療。同樣，至少停用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片14天以上，方可開始單胺氧化酶抑制劑的治療。停用帕羅西汀腸溶緩釋片：已經(jīng)總結(jié)了停止鹽酸帕羅西汀速釋片或鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療的一些相關癥狀(參見【注意事項】)。不管有無鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療的指征，都應該在停止治療后監(jiān)測患者這些癥狀的變化。應該盡可能地逐漸減低藥物的劑量而不是突然停藥。如果在減量過程中發(fā)生難以耐受的癥狀，可以考慮恢復先前的用藥劑量，隨后再進行更緩慢的減量過程。
• 【不良反應】關于“鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片短期對照臨床研究中觀察到的不良事件”的信息來自3項安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)。在分析中，匯總了兩項抑郁癥臨床試驗，其入選患者的年齡范圍為18～65歲，并單獨總結(jié)了來自第3項老年抑郁癥臨床試驗(年齡60～88歲)的信息。其它不良事件信息來自與帕羅西汀腸溶緩釋片和鹽酸帕羅西汀速釋片相關的附加不良事件信息(參見其他不良事件)。在鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片短期對照臨床試驗中所觀察到的不良事件：導致治療終止的不良事件：在匯總的兩項抑郁癥的臨床試驗中，有10%(21/212)的患者因不良事件停用帕羅西汀腸溶緩釋片。最常見的(≥1%)并考慮與藥物相關的(例如，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片停藥率高于安慰劑組2倍或以上的事件)不良事件見下表：x詳見說明書。常見不良事件：兩項臨床試驗的匯總資料，記錄了鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療抑郁癥的常見不良事件(發(fā)生率高于5%，且至少高于安慰劑組2倍以上，見下表1)有：射精異常、視物異常、便秘、性欲下降、腹瀉、頭暈、女性性功能障礙、惡心、嗜睡、多汗、創(chuàng)傷、震顫和打呵欠。使用相同的標準，在老年抑郁癥患者臨床試驗中與使用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片相關的不良事件有：射精異常、便秘、食欲下降、口干、陽痿、感染、性欲下降、多汗和震顫。對照臨床試驗中的不良事件發(fā)生率：表1總結(jié)了兩項短期(12周)安慰劑對照臨床試驗中，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療組抑郁癥患者發(fā)生率1%或以上的不良事件，患者年齡范圍為18-65歲，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的劑量范圍為25-62.5mg/天。表2總結(jié)了在1項短期(12周)安慰劑對照臨床試驗中老年(60～88歲)抑郁癥患者中，使用帕羅西汀腸溶緩釋片組發(fā)生率5%或以上的不良事件，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的劑量范圍為12.5-50mg/天。提醒醫(yī)生注意，以上不良事件并不能用于預測在常規(guī)臨床實踐中的不良事件發(fā)生率，因為臨床患者的特征和其他因素與臨床試驗中患者有所區(qū)別。同樣地，其他臨床研究涉及不同治療、不同用法和研究者所獲得的發(fā)生頻度的數(shù)字也是不可比的。引用數(shù)據(jù)為顯示在群體試驗中估計藥物和非藥物因素對不良事件發(fā)生率的相關程度，為醫(yī)生處方時提供參考。上市后報告：自上市后，已收到一些患者服用鹽酸帕羅西汀速釋片后發(fā)生的不良事件的自發(fā)性報告，且沒有在上文中列出，可能與藥物無因果關系的不良事件包括：急性胰腺炎、肝功能化驗值升高(最為嚴重的病例死于肝壞死、與肝功能損害相關的氨基轉(zhuǎn)移酶的明顯升高)、格林-巴利綜合征、中毒性表皮溶解壞死癥、陰莖異常勃起、抗利尿素分泌失調(diào)綜合征、泌乳素瘤提示性癥狀和溢乳、惡性綜合征樣事件、5-羥色胺綜合征；錐體外系癥狀有：靜坐不能、運動徐緩、齒輪樣強直、肌張力障礙、肌張力亢進、與匹莫齊特合并使用相關的動眼危象；震顫和牙關緊閉；癲癇持續(xù)狀態(tài)、急性腎功能衰竭、肺動脈高壓、變應性肺泡炎、過敏反應、驚厥、喉頭痙攣、視神經(jīng)炎、卟啉病、心室顫動、室性心動過速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型)、血小板減少癥、溶血性貧血、與造血功能損害相關的事件(包括：再生障礙性貧血、全血細胞減少癥、骨髓發(fā)育不良和粒細胞缺乏癥)和血管炎綜合征(例如過敏性紫癜)。另有1例鹽酸帕羅西汀合并苯妥英4周后導致苯妥英的血藥濃度升高的報告。還有1例鹽酸帕羅西汀用于長期服用美托洛爾的患者引起了嚴重低血壓的報告。
• 【禁忌】本品不能與單胺氧化酶抑制劑合用(包括抗生素類藥物利奈唑胺，一種可逆、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑和亞甲藍(次甲基藍))或在以單胺氧化酶抑制劑進行治療結(jié)束后兩周內(nèi)使用。同樣，在以本品進行治療結(jié)束后兩周內(nèi)亦不得使用單胺氧化酶抑制劑(詳見【藥物相互作用】)。本品不能與甲硫噠嗪合用。因為與其他抑制肝臟細胞色素P450同工酶CYP450 2D6的藥物一樣，本品可引起甲硫噠嗪的血漿濃度升高(見【藥物相互作用】)。單獨使用甲硫噠嗪可導致QTc間期延長，并伴有嚴重的室性心律失常，例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和猝死。禁與匹莫齊特聯(lián)合應用(參見【注意事項】)。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片禁用于對鹽酸帕羅西汀或鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的其他成分過敏的患者。
• 【注意事項】警告：臨床病情惡化和自殺風險：成人或兒童抑郁癥(MDD)患者無論是否服用抗抑郁藥物，都可能會出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或出現(xiàn)自殺意念和自殺行為(自殺傾向)，患病期間這種危險性持續(xù)存在，直至病情得到顯著緩解。自殺是抑郁及某些其他精神疾病的一種已知風險，這些疾病本身就是發(fā)生自殺最強烈的預測因子。長期以來一直認為抗抑郁藥治療的早期會誘導某些患者病情惡化和出現(xiàn)自殺傾向?？挂钟羲幬?SSRIs類和其他種類)的短期、安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)的綜合分析顯示，在兒童、青少年以及青年患者(18-24歲)中，這些藥物會增加抑郁癥和其他精神疾病患者的自殺意念和自殺行為(自殺傾向)?？挂钟羲幬锏亩唐谂R床試驗顯示，與安慰劑相比較，在24歲以上的成人患者中自殺風險沒有升高，在65歲以上的成人患者中自殺風險反而有下降。在兒童和青少年抑郁癥、強迫癥或其他精神類疾病的患者中，安慰劑對照臨床試驗的綜合分析資料，包括了9種抗抑郁藥物，在4400例患者中進行的24項短期臨床試驗。在成人抑郁癥或其他精神類疾病的患者中，安慰劑對照臨床試驗的綜合分析，則包括了11種抗抑郁藥物，在超過77000多例患者中進行的295項短期臨床試驗(中位持續(xù)時間為2個月)。不同藥物之間的自殺風險不同，但幾乎所有試驗藥物在較年輕患者中的自殺風險都有升高的趨勢；不同適應癥之間的絕對自殺風險也不同，以抑郁癥的發(fā)生率為最高。在年齡分層以及各適應癥之間的風險差異(藥物與安慰劑之間)相對穩(wěn)定，這些差異詳見表3(每1000例治療患者中自殺例數(shù)的藥物-安慰劑差異)。詳見說明書。對于本品，在任何兒童相關的臨床試驗中未出現(xiàn)自殺現(xiàn)象，在成人臨床試驗中有自殺情況，但這些數(shù)據(jù)尚不足以評價該藥物對自殺的影響作用。目前尚不知道在較長期用藥時(如幾個月以上)，自殺風險是否會增加。但是在成人抑郁癥患者中進行的安慰劑對照維持治療臨床試驗數(shù)據(jù)證明，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥的復燃。所有接受抗抑郁藥物治療的患者都應當接受適當?shù)谋O(jiān)測，嚴密觀察是否出現(xiàn)了病情惡化、自殺傾向和行為異常變化，特別是在療程開始的最初幾個月內(nèi)，或者是在改變用藥劑量時(增加或減少劑量)。在因抑郁癥以及其他適應癥而接受抗抑郁藥物治療的成人和兒童患者中，不論是否屬于精神疾病，受試者都曾報告出現(xiàn)過以下癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能(靜坐困難)、輕躁狂、躁狂癥。盡管這些癥狀與臨床上抑郁癥的病情惡化和/或自殺風險的因果關系尚未得到證實，但是這些癥狀可能會是自殺行為的前兆。如果患者的抑郁癥病情持續(xù)惡化、出現(xiàn)自殺意念/行為、出現(xiàn)抑郁加重征象或自殺先兆，特別是當這些癥狀屬于重度、突發(fā)或新出現(xiàn)的時候，應該考慮變更治療方案，包括可能需停止用藥。如果決定停止治療，由于本品有停藥風險，應在盡可能快速的情況下逐漸減量，要注意突然停藥會出現(xiàn)某些癥狀(參見【用法用量】)。在因抑郁癥或其他適應癥(不論是否屬于精神疾病)接受抗抑郁藥物治療的過程中，要告誡家屬或護理人員，應當密切監(jiān)測患者的興奮、易怒、行為異常變化或上述的其他癥狀，以及自殺傾向等，要及時地將這些癥狀報告給醫(yī)務人員或醫(yī)療機構(gòu)。家屬或護理人員每天都要進行病情監(jiān)測。為了減少用藥過量的風險，處方本品時應該選最小劑量的片劑，并與良好的患者管理措施相配套。篩查雙相情感障礙患者：抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的最初表現(xiàn)，一般認為(盡管尚未經(jīng)對照臨床試驗所證實)，在有雙相情感障礙危險的患者中單用抗抑郁藥物治療抑郁發(fā)作，可能會增加其混合/躁狂發(fā)作加重的可能性。關于上述的癥狀是否也會發(fā)生這種轉(zhuǎn)變尚不清楚。在開始應用抗抑郁藥物治療以前，應當對患者做充分的篩查，確定他們是否具有發(fā)生雙相情感障礙的危險；這種篩查應當包括詳細的精神病病史，以及自殺、雙相情感障礙和抑郁癥的家族史。應當注意，本品尚未批準用于治療雙相情感障礙。與單胺氧化酶抑制劑可能的相互作用：在接受一種5-羥色胺再攝取抑制劑的患者中，聯(lián)合使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)時，已有出現(xiàn)嚴重的、甚至是致命性反應的報告，這些反應包括高熱、僵直、肌陣攣、伴有生命體征快速波動的自主神經(jīng)不穩(wěn)定、精神狀態(tài)改變(包括極度興奮發(fā)展到譫妄和昏迷)。在最近停用此類藥物而開始一種單胺氧化酶抑制劑治療的患者中，也有這些反應的報告。有些病例表現(xiàn)為類似神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的特征。尚沒有單胺氧化酶抑制劑與本品相互作用的人體試驗資料，有限的動物實驗資料提示，鹽酸帕羅西汀與單胺氧化酶抑制劑類藥物聯(lián)合使用，能在升高血壓和誘發(fā)行為興奮方面發(fā)揮協(xié)同作用。因此不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑(包括抗生素類藥物利奈唑胺，一種可逆、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑)合用，也不推薦在停用單胺氧化酶抑制劑兩周內(nèi)使用本品(參見【禁忌】)；在本品停用至少兩周后才能使用單胺氧化酶抑制劑。5-羥色胺綜合征或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征樣反應：潛在致命性5-羥色胺綜合征或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征樣反應的發(fā)生可能出現(xiàn)在使用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑時，包括帕羅西汀，特別是5-羥色胺能藥物(包括曲坦類藥物)與降低5-羥色胺代謝的藥物(包括單胺氧化酶抑制劑)、抗精神病藥物、或其它多巴胺拮抗劑合用時。5-羥色胺綜合征癥狀可能包括精神狀態(tài)改變(例如激惹、幻覺、昏迷)、自主神經(jīng)不穩(wěn)定(例如心動過速、血壓波動、體溫升高)、神經(jīng)肌肉異常(例如反射亢進、共濟失調(diào))和/或胃腸道癥狀(例如惡心、嘔吐、腹瀉)。5-羥色胺綜合征的嚴重病例與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征相似，包括發(fā)熱、肌強直、自主神經(jīng)紊亂伴有生命體征的迅速波動，以及精神狀態(tài)的改變。應該對患者進行嚴密監(jiān)測，注意5-羥色胺綜合征或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的相關體征和癥狀的發(fā)生。禁忌帕羅西汀腸溶緩釋片與單胺氧化酶抑制劑類合用治療抑郁癥。當本品與5-羥色胺受體激動劑(曲普坦)合用時，需謹慎并密切監(jiān)測臨床病情，尤其是在治療初期以及增加劑量時。不推薦本品與5-羥色胺前體物質(zhì)(如色氨酸)合用。如果發(fā)生以上事件，應立即停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和任何聯(lián)合使用的5-羥色胺能或抗多巴胺能藥物治療，包括抗精神病藥藥物，并開始支持性對癥治療。與甲硫噠嗪可能的相互作用：單獨使用甲硫噠嗪會延長QTc間期，出現(xiàn)嚴重的室性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速以及猝死。這個作用似乎與劑量有相關性。一項體內(nèi)試驗顯示，抑制CYP2D6的藥物(如帕羅西汀)能使甲硫噠嗪血漿水平升高，因此不推薦帕羅西汀和甲硫噠嗪合用(參見【禁忌】)。一般注意事項：誘發(fā)躁狂/輕躁狂：上市前的研究顯示：鹽酸帕羅西汀速釋片用于非雙相抑郁障礙治療時約有1%的患者發(fā)生躁狂或輕躁狂，與之相比較陽性藥物對照組為1.1%、安慰劑對照組僅有0.3%。在雙相情感障礙亞群的患者中，帕羅西汀速釋片組躁狂發(fā)作率為2.2%，而陽性對照組為11.6%。在鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療抑郁癥的對照臨床試驗中，患者均無躁狂和輕躁狂發(fā)作的報告。與所有治療抑郁癥的有效藥物一樣，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片慎用于有躁狂病史的患者。癲癇：鹽酸帕羅西汀速釋片上市前試驗顯示，0.1%的帕羅西汀治療患者有癲癇發(fā)作，這個比例與其他治療抑郁癥的有效藥物相似。在鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療的抑郁癥、驚恐障礙、社交焦慮癥或經(jīng)前心境惡劣障礙對照臨床試驗中，1627例患者里有1位患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作(約占0.1%)。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片應慎用于有癲癇病史的患者。當任何患者發(fā)生癲癇時，應該停止使用帕羅西汀腸溶緩釋片。停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的治療：在大多數(shù)臨床試驗中，尚未系統(tǒng)地評估停用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療時的不良事件；然而，在近期的安慰劑對照臨床試驗中，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的每日劑量高達37.5mg,評估了患者停止治療后的自發(fā)不良事件報告。接受37.5mg/天患者在停止治療前先減去12.5mg/天，以25mg/天的劑量繼續(xù)治療1周。對接受25mg/天或12.5mg/天的患者，停止治療前不減低劑量。在試驗中采用這樣的給藥方案，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療時發(fā)生率在2%或以上和高于安慰劑組至少2倍的不良事件報告如下：包括有頭暈、惡心、神經(jīng)質(zhì)和研究者描述的其它與劑量遞減或停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片相關的癥狀(例如情緒波動、頭痛、激越、電休克感覺、疲勞和睡眠異常)。停止帕羅西汀腸溶緩釋片治療后患者報告的這些事件中有0.3%為嚴重不良事件。在鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和其它選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑上市期間，在停止這些藥物治療(特別是突然停止)時的自發(fā)不良事件報告包括下列癥狀：焦慮、易激惹、激越、頭暈、感覺異常(例如感覺錯亂如電休克感覺和耳鳴)、焦慮、混亂、頭痛、嗜睡、情緒波動、失眠和輕躁狂。盡管這些癥狀通常是自限性的，但也有嚴重的停藥癥狀的報告。 在停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療時，應該監(jiān)測患者的這些癥狀。不論何時都推薦盡可能逐漸減低劑量而不是突然停藥。如果在減低劑量或停止治療時出現(xiàn)不能耐受的癥狀，可考慮恢復先前的處方劑量。隨后，可采用更為緩慢的劑量遞減率繼續(xù)降低劑量(參見【用法用量】)。他莫昔芬：一些臨床研究表明，在乳腺癌復發(fā)/死亡率風險方面，由于帕羅西汀對CYP2D6具有不可逆的抑制作用(見相互作用)，故與帕羅西汀聯(lián)合使用會降低其療效。此風險可能隨著合并用藥的時間延長而增加。當他莫昔芬用于防治乳腺癌時，處方醫(yī)生應考慮使用對CYP2D6的抑制作用很小或無抑制作用的抗抑郁藥。靜坐不能：使用本品或其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會出現(xiàn)靜坐不能，其特征表現(xiàn)為煩躁不安的內(nèi)心感受和精神運動性興奮，例如不能靜坐或安靜站立，并通常伴有主觀痛苦。這種情況最可能發(fā)生于治療的前幾周內(nèi)。低鈉血癥：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片)治療后可能會引起低鈉血癥。在許多病例中，低鈉血癥的出現(xiàn)是由異?？估蚣に胤置诰C合征所致。已有血清鈉低于110mmol/L的病例報告。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療時，老年患者發(fā)生低鈉血癥的危險性更高。使用利尿劑的患者或容量減少的患者也有發(fā)生低鈉血癥的較高危險(參見【老年用藥】)。在癥狀性低鈉血癥患者，應該考慮停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療，并進行適當?shù)尼t(yī)療干預。低鈉血癥的癥狀和體征包括：頭痛、注意力集中困難、記憶力損害、精神錯亂、虛弱和站立不穩(wěn)，站立不穩(wěn)有可能引起跌倒。更為嚴重的或/和緊急的體征和癥狀還有：幻覺、暈厥、癲癇、昏迷、呼吸停止和死亡。異常出血：5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，包括帕羅西汀，可能增加出血事件的風險。與阿司匹林、非甾體抗炎藥、華法林和其他抗凝藥合用可能同樣增加出血風險。病例報告和流行病學試驗(包括病例對照和隊列設計)證實了干擾5-羥色胺再攝取的藥物與發(fā)生上消化道出血之間的相關性。與5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑使用相關的出血事件可表現(xiàn)為瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點直至威脅生命的出血。應該告誡患者關于帕羅西汀與非甾體類抗炎藥物、阿司匹林或其他影響凝血機制的藥物聯(lián)合應用時有伴發(fā)出血的危險。合并疾病患者的應用：鹽酸帕羅西汀速釋片用于一些同時患有其它系統(tǒng)疾病患者的臨床經(jīng)驗有限。對患有影響代謝或影響血液動力學反應的疾病或狀態(tài)的患者，應建議慎用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片。和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，上市前的鹽酸帕羅西汀試驗中，瞳孔散大的報告少見。有為數(shù)極少的與帕羅西汀即釋片相關的急性閉角型青光眼的文獻報道。因為在狹角型青光眼患者中，瞳孔散大可造成急性閉角型青光眼，所以狹角型青光眼患者應慎用帕羅西汀腸溶緩釋片。尚未評價鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片或速釋片在任何近期有心肌梗死或不穩(wěn)定心臟病患者中的應用。在上市前臨床試驗中，沒有納入患有這些疾病的患者。在雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，接受鹽酸帕羅西汀速釋片的682位患者的心電圖分析結(jié)果顯示，應用鹽酸帕羅西汀與心電圖的明顯異常之間沒有相關性。同樣，鹽酸帕羅西汀并不造成有臨床意義的心率或血壓的改變。嚴重腎功能損傷(肌酐清除率＜30ml/min)或嚴重肝功能損傷的患者可出現(xiàn)血漿帕羅西汀濃度升高。這類患者應該使用較低的初始劑量(參見【用法用量】)?；颊唔氈蝴}酸帕羅西汀腸溶緩釋片應整片吞服，而不可咀嚼或壓碎。應該告誡患者鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與曲坦類藥物、曲馬多或其它5-羥色胺能藥物聯(lián)合應用具有發(fā)生5-羥色胺綜合征的風險。處方醫(yī)生或其它醫(yī)務人員應該告知患者、患者的家人和患者的護理人員關于鹽酸帕羅西汀應用相關的受益和風險，并應該指導他們恰當使用。已經(jīng)編寫印制了帕羅西汀患者用藥指南：“抗抑郁藥物、抑郁障礙和其它嚴重精神疾病與自殺意念或自殺行為”。處方醫(yī)生或醫(yī)務人員應該告知患者、患者的家人和患者的護理人員去閱讀用藥指南，并應該幫助他們理解其中的內(nèi)容。應該與患者討論用藥指南的內(nèi)容，并回答患者所提出問題。完整的用藥指南內(nèi)容附在本說明書后面。當服用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片時如果患者出現(xiàn)下列問題，應該建議患者及時詢問醫(yī)生。臨床惡化和自殺的危險：要鼓勵患者、患者的家人和患者的護理人員對有些癥狀的出現(xiàn)保持警惕，特別是在抗抑郁藥物治療的早期，或是在藥物劑量增加或減少的時候。這些癥狀包括焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、好動性、靜坐不能(精神運動性多動)、輕躁狂、躁狂、其他行為異常、抑郁惡化和自殺意念。告誡患者的家人和患者的護理人員每天都要觀察這些癥狀，這是一項基本工作，因為病情會突然發(fā)生變化。這些癥狀出現(xiàn)時，要向患者的醫(yī)生報告，特別是當癥狀嚴重、突然發(fā)生、或新癥狀出現(xiàn)時。這些癥狀的出現(xiàn)可能與自殺意念和自殺行為的危險性增加有關，并提示需要非常密切的觀察和可能需要調(diào)整用藥。影響凝血機制的藥物(非甾體抗炎藥、阿司匹林、華法令等)：應該告誡患者，帕羅西汀與非甾體抗炎藥、阿司匹林或其它影響凝血機制藥物聯(lián)合應用時須慎重，因為干擾5-羥色胺再攝取的精神科藥物與這些藥物合用時可增加出血的風險。認知和運動能力的影響：任何精神科藥物都可能影響判斷能力、思考能力和運動能力。盡管對照試驗沒有顯示鹽酸帕羅西汀速釋片對精神運動能力有明顯損害，但應該告誡患者在確信鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片不影響他們的精神運動能力以前，不要操作危險的機械設備(包括駕車)。完成治療療程：雖然患者可在鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療1-4周時就有臨床改善，但應建議患者繼續(xù)按規(guī)定治療。合并用藥：因為合并用藥會有潛在的藥物相互作用，應建議患者告知醫(yī)生他們現(xiàn)在或準備使用的任何處方或非處方藥物的情況。酒精：盡管鹽酸帕羅西汀速釋片不會加劇酒精引起的精神、運動功能損害，還是應該建議患者使用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片時避免飲酒。藥物濫用和依賴：藥物控制等級：帕羅西汀腸溶緩釋片不屬于受管制的藥物。軀體和精神依賴：尚未系統(tǒng)地進行帕羅西汀對動物和人類潛在濫用風險、耐受和軀體依賴的相關研究。同時，臨床試驗未顯示患者有任何覓藥行為的傾向，這些研究觀察并不系統(tǒng)、也不足以預測中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物一旦上市是否有誤用或轉(zhuǎn)為濫用的可能性。因此，應詳細評估患者藥物濫用的病史，應密切觀察曾有濫用藥物的患者出現(xiàn)帕羅西汀腸溶緩釋片誤用和濫用的征象(例如：發(fā)生耐受、增加藥量和覓藥行為)。以下內(nèi)容僅適用于鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片12.5mg規(guī)格：鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片12.5mg的包衣（歐巴代黃YS-1-2007）含有可能導致過敏型反應的偶氮染料著色劑日落黃鋁色淀（FD&C黃色6號鋁色淀）。
• 【藥物相互作用】體外藥物相互作用試驗顯示帕羅西汀抑制細胞色素P450 2D6。在細胞色素P450 2D6底物的臨床藥物相互作用試驗中，觀察到帕羅西汀可抑制經(jīng)細胞色素P450 2D6代謝的藥物的代謝，這些藥物包括地昔帕明、利培酮和阿托西汀。色氨酸：與其他5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，帕羅西汀和色氨酸合用時，它們之間可能產(chǎn)生相互作用。已有色氨酸和鹽酸帕羅西汀速釋片合用時不良事件報告，表現(xiàn)為：頭痛、惡心、多汗和頭暈。因此，不推薦鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與色氨酸聯(lián)合應用。(參見【注意事項】-5-羥色胺綜合征)單胺氧化酶抑制劑：參見【禁忌】和【注意事項】。匹莫齊特：在一項健康志愿者對照臨床試驗中，鹽酸帕羅西汀速釋片遞增至每日60mg后，與單用匹莫齊特組比較，單劑2mg匹莫齊特與帕羅西汀聯(lián)合應用組可使匹莫齊特的AUC、Cmax分別增加151%、62%。AUC和Cmax的升高歸因于帕羅西汀對細胞色素P450 2D6的抑制作用。由于匹莫齊特治療指數(shù)狹窄和其延長QT間期的作用，因此禁忌匹莫齊特與本品聯(lián)合應用(參見【禁忌】)。5-羥色胺能藥物：根據(jù)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑和5-羥色胺再攝取抑制劑(包括鹽酸帕羅西汀)的作用機理，以及發(fā)生5-羥色胺綜合征的可能性，建議慎重合用鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與其它可能影響5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物，例如，曲坦類藥物、利奈唑胺(一種可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制的抗生素)、鋰、曲馬多或St.John's Wort制劑(貫葉連翹制劑)(參見【注意事項】-5-羥色胺綜合征)。禁忌鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合應用(包括利奈唑胺)。不推薦鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與其它選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或色氨酸聯(lián)合應用。嚴禁本品與單胺氧化酶抑制劑(包括抗生素類藥物利奈唑胺，一種可逆、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑和亞甲藍(次甲基藍))合用。(參見【注意事項】-【藥物相互作用】，色氨酸)硫利達嗪：參見【禁忌】和【注意事項】。華法令：初步的資料提示帕羅西汀和華法令合用會產(chǎn)生藥效學方面的相互作用(即使凝血酶原時間不變也會引起出血傾向)。因缺乏臨床應用經(jīng)驗，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和華法令合用應慎重(參見影響凝血機制的藥物)。曲坦類藥物：上市后報告罕見選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與曲坦類藥物聯(lián)合應用后的5-羥色胺綜合征。如果臨床需要帕羅西汀與曲坦類藥物聯(lián)合應用，建議患者仔細觀察，特別是在治療初始和劑量增加時候(參見【注意事項】－5-羥色胺綜合征)。影響肝臟代謝的藥物：藥物代謝酶的誘導劑或抑制劑可影響帕羅西汀的代謝和藥代動力學。西咪替?。何鬟涮娑】梢种贫喾N細胞色素P450(氧化)酶。在一項臨床試驗中，口服鹽酸帕羅西汀速釋片(30mg每日一次)連續(xù)4周，最后1周合并口服西咪替丁(300mg每日三次)，可使穩(wěn)態(tài)帕羅西汀血漿濃度升高約50%。因此，當這二種藥物聯(lián)合應用時，在初始劑量后應根據(jù)臨床療效調(diào)整帕羅西汀腸溶緩釋片劑量。尚未進行帕羅西汀對西咪替丁藥代動力學影響的研究。苯巴比妥：苯巴比妥可誘導多種細胞色素P450(氧化)酶。當苯巴比妥(100mg每日一次連續(xù)14天)達到穩(wěn)態(tài)時，口服單劑鹽酸帕羅西汀速釋片30mg；與僅口服單劑量鹽酸帕羅西汀比較，帕羅西汀AUC降低和T1/2縮短(平均分別為25%和38%)。尚未進行帕羅西汀對苯巴比妥的藥代動力學影響的研究。因為帕羅西汀的非線性藥代動力學特點，該試驗的結(jié)果并不能反映這二種藥物長期聯(lián)合應用的情況。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和苯巴比妥合用時不需調(diào)整初始劑量，繼后根據(jù)臨床效應調(diào)整劑量。苯妥英：當口服苯妥英(300mg每日一次，連續(xù)14天)達到穩(wěn)態(tài)時，口服單劑量鹽酸帕羅西汀速釋片30mg；與僅口服單劑量鹽酸帕羅西汀速釋片比較，帕羅西汀的AUC降低和T1/2縮短(平均分別為50%和35%)。另一項研究在口服鹽酸帕羅西汀(30mg每日一次，連續(xù)14天)達到穩(wěn)態(tài)時，口服單劑量苯妥英300mg，與僅口服單劑量苯妥英比較，苯妥英的AUC輕度下降(平均12%)。考慮到這二種藥物的非線性藥代動力學特點，上述的研究結(jié)果并不能反映這二種藥物長期聯(lián)合應用的情況。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和苯妥英合用時無須調(diào)整初始劑量，繼后根據(jù)臨床效應調(diào)整劑量(參見【不良反應】-上市后報告)。神經(jīng)肌肉阻滯劑：SSRIs可能會降低血漿膽堿酯酶活性，從而導致美維松及司克林神經(jīng)肌肉阻滯作用的延長。經(jīng)細胞色素CYP 2D6代謝的藥物：大部分有效的抗抑郁藥物(帕羅西汀、其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和許多三環(huán)類抗抑郁藥)均經(jīng)細胞色素酶P的同功酶CYP 2D6代謝。和其他經(jīng)CYP 2D6代謝的藥物一樣，帕羅西汀可明顯抑制這些同工酶的活性，在大部分患者(＞90%)中，這些CYP 2D6酶在服用帕羅西汀后很快飽和。在一項研究中，每日口服帕羅西汀20mg達到穩(wěn)態(tài)時，再口服單劑量地昔帕明100mg，帕羅西汀的Cmax、AUC和T½約分別升高2倍、5倍和3倍。 同樣也評估了帕羅西汀與利培酮(細胞色素CYP 2D6的一種底物)的聯(lián)合應用。在試驗1，患者每日口服帕羅西汀20mg達到穩(wěn)態(tài)時，合用利培酮(4-8mg/天)，可增加利培酮平均血漿濃度大約4倍，降低9-羥基利培酮濃度大約10%和升高活性成分濃度(利培酮與9-羥基利培酮之和)大約1.4倍。 當帕羅西汀與阿托西汀聯(lián)合應用并達到穩(wěn)態(tài)時，評估了帕羅西汀對阿托西汀的藥代動力學的影響。在具有細胞色素P450廣泛代謝的健康志愿者中，每日帕羅西汀20mg合用阿托西汀20mg每12小時一次。與單用阿托西汀比較，聯(lián)合應用可導致阿托西汀穩(wěn)態(tài)AUC值增高6-8倍，阿托西汀Cmax值增高3-4倍。當服用帕羅西汀時，需要調(diào)整阿托西汀的劑量，建議降低阿托西汀的初始劑量。 尚未進行正規(guī)的鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片與其他經(jīng)細胞色素CYP 2D6代謝藥物的聯(lián)合應用試驗，但可能需要鹽酸帕羅西汀或其他藥物的劑量低于常規(guī)劑量。因此，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片慎用于經(jīng)CYP 2D6酶代謝的藥物的合用，包括對抑郁癥治療有效的藥物(例如，去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明和氟西汀)、酚噻嗪類藥物、利培酮、他莫昔芬、ⅠC類抗心律失常藥物(例如，普羅帕酮、氟卡尼和恩卡尼)、或CYP 2D6酶的抑制劑(如：奎尼丁)。然而，考慮到帕羅西汀可升高甲硫達嗪的血漿濃度，有發(fā)生嚴重室性心律失常和猝死的潛在風險，禁忌帕羅西汀與甲硫達嗪聯(lián)合應用(參見【禁忌】和【注意事項】)。他莫昔芬經(jīng)CYP2D6代謝后會生成一種重要的活性代謝產(chǎn)物，endoxifen(4-羥基-n-去甲基他莫昔芬)，該產(chǎn)物對他莫昔芬的療效具有重大作用。帕羅西汀對CYP2D6的不可逆的抑制作用會導致endoxifen(4-羥基-n-去甲基他莫昔芬)的血藥濃度降低(見【注意事項】)。在穩(wěn)定狀態(tài)下，當CYP 2D6酶代謝通路基本飽和時，帕羅西汀的清除則取決于替代的P450同工酶，與CYP 2D6不同，P450同工酶無飽和的證據(jù)(參見【注意事項】-三環(huán)類抗抑郁藥)。經(jīng)細胞色素CYP3A4代謝的藥物：在一項體內(nèi)帕羅西汀和特非那定(CYP3A4酶的底物)達到穩(wěn)態(tài)時藥物相互作用的試驗中，結(jié)果顯示帕羅西汀對特非那定的藥代動力學沒有影響。另一項體外研究顯示酮康唑(一種強效CYP3A4活性的抑制劑)對幾種CYP3A4底物(例如，特非那定、阿司咪唑、西沙比利、三唑侖和環(huán)孢菌素)的代謝抑制作用至少是帕羅西汀的100倍。根據(jù)帕羅西汀體外實驗的Ki和體內(nèi)試驗對特非那定清除無影響，推測帕羅西汀對其他CYP3A4底物的代謝影響，帕羅西汀對CYP3A4酶活性的抑制作用不可能具有臨床意義。 三環(huán)類抗抑郁藥：因為帕羅西汀可能抑制三環(huán)類抗抑郁藥的代謝，帕羅西汀腸溶緩釋片應慎用于與三環(huán)類抗抑郁藥合用。如果三環(huán)類抗抑郁藥與鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片合用，需監(jiān)測三環(huán)抗抑郁藥的血藥濃度，并可能需要減少三環(huán)類抗抑郁藥的劑量(參見【注意事項】—經(jīng)CYP2D6代謝的藥物)。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物：因為帕羅西汀與血漿蛋白具有高結(jié)合率，當患者正服用其它蛋白結(jié)合率高的藥物時，口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片可能會升高其它藥物的游離濃度，導致不良事件發(fā)生的潛在可能。反之，與蛋白結(jié)合的帕羅西汀被其他藥物取代時,也會導致不良事件發(fā)生的潛在可能。影響凝血機制的藥物(非甾體抗炎藥、阿司匹林、華法令等)：由血小板釋放的5-羥色胺具有重要的止血作用。在病例對照和隊列設計的流行病學試驗中，已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的精神科藥物與發(fā)生上消化道出血有關,同時也證明在與非甾體抗炎藥或阿司匹林聯(lián)合應用時有潛在出血的危險。已經(jīng)有報告選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與華法林合用可出現(xiàn)抗凝血效應的改變，包括出血。接受華法林治療的患者開始或停用帕羅西汀時，應該進行密切監(jiān)測。酒精：盡管帕羅西汀不會加劇酒精引起的精神和運動障礙，但仍建議患者服用帕羅西汀時避免飲酒。鋰鹽：多劑量研究顯示鹽酸帕羅西汀速釋片和碳酸鋰之間無藥代動力學的相互作用。然而，由于發(fā)生5-羥色胺綜合征的潛在可能，鹽酸帕羅西汀速釋片應慎與鋰鹽合用。地高辛：穩(wěn)態(tài)條件下,地高辛對帕羅西汀的穩(wěn)態(tài)藥代動力學無影響。在帕羅西汀存在時，地高辛的平均穩(wěn)態(tài)AUC下降15%。由于臨床經(jīng)驗很少，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片應慎與地高辛合用。 地西泮：在穩(wěn)態(tài)條件下，地西泮不影響帕羅西汀的藥代動力學。尚未評估帕羅西汀對地西泮藥代動力學的影響。丙環(huán)定：與穩(wěn)態(tài)條件下單用丙環(huán)定比較，口服鹽酸帕羅西汀速釋片(30mg每日一次)可使丙環(huán)定(5mg每日一次口服)的穩(wěn)態(tài)AUC0-24、Cmax和Cmin值分別增加35%、37%和67%。如果可觀察到抗膽堿的效應，應該降低丙環(huán)定的劑量。β-受體阻滯劑：在一項研究中，口服普萘洛爾(80mg每日二次)連續(xù)18天，在后10天合并口服鹽酸帕羅西汀速釋片(30mg每日一次)并不影響普萘洛爾的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。尚未評估普萘洛爾對帕羅西汀藥代動力學的影響(參見【不良反應】—上市后報告)。茶堿：有鹽酸帕羅西汀速釋片升高茶堿濃度的報告。由于尚未進行正規(guī)的藥物相互作用試驗，當這二種藥物合并應用時，推薦監(jiān)測茶堿的血藥濃度。呋山那韋/利托那韋：呋山那韋/利托那韋和帕羅西汀聯(lián)合應用可明顯地降低帕羅西汀血漿濃度。應該根據(jù)臨床效應(耐受性和有效性)進行劑量調(diào)整。電休克治療(ECT)：目前尚無鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片和ECT聯(lián)合應用的研究。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】致畸效應：流行病學研究表明在妊娠的前三個月暴露于帕羅西汀的母體所生嬰兒的心血管畸形的風險增加，主要為室間隔和房間隔缺損。一般來說，間隔缺損可以是有癥狀和可能需要手術治療，也可以是無癥狀且自行恢復。如果患者在服用帕羅西汀期間懷孕，應該告知她對胎兒的潛在危害。除非證明帕羅西汀繼續(xù)治療對母體受益，否則應該考慮停止帕羅西汀治療或更換其它抗抑郁藥物(參見【注意事項】-停止鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的治療)。對打算妊娠或在妊娠的前三個月的婦女，只有在已經(jīng)考慮過其它的治療選擇后，才可開始帕羅西汀的治療。一項根據(jù)瑞典國家登記資料的研究，評估了6,896位在妊娠早期暴露于抗抑郁藥物婦女所生的嬰兒(5,123位婦女暴露于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，包括815位暴露于帕羅西汀)。與整體登記人群比較，在妊娠早期暴露于帕羅西汀的嬰兒心血管畸形(特別是室間隔和房間隔缺損)風險增加(危險比1.8；95%置信區(qū)間1.1-2.8)。在早期暴露于帕羅西汀后心血管畸形的發(fā)生率為2%，相對整體登記人群則為1%。在同樣暴露于帕羅西汀的嬰兒中，資料的檢查表明總體先天性畸形的風險無增高。在另一項回顧性隊列研究中，使用美國醫(yī)療保健資料評估了5,956位在妊娠期前三個月處方了帕羅西汀或其他抗抑郁藥物的婦女的嬰兒(n=815為帕羅西汀)。研究表明與其他抗抑郁藥物比較，帕羅西汀心血管畸形風險增加(危險比1.5；95%置信區(qū)間0.8-2.9)。在妊娠期前三個月暴露于帕羅西汀后心血管畸形的發(fā)生率為1.5%，而其他抗抑郁藥物為1%。在母親妊娠期前三個月處方了帕羅西汀所生的12名嬰兒中，9位為室間隔缺損。研究提示與其他抗抑郁藥物比較，帕羅西汀總體主要先天畸形風險同樣也增加(包括心血管畸形)(危險比1.8；95%置信區(qū)間1.2-2.8)。早期暴露于帕羅西汀后所有先天性畸形的發(fā)生率為4%，而其他抗抑郁藥物為2%。非致畸效應:新生兒在妊娠期的后三個月暴露于鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片或其它選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑可出現(xiàn)需要住院延長、呼吸支持和管飼的合并癥。這些合并癥可以在出生后立即出現(xiàn)。已報道的臨床發(fā)現(xiàn)包括：呼吸窘迫、紫紺、呼吸暫停、癲癇發(fā)作、體溫不穩(wěn)、喂哺困難、嘔吐、低血糖、肌張力過低、肌張力過高、反射亢進、震顫、神經(jīng)過敏、煩躁和經(jīng)?？?。這些表現(xiàn)與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑的直接毒性效應，或藥物戒斷綜合征相一致。應該注意的是，在一些病例的臨床表現(xiàn)與5-羥色胺綜合征相一致(參見【注意事項】-與單胺氧化酶抑制劑的潛在相互作用)。在妊娠晚期暴露于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能增加新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的風險。新生兒持續(xù)性肺動脈高壓在存活新生兒總體人群的發(fā)生率為千分之一至二，與新生兒發(fā)病率和死亡率相關。在病例對照回顧性研究中，377個新生兒有持續(xù)性肺動脈高壓，836個新生兒正常，與在妊娠期未暴露于抗抑郁藥物相比，妊娠第20周后暴露于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可導致發(fā)生新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的風險升高6倍。這是第一個關于此項風險的研究，目前尚無妊娠期暴露于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑后出現(xiàn)新生兒持續(xù)性肺動脈高壓風險的確定性證據(jù)。該研究并未包括足夠的暴露于某單一選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的病例，還難以確定是否所有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑都具有相似水平的新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的風險。 如果患者在治療期間妊娠或計劃妊娠，應建議她們向醫(yī)生通報妊娠情況。也有妊娠婦女暴露于帕羅西汀或其它選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑導致早產(chǎn)的上市后報告。在妊娠期后三個月婦女接受帕羅西汀治療，醫(yī)生應該仔細地考慮治療潛在的風險和受益(參見【用法用量】)。醫(yī)生應該注意到在一項前瞻性研究中，201位有抑郁癥病史的患者在妊娠開始時是正常的，與繼續(xù)服用抗抑郁藥物的婦女相比，在妊娠期停止服用抗抑郁藥物的婦女更可能出現(xiàn)抑郁癥復發(fā)。生育：一些臨床試驗表明SSRIs(包括帕羅西汀)可能會影響精子的質(zhì)量。這種影響顯示在治療中止后是可逆的。精子質(zhì)量的變化可能會影響一些男性的生育能力。產(chǎn)程和分娩：尚不清楚帕羅西汀對人體產(chǎn)程和分娩的效應。哺乳：和許多其他藥物一樣，帕羅西汀會隨乳汁分泌，因此帕羅西汀應慎用于哺乳期婦女。如果患者進行嬰兒哺乳，應建議她們向醫(yī)生通報哺乳情況。
• 【老年患者用藥】選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，包括帕羅西汀，在低鈉血癥風險較大的老年患者中應用可能出現(xiàn)具有臨床意義的低鈉血癥(參見【注意事項】-低鈉血癥)。在上市前，全球性鹽酸帕羅西汀速釋片臨床試驗中，17%鹽酸帕羅西汀速釋片治療患者(大約700例)為65歲或以上。藥代動力學試驗顯示老年患者鹽酸帕羅西汀速釋片的清除率降低，建議采用較低的初始劑量；然而，老年和非老年患者的不良事件總體無差異，年輕患者和老年患者的有效性也相似(參見【用法用量】)。
• 【兒童用藥】尚未確立兒童人群的安全性和有效性(參見【注意事項】-臨床惡化和自殺風險)。三項安慰劑對照的臨床試驗中，752位抑郁癥患兒參加了帕羅西汀臨床試驗，試驗資料并不能充分支持本品用于兒童。在帕羅西汀用于兒童患者的安慰劑對照臨床試驗中，接受鹽酸帕羅西汀速釋片患兒發(fā)生率至少2%且至少為安慰劑組患兒發(fā)生率的2倍的不良事件有：情緒不穩(wěn)定(包括自殺意念、自殺企圖、情緒改變和哭鬧)、神經(jīng)質(zhì)、頭暈、惡心和腹痛(參見【注意事項】-停止鹽酸帕羅西汀治療)。
• 【藥理毒理】藥理作用：鹽酸帕羅西汀是一種強效、高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。鹽酸帕羅西汀的作用機制是使突觸間隙中5-羥色胺濃度升高，增強中樞5-羥色胺神經(jīng)功能。僅微弱抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，與毒蕈堿受體、腎上腺素能α1、α2、β受體、多巴胺2（D2）受體、5-羥色胺1、2（5-HT1、5-HT2）受體和組胺H1受體幾乎無親和力。對單胺氧化酶無抑制作用。毒理研究：遺傳毒性：帕羅西汀細菌回復突變試驗、小鼠淋巴瘤試驗、程序外DNA合成試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗及大鼠顯性致死試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：生殖毒性試驗中，大鼠給予帕羅西汀15mg/kg/天[以mg/m2計算，約相當于人推薦最大劑量（MRHD）的2倍)]，受孕率下降。在2到52周的毒性研究中，發(fā)現(xiàn)雄性大鼠生殖道不可逆損傷(50mg/kg/天時可見附睪管上皮空泡x形成，25mg/kg/天時伴隨精子生成抑制的睪丸輸精管萎縮)。大鼠和家兔于器官形成期分別給予帕羅西汀50mg/kg/天和6mg/kg/天(以mg/m2計算，分別相當于MRHD的8和2倍)，未見致畸作用。但是在大鼠妊娠晚期及整個哺乳期連續(xù)給藥，哺乳期前4天幼鼠死亡增加，該作用發(fā)生在1mg/kg/天(以mg/m2計算，約相當于MRHD的1/6)，死亡原因尚不清楚。未能確定幼鼠死亡的無影響劑量。致癌性：嚙齒類動物摻食法給藥兩年的致癌性試驗中，小鼠和大鼠給予帕羅西汀劑量分別達25mg/kg/天和20mg/kg/天(以mg/m2計算，分別相當于MRHD的2和3倍)。高劑量組雄性大鼠網(wǎng)狀細胞瘤發(fā)生率顯著增加(對照組、低、中、高劑量組分別為1/100、0/50、0/50、4/50)，淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞瘤發(fā)生率呈劑量依賴性增加。雌性大鼠未見影響。小鼠中腫瘤數(shù)呈現(xiàn)劑量相關性增加，但出現(xiàn)腫瘤的小鼠數(shù)量未見藥物相關性增加。這些發(fā)現(xiàn)與人類的相關性尚不清楚。
• 【藥物過量】自鹽酸帕羅西汀速釋片在美國上市并在全球范圍內(nèi)(大約在1999年前后)廣泛應用以來，共有342例故意或意外的過量用藥的報道。這些包括帕羅西汀單用或與其他藥物合并應用的藥物過量。其中，48例死亡，17例為單用帕羅西汀。8例證實服用帕羅西汀的死亡病例廣泛地受到其他情況的干擾，包括合并其他用藥或酒精或明顯的合并疾病的存在。已知臨床結(jié)果的145例未死亡病例，大多數(shù)都康復未殘留后遺癥。已知康復的患者中最大攝入量為2000mg(相當于最大日推薦劑量的33倍)。帕羅西汀過量用藥常見的不良事件包括嗜睡、昏迷、惡心、震顫、心悸、混亂、嘔吐和眩暈。帕羅西汀單用(或合并其他物質(zhì))過量的其他值得注意的癥狀和體征為：瞳孔散大、驚厥(包括癲癇持續(xù)狀態(tài))、室性心律失常(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)、高血壓、攻擊行為、暈厥、低血壓、昏迷、心動過緩、肌張力障礙、橫紋肌溶解癥、肝功能損害癥狀(包括：肝功能衰竭、肝壞死、黃疸、肝炎和肝脂肪變性)、5-羥色胺綜合征、躁狂反應、肌痙攣、急性腎功能衰竭和尿潴留。藥物過量的處理：包括治療抑郁癥藥物過量的一般處理措施。確保呼吸道的通暢、保證供氧和換氣。監(jiān)測心率和生命體征，支持療法和對癥處理。不推薦使用催吐治療。如果需要，洗胃適用于攝入藥物時間短或有癥狀的患者，使用大孔胃灌洗管時要注意保持呼吸道的通暢。應該給予活性炭治療。由于該藥物分布容積大，采用利尿、透析、擴容和血液置換不可能有益。尚無帕羅西汀的特異解毒藥物。特別警惕那些可能攝入過量的三環(huán)抗抑郁藥物，且服用或目前正服用帕羅西汀的患者。在這種情況下，三環(huán)類藥物原形及其活性代謝產(chǎn)物的蓄積使發(fā)生后遺癥的可能性增加，并使需要嚴密醫(yī)學觀察的時間延長(參見【注意事項】—經(jīng)細胞色素CYP2D6代謝的藥物)。在處理用藥過量中，要考慮到多種藥物合用的可能性。
• 【藥代動力學】口服鹽酸帕羅西汀溶液后可被完全吸收。單劑量口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片后，清除半衰期大約為15～20小時。帕羅西汀可完全代謝，且其代謝產(chǎn)物無活性。觀察到隨劑量的增加藥代動力學參數(shù)呈非線性表現(xiàn)。帕羅西汀部分經(jīng)細胞色素P450 2D6介導代謝，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，少量由糞便排泄。尚未在細胞色素P450 2D6缺乏受試者(代謝能力差者)對帕羅西汀的藥代動力學行為進行評價。吸收和分布：鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片含有可降解的聚合物基質(zhì)(Geomatrix?)，用于控制在大約4～5小時期間帕羅西汀的溶出速率。除了控制藥物在體內(nèi)的釋放速度外，腸溶包衣可以延遲藥物在體內(nèi)開始釋放的時間，待鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片進入腸道后釋放。口服鹽酸鹽溶液后，鹽酸帕羅西汀可被完全吸收。在一項健康男女性受試者(n=23)的單劑量口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(試驗劑量包括：12.5mg、25mg、37.5mg和50mg)的藥代動力學試驗中，帕羅西汀的峰濃度(Cmax)和AUC0-inf與藥物劑量呈非線性關系(這與在鹽酸帕羅西汀即釋劑型所觀察到的相似)，在四種試驗劑量中，Cmax平均值分別為2.0、5.5、9.0和12.5ng/mL；AUC0-inf平均值分別為121、261、338和540ng.hr./mL。達峰時間(Tmax)一般在服藥后的6～10h，這說明與即釋劑型相比腸溶緩釋片的吸收速率降低。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(25mg)的生物利用度不受食物的影響。帕羅西汀廣泛地分布于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的整個機體中，僅有1%存在于血漿中。當濃度為100ng/ml和400ng/ml時，帕羅西汀與血漿蛋白結(jié)合率分別約為95%和93%。在臨床應用時，帕羅西汀的血藥濃度通常低于400ng/ml。在體外，帕羅西汀并不影響苯妥因或華法令與血漿蛋白的結(jié)合。代謝和排泄：單劑量口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(劑量12.5mg、25mg、37.5mg和50mg)后，平均清除半衰期為15～20小時。連續(xù)口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片25mg/天，可在2周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(這與即釋劑型是可比的)。在一項健康男女性受試者(N=23例)多次給藥試驗中：口服鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(25mg/天)達到穩(wěn)態(tài)時其平均Cmax、Cmin和AUC0-24值分別為30ng/mL、20ng/mL和550ng.hr./mL。即釋劑型帕羅西汀的相應研究：與單劑量數(shù)據(jù)推測值比較，穩(wěn)態(tài)藥物暴露量(依據(jù)AUC0-24)高出幾倍。這種過度蓄積是由于參與帕羅西汀代謝的一種酶易于飽和所致。在老年和成年患者的穩(wěn)態(tài)劑量等比試驗中，老年和成年患者分別口服鹽酸帕羅西汀速釋片20～40mg/天和20～50mg/天，發(fā)現(xiàn)這二種人群的劑量和血藥濃度均表現(xiàn)出非線性特點，再次反映出代謝途徑的飽和。每日40mg的Cmin值甚至是每日20mg的Cmin值的4～6倍?？诜笈亮_西汀可被完全代謝。主要代謝產(chǎn)物為易于清除的氧化和甲基化的極性結(jié)合物。主要的代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合物為主，并已經(jīng)分離和鑒定。資料顯示這些代謝產(chǎn)物對5-羥色胺攝取的抑制效能僅是原形化合物的1/50。帕羅西汀部分經(jīng)細胞色素P450 2D6所代謝。在臨床用藥量時，這個酶的飽和度表現(xiàn)為隨劑量增加和治療時間延長，帕羅西汀藥動學呈非線性特點。在帕羅西汀的代謝中，酶的作用同樣提示潛在的藥物相互作用(參見【注意事項】)。單劑口服帕羅西汀溶液30mg后的10天內(nèi)，大約64%的藥物經(jīng)尿液排泄，其中2%為原形化合物、62%為代謝產(chǎn)物。給藥后10天內(nèi)，大約36%經(jīng)糞便(可能是通過膽汁)排泄，其中大部分為代謝產(chǎn)物，原形化合物不到1%。
• 【貯藏】25℃以下貯存。
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】加拿大BORA PHARMACEUTICAL SERVICES INC.
• 【藥品上市許可持有人】加拿大GLAXOSMITHKLINE INC.
• 【批準文號】國藥準字HJ20170001
• 【生產(chǎn)地址】加拿大7333 MISSISSAUGA ROAD, MISSISSAUGA, ONTARIO, CANADA, L5N 6L4
• 【藥品本位碼】86979544000015

注冊證號 國藥準字HJ20170001
原注冊證號 H20170001
上市許可持有人英文名稱 GLAXOSMITHKLINE INC.
上市許可持有人地址（英文） 100 MILVERTON DRIVE, SUITE 800, MISSISSAUGA, ON, CANADA, L5R 4H1
產(chǎn)品名稱（中文） 鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片
產(chǎn)品名稱（英文） Paroxetine Hydrochloride Enteric-Coated Sustained-Release Tablets
劑型（中文） 片劑
規(guī)格（中文） 12.5mg [按帕羅西汀(C??H??FNO?)計]
包裝規(guī)格（中文） 10片/盒、30片/盒
生產(chǎn)廠商（英文） BORA PHARMACEUTICAL SERVICES INC.
廠商地址（英文） 7333 MISSISSAUGA ROAD, MISSISSAUGA, ONTARIO, CANADA, L5N 6L4
廠商國家/地區(qū)（中文） 加拿大
廠商國家/地區(qū)（英文） CANADA
發(fā)證日期 2021-08-09
有效期截止日 2026-08-08
藥品本位碼 86979544000015
產(chǎn)品類別 化學藥品

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