• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】二甲雙胍恩格列凈片(Ⅴ)
• 【商品名/商標(biāo)】

  希呋安

• 【規(guī)格】1000mg/5mg*10片
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其活性成份為恩格列凈和鹽酸二甲雙胍。每片含鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈5mg。
• 【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  希呋安二甲雙胍恩格列凈片(Ⅴ)配合飲食控制和運(yùn)動，適用于正在接受恩格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，用于改善這些患者的血糖控制。用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者。本品可能增加這些患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)（參見【注意事項(xiàng)】）。

• 【用法用量】開始本品治療前：在血容量不足的患者中，開始使用本品前對血容量不足進(jìn)行糾正（參見【注意事項(xiàng)】）。開始使用本品前建議根據(jù)臨床指標(biāo)評估腎功能，之后應(yīng)定期評估。推薦劑量：應(yīng)該根據(jù)患者現(xiàn)在使用的治療方案個(gè)體化決定本品起始劑量：如果患者是從鹽酸二甲雙胍更換為本品，則起始劑量為含恩格列凈5mg的本品；同時(shí)鹽酸二甲雙胍的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。如果患者是從恩格列凈更換為本品，則起始劑量為含鹽酸二甲雙胍500mg的本品；同時(shí)恩格列凈的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。如果患者是從恩格列凈與二甲雙胍的聯(lián)合用藥更換為本品，則應(yīng)保持恩格列凈和二甲雙胍每日總劑量與原治療方案一致。每日2次隨餐服用，逐漸遞增劑量，以減輕二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)。應(yīng)該根據(jù)治療的有效性以及耐受性調(diào)整劑量，但是不可以超出每日推薦的最大劑量（鹽酸二甲雙胍2000mg和恩格列凈25mg）。（本品規(guī)格為鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈5mg、鹽酸二甲雙胍1000mg與恩格列凈12.5mg，不適用于其他需要調(diào)整劑量的患者）。在腎功能損害患者中的推薦劑量：本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（參見【禁忌】以及【注意事項(xiàng)】）。因碘造影劑成像造成的停藥：由于本品含有二甲雙胍，因碘造影劑成像相關(guān)停藥要求詳細(xì)如下所示：對于eGFR在45～60mL/min/1.73㎡的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者將接受動脈內(nèi)注射碘造影劑的患者，必須在碘造影劑成像檢查時(shí)或者檢查開始前停止使用本品。在成像檢查后48小時(shí)，應(yīng)該重新評價(jià)eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始使用本品。肝損害患者：本品一般應(yīng)避免用于存在臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病證據(jù)的患者（參見【注意事項(xiàng)】）。
• 【不良反應(yīng)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：以下重要不良反應(yīng)同時(shí)請參見【注意事項(xiàng)】：●乳酸酸中毒●酮癥酸中毒●血容量不足●尿膿毒癥和腎盂腎炎●與胰島素和胰島素促泌劑合并用藥時(shí)低血糖●會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s壞疽）●生殖器真菌感染●超敏反應(yīng)●維生素B12缺乏。臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于臨床試驗(yàn)是在各種不同的條件下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，它們可能無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。在3456例接受16-24周治療的2型糖尿病患者中評價(jià)了恩格列凈（每日劑量10mg和25mg）與鹽酸二甲雙胍（每日平均劑量約為1800mg）聯(lián)合治療的安全性，其中926例患者接受了安慰劑，1271例患者接受了每日10mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療，1259例患者接受了每日25mg恩格列凈聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療。在安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組中，因不良事件導(dǎo)致終止治療的比例分別為3.0%、2.8%和2.9%。在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈治療：在一項(xiàng)鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈10mg和25mg每日一次治療的24周安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，不管研究者評估的因果關(guān)系如何，不良反應(yīng)的報(bào)告率均小于5%，而且均不超過安慰劑組的報(bào)告率。恩格列凈：表1中數(shù)據(jù)來自多項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總（表1詳見紙質(zhì)說明書）。試驗(yàn)中，恩格列凈用作單藥治療或用作添加治療。這些數(shù)據(jù)反映了1976例患者的恩格列凈暴露，平均暴露持續(xù)時(shí)間大約為23周?；颊呓邮馨参縿∟=995）、恩格列凈10mg（N=999）或恩格列凈25mg（N=977）每日一次。該人群的平均年齡為56歲，3%的患者年齡大于75歲。人群中一半以上患者（55%）為男性，46%為白人，50%為亞洲人，3%為黑人或非裔美國人?；€時(shí)，57%的人群患糖尿病5年以上，平均血紅蛋白A1c（HbA1c）為8%。基線時(shí)確診的糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎?。?%）、視網(wǎng)膜病變（8%）或神經(jīng)病變（16%）。91%的患者基線腎功能正常或輕度損害，9%的患者為中度損害（平均eGFR86.8mL/min/1.73㎡）。血容量不足：恩格列凈可導(dǎo)致滲透性利尿，而滲透性利尿可能導(dǎo)致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。在安慰劑對照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.3%、0.5%和0.3%報(bào)告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)（如，血壓（動態(tài)）下降、收縮壓下降、脫水、低血壓、低血容量、體位性低血壓和暈厥）。在有血容量下降風(fēng)險(xiǎn)的患者中，恩格列凈可能增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)（參見【注意事項(xiàng)】）。排尿增多：在安慰劑對照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受恩格列凈的患者較接受安慰劑的患者更常見排尿增多的不良反應(yīng)（如，多尿、尿頻和夜尿）（見表1）。尤其是夜尿，在接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者中分別有0.4%、0.3%和0.8%的人群報(bào)告率。低血糖：各研究的低血糖發(fā)生率參見紙質(zhì)說明書表2。生殖器真菌染：在安慰劑對照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受恩格列凈治療的患者較接受安慰劑的患者生殖器真菌感染（如，陰道真菌感染、陰道感染、生殖器真菌感染、外陰陰道念珠菌病和外陰炎）的發(fā)生率增加，隨機(jī)分配至安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg組的患者中分別有0.9%、4.1%和3.7%發(fā)生此類事件。0%的安慰劑治療患者和0.2%的恩格列凈10mg或25mg治療患者因生殖器感染而退出研究。女性患者中生殖器真菌感染較男性患者更常見（見表1）。接受恩格列凈10mg（小于0.1%）和恩格列凈25mg（0.1%）治療的男性患者中包莖感染較接受安慰劑患者（0%）更常見。尿路感染：在安慰劑對照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受恩格列凈治療的患者較接受安慰劑的患者尿路感染（如，尿路感染、無癥狀菌尿和膀胱炎）的發(fā)生率增加（見表1）。有慢性或復(fù)發(fā)性尿路感染病史的患者更可能發(fā)生尿路感染。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組分別有0.1%、0.2%和0.1%的患者因尿路感染而停止治療。女性患者中尿路感染更常見。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的女性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為16.6%、18.4%和17.0%，而男性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為3.2%、3.6%和4.1%（參見【注意事項(xiàng)】）。二甲雙胍：在開始二甲雙胍治療后，最常見（＞5%）的已知不良反應(yīng)是腹瀉、惡心/嘔吐、胃氣脹、腹部不適、消化不良、虛弱和頭痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：恩格列凈：血清肌酐升高和eGFR降低：開始恩格列凈治療會導(dǎo)致開始治療后幾周內(nèi)血清肌酐升高和eGFR降低，隨后這些變化保持穩(wěn)定。在對中度腎損傷患者的研究中觀察到肌酐和eGFR的均值變化更大。在一項(xiàng)長期心血管結(jié)局試驗(yàn)中，第4周時(shí)血清肌酐升高和eGFR降低大致上分別不超過0.1mg/dL和-9.0mL/min/1.73㎡，且治療停止后可逆，提示急性血流動力學(xué)的改變在恩格列凈治療引起的腎功能變化中可能發(fā)揮了一定的作用。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高：在接受恩格列凈治療的患者中曾觀察到劑量相關(guān)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者LDL-C分別升高2.3%、4.6%和6.5%。治療組間基線平均LDL-C水平的范圍是90.3mg/dL至90.6mg/dL。血細(xì)胞積壓升高：在安慰劑對照研究的匯總分析中，安慰劑治療患者的中位紅細(xì)胞壓積降低1.3%，恩格列凈10mg治療患者升高2.8%，恩格列凈25mg治療患者升高2.8%。安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組內(nèi)紅細(xì)胞壓積最初在參考范圍內(nèi)的患者中，治療結(jié)束時(shí)分別有0.6%、2.7%和3.5%的患者數(shù)值高于參考范圍上限。二甲雙胍：維生素B12降低：在二甲雙胍的29周臨床研究中，大約7%的患者觀察到先前正常的血清維生素B12水平降到正常值以下（參見【注意事項(xiàng)】）。上市后經(jīng)驗(yàn)：上市后使用期間已發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由規(guī)模不確定的人群自發(fā)報(bào)告，所以通常不能可靠地估測其發(fā)生頻率或確立其與藥物暴露量的因果關(guān)系。恩格列凈：●胃腸系統(tǒng)疾?。罕忝亍窀腥荆簳帀乃佬越钅ぱ祝‵ournier壞疽）、尿膿毒癥和腎盂腎炎●代謝及營養(yǎng)類疾?。和Y酸中毒●腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I損傷●皮膚及皮下組織類疾病：血管性水腫、皮膚反應(yīng)（例如皮疹、蕁麻疹）鹽酸二甲雙胍：●肝膽系統(tǒng)疾?。耗懼俜e型、肝細(xì)胞型和混合肝細(xì)胞型肝損傷。
• 【禁忌】本品禁用于下列患者：●中度至重度腎功能損害（eGFR＜45mL/min/1.73㎡）、終末期腎病或透析（參見【注意事項(xiàng)】）。●急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒（參見【注意事項(xiàng)】）?！駥Χ鞲窳袃簟⒍纂p胍或者本品的任何輔料成分過敏，出現(xiàn)過血管性水腫等反應(yīng)（參見【注意事項(xiàng)】）?！窨赡苡绊懩I功能的急性病情，如：脫水、嚴(yán)重感染、休克。●可造成組織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉膼夯?，例如失代償心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克?！駠?yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床低血壓和缺氧?！裉悄虿』杳郧膀?qū)期?！窀喂δ懿蝗?、急性酒精中毒、酗酒?！窬S生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
• 【注意事項(xiàng)】乳酸酸中毒：二甲雙胍上市后已有乳酸酸中毒病例報(bào)告，包括死亡病例。這些病例在最初期通常難以察覺，僅伴有不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特異性癥狀；但是，已在重度酸中毒患者中觀察到低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍乳酸酸中毒的特征為pH值降低（＜7.35）、血乳酸濃度升高（＞5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血證據(jù)）以及乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加；而且血漿二甲雙胍濃度一般＞5μg/mL。二甲雙胍減緩了肝臟對乳酸的攝取，增加了血乳酸水平，這可能會增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有危險(xiǎn)的患者。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒，應(yīng)該立即到醫(yī)院開始一般支持性措施，而且應(yīng)該立即停用本品。在確診或強(qiáng)烈懷疑乳酸酸中毒的本品治療患者中，建議立即進(jìn)行血液透析，以糾正酸中毒和去除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍是可透析的，在良好的血液動力學(xué)條件下，清除率高達(dá)170mL/min）。血液透析通常能逆轉(zhuǎn)乳酸酸中毒癥狀，并且恢復(fù)。教育患者及其家屬關(guān)于乳酸酸中毒的癥狀；指導(dǎo)他們在發(fā)生這些癥狀時(shí)停用本品，并且向他們的醫(yī)療保健提供者報(bào)告這些癥狀。對于二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的任何已知和潛在危險(xiǎn)因素，降低和控制二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的建議如下：腎功能損害：二甲雙胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有嚴(yán)重腎功能損害的患者中發(fā)生。因?yàn)槎纂p胍主要通過腎臟排泄，所以二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害嚴(yán)重度的增加而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括（參見【用法用量】、【臨床藥理】）：●在開始服用本品之前，應(yīng)確認(rèn)腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）。●本品禁用于eGFR＜45mL/min/1.73㎡的患者（參見【禁忌】）?！駥τ谒蟹帽酒返幕颊?，至少每年評估一次eGFR。在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（如老年人）中，應(yīng)該更頻繁地評估腎功能。藥物相互作用：本品與某些藥物合并用藥可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)：損害腎功能的藥物[包括降壓藥、利尿劑和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）]、導(dǎo)致血流動力學(xué)明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積的藥物（參見【藥物相互作用】）。因此，這種情況下應(yīng)該考慮更頻繁地監(jiān)測患者。年齡≥65歲：二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡的增高而增加，因?yàn)槔夏昊颊甙l(fā)生肝功能、腎功能或心臟功能損害的可能性高于年輕患者。在老年患者中，應(yīng)該更頻繁地評估腎功能（參見【老年用藥】）。使用造影劑的放射成像檢查：對接受二甲雙胍治療的患者進(jìn)行靜脈注射碘造影劑可導(dǎo)致急性腎功能下降以及發(fā)生乳酸酸中毒。因使用造影劑的停藥要求詳見【用法用量】。手術(shù)和其他操作：手術(shù)或其他操作期間禁食禁水可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。在患者禁食禁水時(shí)，應(yīng)該暫時(shí)停用本品。在接受常規(guī)麻醉、脊髓或硬膜外麻醉的手術(shù)時(shí)必須停止服用二甲雙胍。術(shù)后至少48小時(shí)或恢復(fù)進(jìn)食并且腎功能經(jīng)評估穩(wěn)定后才可以重新開始服用。缺氧狀態(tài)：在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和血氧不足時(shí)）的背景下報(bào)告了數(shù)例上市后二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥以及其他與低氧血癥相關(guān)的狀況均可與乳酸酸中毒有關(guān)，而且也可能會導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。當(dāng)發(fā)生此類事件時(shí)，停止使用本品。過度飲酒：酒精可能會增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的影響，這可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。告誡患者在服用本品時(shí)不要過度飲酒。肝功能損害：已有肝功能損害患者發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。這可能是因?yàn)槿樗崆宄氏陆?，?dǎo)致血乳酸水平增高。因此，對于有臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)表明患有肝病的患者，應(yīng)該避免使用本品。酮癥酸中毒：在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的1型和2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測中曾報(bào)告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病。服用恩格列凈的患者中已有報(bào)告酮癥酸中毒致死性病例。在針對1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗(yàn)中，與接受安慰劑的患者相比，接受SGLT2抑制劑的患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。本品不適用于治療1型糖尿病患者。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估酮癥酸中毒情況。因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，也可能存在本品相關(guān)酮癥酸中毒。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對患者進(jìn)行評價(jià)，并應(yīng)及時(shí)開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物替代。在許多上市后報(bào)告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因?yàn)槠溲撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒通常預(yù)期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認(rèn)了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、減少熱量攝入、手術(shù)、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史）和酗酒。開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。對于有手術(shù)計(jì)劃的患者，請考慮在手術(shù)前至少3天暫時(shí)中止接受本品的治療。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒的情況，并暫時(shí)停用本品。重新接受本品的治療之前，請確保解決了酮癥酸中毒的危險(xiǎn)因素。指導(dǎo)患者觀察酮癥酸中毒的體征和癥狀，并指示患者如出現(xiàn)體征和癥狀時(shí)立即中止接受本品的治療，并立即就醫(yī)。血容量不足：恩格列凈會引起血容量不足，有時(shí)可能表現(xiàn)為低血壓癥狀或肌酐急性一過性變化（參見【不良反應(yīng)】）。上市后報(bào)告過接受SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）治療的2型糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析。腎功能損害（eGFR小于60mL/min/1.73㎡）患者、老年患者或使用袢利尿劑的患者出現(xiàn)血容量不足或低血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。具有一種或多種上述特征的患者開始使用本品前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能。對于血容量不足的患者，應(yīng)在開始使用本品前糾正此狀況。開始治療后，監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀以及腎功能。尿膿毒癥和腎盂腎炎：SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后監(jiān)測中已有報(bào)告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，應(yīng)評估患者尿路感染的體征和癥狀，及時(shí)給予治療（參見【不良反應(yīng)】）。聯(lián)合胰島素或胰島素促泌劑相關(guān)低血糖：已知胰島素和胰島素促泌劑可導(dǎo)致低血糖。當(dāng)恩格列凈與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加（參見【不良反應(yīng)】）。二甲雙胍與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，可能會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合使用時(shí)，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s壞疽）：在服用SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）治療的糖尿病患者的上市后監(jiān)測中，有報(bào)告會陰部壞死性筋膜炎（也稱為Fournier’s壞疽）的病例。這是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)。女性和男性中均有報(bào)告。嚴(yán)重后果包括可導(dǎo)致住院治療、多次手術(shù)和死亡。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應(yīng)進(jìn)行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即使用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)。同時(shí)停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)奶娲煼刂蒲?。生殖器真菌感染：恩格列凈可增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)（參見【不良反應(yīng)】）。有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測和治療。超敏反應(yīng)：在恩格列凈上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告（如血管性水腫）。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停止服用本品，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療方案積極采取措施，并應(yīng)密切觀察直至癥狀消失。本品禁止用于對本品的活性成分或本品任何輔料過敏的患者（參見【禁忌】）。維生素B12缺乏：在為期29周的二甲雙胍臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大約有7%使用二甲雙胍治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下。這些降低可能是由于干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，可能引起貧血，但當(dāng)停用二甲雙胍或使用維生素B12補(bǔ)充劑后，似乎可被迅速逆轉(zhuǎn)。某些個(gè)別患者（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者）似乎易于發(fā)生維生素B12低于正常水平。接受本品治療的患者應(yīng)每年進(jìn)行一次血液學(xué)參數(shù)檢測，每2-3年進(jìn)行一次維生素B12檢測，并處理異常情況（參見【不良反應(yīng)】）。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：對于計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍，但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。不建議在妊娠中期及晚期使用恩格列凈。孕婦使用本品或恩格列凈的可用數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的嚴(yán)重出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)妊娠期內(nèi)使用二甲雙胍的已發(fā)表研究沒有二甲雙胍與嚴(yán)重出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確關(guān)系的報(bào)告。妊娠期血糖控制不佳會對母體和胎兒產(chǎn)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，在HbA1c＞7%的孕前糖尿病女性中，嚴(yán)重出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為6%-10%，但在HbA1c＞10%的女性中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%-25%。本品適用人群中流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值不詳。對于美國的普通人群，在臨床上已證實(shí)的孕婦中嚴(yán)重出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值分別為2%-4%和15%-20%。臨床考慮：疾病相關(guān)的母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)：妊娠期內(nèi)糖尿病控制不佳增加母體的糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳增加胎兒的嚴(yán)重出生缺陷、死產(chǎn)和巨大兒相關(guān)發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)。人體數(shù)據(jù)來自上市后研究的已發(fā)表數(shù)據(jù)沒有妊娠期間使用的二甲雙胍與嚴(yán)重出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局存在明確關(guān)系的報(bào)告。但是，由于方法的局限性，包括樣本量小以及對照組不一致，所以這些研究不能明確得出不存在二甲雙胍相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。哺乳期：二甲雙胍可以通過乳汁分泌。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。本品或其成分（恩格列凈或二甲雙胍）是否會隨人類乳汁分泌、對哺乳嬰兒的影響或者對乳汁生成影響的信息有限。有限的已發(fā)表的研究報(bào)告，二甲雙胍會分泌到人體乳汁中。由于人腎臟成熟發(fā)生在子宮內(nèi)以及可能會存在哺乳暴露的出生后初始2年內(nèi)，所以可能會對人體腎臟發(fā)育產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于可能會對哺乳嬰兒產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括恩格列凈可能會影響出生后腎臟發(fā)育，因此，不建議哺乳期患者使用本品。研究數(shù)據(jù)已發(fā)表的臨床哺乳期研究報(bào)告，二甲雙胍可隨乳汁分泌，導(dǎo)致嬰兒暴露劑量約為母體體重校正劑量的0.11%至1%，而且母乳/血漿濃度比值在0.13至1之間。但是，由于樣本量小，而且在嬰兒中收集的不良事件數(shù)據(jù)有限，所以這些研究不能對哺乳期內(nèi)使用二甲雙胍的風(fēng)險(xiǎn)得出明確結(jié)論。育齡期女性：應(yīng)該與絕經(jīng)前婦女討論意外懷孕的可能性，因?yàn)橐恍┎慌怕褘D女接受二甲雙胍治療可能會導(dǎo)致排卵。
• 【老年患者用藥】恩格列凈治療可能會引起腎功能異常，而二甲雙胍主要通過腎臟排泄，而且年齡增長會引起腎功能下降，所以在老年患者中用藥時(shí)應(yīng)更頻繁地評估腎功能。恩格列凈：不建議根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例（32%）≥65歲，491例（6%）≥75歲。預(yù)期恩格列凈在腎功能損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)分別增加至10.5%、15.7%和15.1%（參見【注意事項(xiàng)】、【不良反應(yīng)】）。鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的臨床研究中的老年患者數(shù)量不足，不能確定老年患者的治療反應(yīng)是否不同于年輕患者，但報(bào)告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的治療反應(yīng)存在差異。一般說來，為老年患者選擇劑量應(yīng)慎重，通常以劑量范圍的下限作為起始劑量，因?yàn)檫@些患者肝功能、腎功能或心臟功能降低的發(fā)生率較高、合并疾病或使用其他藥物治療的頻率更高，且乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)更高。在老年患者中用藥時(shí)，應(yīng)更頻繁地評估腎功能（參見【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【臨床藥理】）。
• 【兒童用藥】尚未建立二甲雙胍恩格列凈片在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為恩格列凈、鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。恩格列凈：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT-2）是將腎小球?yàn)V液中的葡萄糖重吸收進(jìn)入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液排出。二甲雙胍：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。毒理研究：恩格列凈：遺傳毒性：恩格列凈Ames試驗(yàn)、小鼠體外淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：恩格列凈在700mg/kg/日劑量（按AUC計(jì)算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍）下未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍）下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/日劑量（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍）下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第6天至離乳（哺乳第20天）給予恩格列凈100mg/kg/日（按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的16倍）未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/日劑量下（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍）可導(dǎo)致大鼠子代體重減輕。幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日劑量下（按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的13倍）可見腎重量增加、腎小管和腎盂擴(kuò)張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。致癌性：在小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下（按暴露量計(jì)算，雌性和雄性小鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但雄性小鼠可見腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。在大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下（按暴露量計(jì)算，雌性和雄性大鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍），雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。鹽酸二甲雙胍：遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時(shí)，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。復(fù)方制劑：尚未開展恩格列凈與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥動物試驗(yàn)評價(jià)致癌性、遺傳毒性或生育力損傷。大鼠13周重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果顯示，恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥不會增加毒性。妊娠大鼠器官形成期聯(lián)合給予恩格列凈和鹽酸二甲雙胍，未見對發(fā)育有明顯不良影響，按臨床暴露AUC計(jì)算，分別約是恩格列凈10mg和25mg劑量的35倍和14倍，是二甲雙胍2000mg的4倍。
• 【藥物過量】如果發(fā)生本品藥物過量，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采用常規(guī)支持治療措施（如清除胃腸道內(nèi)未吸收的物質(zhì)、采用臨床監(jiān)測以及開始支持性治療）已發(fā)生過鹽酸二甲雙胍藥物過量，包括服藥量大于50g。在鹽酸二甲雙胍藥物過量病例中，大約32%的病例報(bào)告了乳酸酸中毒（參見【注意事項(xiàng)】）。在良好血液動力學(xué)條件下，二甲雙胍可以以高達(dá)170mL/min的清除率被透析。因此，血液透析可能有助于清除懷疑二甲雙胍過量的患者體內(nèi)蓄積的藥物。尚未研究通過血液透析去除恩格列凈。
• 【藥代動力學(xué)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：二甲雙胍恩格列凈片：在國內(nèi)外健康受試者生物等效性研究的結(jié)果表明，復(fù)方制劑（二甲雙胍恩格列凈片）與相應(yīng)劑量的恩格列凈和鹽酸二甲雙胍片單方制劑聯(lián)合使用具有生物等效性。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，餐后狀態(tài)給予12.5mg恩格列凈/1000mg二甲雙胍，恩格列凈的AUC減少9%，Cmax減少28%。對于二甲雙胍，與空腹?fàn)顟B(tài)相比AUC減少12%，Cmax減少26%。認(rèn)為觀察到的食物對恩格列凈和二甲雙胍產(chǎn)生的效應(yīng)不具有臨床相關(guān)性。恩格列凈：吸收：恩格列凈在健康志愿者和2型糖尿病患者中的藥代動力學(xué)特征未觀察到具有臨床意義的差異?？诜o藥后1.5小時(shí)達(dá)到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1870nmol·h/L和259nmol/L（10mg恩格列凈每日一次治療）和4740nmol·h/L和687nmol/L（25mg恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內(nèi)，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)相似，提示藥代動力學(xué)隨時(shí)間推移呈線性。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，進(jìn)食高脂肪和高熱量餐后給予25mg恩格列凈導(dǎo)致暴露稍低，AUC降低大約16%，Cmax降低大約37%。認(rèn)為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學(xué)的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進(jìn)食后或空腹時(shí)給予。分布：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析估計(jì)表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為73.8L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細(xì)胞分區(qū)大約有36.8%，血漿蛋白結(jié)合為86.2%。消除：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，估計(jì)恩格列凈的表觀終末消除半衰期為12.4小時(shí)，表觀口服清除率為10.6L/h。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到相對于血漿AUC，蓄積高達(dá)22%，這與恩格列凈的半衰期一致。代謝：人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10%。體外研究表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9進(jìn)行葡萄糖醛酸反應(yīng)。排泄：健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約95.6%的藥物相關(guān)放射性隨糞便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型。鹽酸二甲雙胍：吸收：空腹服用時(shí)，500mg鹽酸二甲雙胍片的絕對生物利用度約為50-60%。使用鹽酸二甲雙胍片500mg至1500mg以及850mg至2550mg單次口服給藥的研究表明，隨著劑量的增加未見比例化劑量反應(yīng)關(guān)系，這是由吸收下降造成，而不是排泄變化造成。與相同規(guī)格的片劑空腹給藥相比，隨餐單次服用850mg鹽酸二甲雙胍片后，Cmax大約下降40%，AUC下降25%，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）延長35分鐘，這表明食物可降低鹽酸二甲雙胍的吸收程度，稍微延遲鹽酸二甲雙胍的吸收。這些下降的臨床意義尚不詳。分布：鹽酸二甲雙胍速釋片850mg單次口服給藥后，鹽酸二甲雙胍的表觀分布容積（V/F）平均為654±358L。與蛋白結(jié)合率超過90%的磺脲類藥物相比，鹽酸二甲雙胍的血漿蛋白結(jié)合可忽略不計(jì)。鹽酸二甲雙胍會分布到紅細(xì)胞中，極有可能與時(shí)間有關(guān)。在以常用臨床劑量和給藥方案服用鹽酸二甲雙胍片時(shí)，鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在24～48小時(shí)內(nèi)達(dá)穩(wěn)，而且通常＜1μg/mL。在鹽酸二甲雙胍的對照臨床試驗(yàn)中，即使在最大劑量時(shí)，鹽酸二甲雙胍的血藥峰濃度也不超過5μg/mL。消除：二甲雙胍的血漿消除半衰期約為6.2小時(shí)。在血液中，消除半衰期約為17.6小時(shí)，這表明紅細(xì)胞可能是一個(gè)分布室。代謝：在正常受試者中開展的單次靜脈給藥研究證明，二甲雙胍以原型藥物從尿液中排出，二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝（人體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何代謝產(chǎn)物），也不經(jīng)膽汁排泄。排泄：口服給藥后，大約90%的吸收藥物在初始24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟途徑排泄。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，這表明經(jīng)腎小管排泄是鹽酸二甲雙胍的主要清除途徑。
• 【貯藏】密封保存。
• 【生產(chǎn)廠家】江蘇飛馬藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20249363
• 【生產(chǎn)地址】南通市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)中天路
• 【條形碼】6943963500320
• 【藥品本位碼】86901669000618

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