• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】二甲雙胍維格列汀片(Ⅱ)
• 【規(guī)格】規(guī)格待補充
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含鹽酸二甲雙胍850mg與維格列汀50mg。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  本品配合飲食和運動治療，用于正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。

• 【用法用量】成人：本品用于降糖治療時，劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、療效和對藥物的耐受程度個性化定制，但維格列汀最大日劑量不得超過推薦的100mg。通常的給藥方案是，每日兩次，早晚各一片。用餐時或飯后服用本品可減輕二甲雙胍胃腸道癥狀(參見[藥代動力學(xué)])。如果漏服本品，應(yīng)在記起的時候盡快補服，但同一天總共不得服用兩倍劑量的本品。對于正同時接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療需要更換為本品的患者：本品的起始劑量應(yīng)根據(jù)正在服用的維格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。特殊人群：腎功能不全患者：開始應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療之前及治療后(至少每年一次)評估腎小球濾過率(eGFR)。在有腎功能不全惡化風險的患者和老年患者中，應(yīng)該更為頻繁地評估腎功能，例如每3-6個月一次。二甲雙胍最大日劑量最好應(yīng)該分為2-3次給藥。在考慮給予eGFR＜60ml/(min·1.73㎡)患者含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)之前，應(yīng)該評估可能增加乳酸酸中毒的風險因素(參見[注意事項])。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。eGFR≥60ml/(min·1.73㎡)無需調(diào)整劑量，eGFR45～59ml/(min·1.73㎡)減量，eGFR＜45ml/(min·1.73㎡)禁用(參見[禁忌])。肝功能不全患者：用藥前，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＞正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(參見[禁忌]、[注意事項]和[不良反應(yīng)])。
• 【不良反應(yīng)】據(jù)文獻報道：尚無二甲雙胍維格列汀片的臨床療效試驗數(shù)據(jù)，但試驗表明二甲雙胍維格列汀片與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，據(jù)文獻報道該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。安全性特征總結(jié)：大部分不良反應(yīng)為輕度或一過性，無需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。在使用維格列汀片過程中，有極少數(shù)患者報告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50mg維格列汀每日一次給藥組、50mg維格列汀每日兩次給藥組和所有的對照組，ALT或AST評價結(jié)果≥3×ULN的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測結(jié)果或末次治療期訪視的檢測結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2%、0.3%和0.2%。即使出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。維格列汀治療組罕有血管性水腫報告，報告發(fā)生率與對照組相似。維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑聯(lián)合用藥時，報告發(fā)生比例較高。大部分事件為輕度，并且在維格列汀繼續(xù)治療中恢復(fù)。不良反應(yīng)列表及其他內(nèi)容詳見紙質(zhì)說明書。
• 【禁忌】1.已知對維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過敏者。2.乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。3.重度腎功能不全(eGFR＜45ml/(min·1.73m2)患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者(如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對比劑)。4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＞正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者。6.酒精中毒患者。7.哺乳期婦女。
• 【注意事項】對需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者。心力衰竭：尚無維格列汀用于NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級患者的臨床試驗，因此，不推薦此類患者使用。二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類患者人群禁用本品。維格列?。焊螕p傷：不推薦肝損傷患者(包括開始給藥前ALT或AST＞正常值上限2.5倍的患者)使用維格列汀(參見[用法用量]、[禁忌]和[藥物相互作用])。肝酶監(jiān)測：在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(LFT)結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。維格列汀給藥前應(yīng)對患者進行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用維格列汀時，需每三個月測定一次患者的肝功能，此后需定期檢測。應(yīng)對出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進行復(fù)查，以確證檢測結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當患者的AST或ALT超過ULN的3倍或持續(xù)升高時，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。停止使用本品且LFT結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開始使用本品。皮膚疾?。涸诤锏木S格列汀非臨床毒理研究中報告了皮膚損害，包括四肢起泡和潰瘍(參見[藥理毒理])。但臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外，據(jù)報道，上市后有報告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護理、監(jiān)測皮膚疾病，如起泡或潰瘍。胰腺炎：上市后有自發(fā)性報告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀：持續(xù)、重度腹痛。據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。二甲雙胍：乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種極為罕見但非常嚴重的代謝并發(fā)癥，最常伴發(fā)急性腎功能惡化或心肺疾病或膿毒癥。二甲雙胍蓄積可引起急性腎功能惡化和乳酸酸中毒風險增加?；颊甙l(fā)生脫水時(例如，因重度腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入減少)，應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)。應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者應(yīng)該慎用可能嚴重損害腎功能的藥品(例如降壓藥、利尿劑和NSAIDs)。乳酸酸中毒的其他風險因素有過量飲酒、肝功能不全、沒有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長時間禁食、任何可能導(dǎo)致缺氧的疾病、合用可能導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品(參見[禁忌]和[藥物相互作用])。乳酸酸中毒的診斷：應(yīng)該告知患者和/或看護人乳酸酸中毒的風險。乳酸酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、無力和體溫降低，進而出現(xiàn)昏迷。如果發(fā)生疑似癥狀，患者應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)。化驗結(jié)果的診斷標準為：血液pH值(＜7.35)下降、增加的血漿中乳酸水平(＞5mmol/L)、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時，應(yīng)立即停止使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，同時將患者收治入院(參見[藥物過量])。腎功能監(jiān)測：應(yīng)該在開始治療之[及開始治]之后(定期)評估eGFR(參見用法用量)。eGFR＜45ml/(min·1.73m2)的患者不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，患有改變腎功能疾病的患者應(yīng)該暫時停用含二甲雙胍產(chǎn)品(參見[禁忌])。目前已知二甲雙胍主要通過腎臟排。二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸酸中毒的風險與其腎功能損傷程度成正比。因為隨著年齡的增長，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時，應(yīng)謹慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時還須定期對老年患者的腎功能進行監(jiān)測。當患者的腎功能可能受損時，如患者開始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開始接受NSAID(非甾體抗炎藥物)治療時，此時使用二甲雙胍應(yīng)特別謹慎。在二甲雙胍給藥前應(yīng)對患者的腎功能進行評估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次，肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查2-4次。此外，當患者預(yù)期腎功能不全使用二甲雙胍時，應(yīng)對其腎功能進行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥?？赡苡绊懩I功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥：合并用藥可能會影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽離子的形式通過腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重(參見[藥物相互作用])。含碘造影劑的血管內(nèi)給藥：血管內(nèi)注射含碘造影劑可能導(dǎo)致造影劑誘導(dǎo)的腎病，繼而導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風險。在進行放射性檢查前、檢查過程中和檢查結(jié)束后48小時內(nèi)不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，僅當對患者的腎功能進行再次評估確定一切穩(wěn)定后才能恢復(fù)用藥(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。低氧狀況：心血管虛脫(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。外科手術(shù)：于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下進行手術(shù)時，必須停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)(不限制食物和液體攝入的小手術(shù)除外)，術(shù)后48小時之后或直到患者重新開始口服營養(yǎng)補充劑之后且腎功能重新評價結(jié)果顯示穩(wěn)定才能恢復(fù)用藥。乙醇攝入：已知乙醇能夠增強二甲雙胍對乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)的同時不能過量攝入乙醇。乙醇中毒可導(dǎo)致乳酸酸中毒風險增加，尤其是在空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全情況下。肝功能不全：由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同時伴有肝功能不全，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風險，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)。維生素B12含量：二甲雙胍可能會導(dǎo)致約7%的患者血清中維生素B12的含量降低而無任何臨床癥狀。上述改變在極罕見的情況下可能會導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補充維生素B12后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常?；颊咴陂_始接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療后，應(yīng)至少每年檢測一次血常規(guī)，當檢查結(jié)果異常時，應(yīng)及時評估和處理。某些患者(如，維生素B12或鈣攝取或吸收不足)可能較易于出現(xiàn)維生素B12缺乏。針對這些患者，應(yīng)至少每年對其血清中維生素B12的含量進行2-3次檢測。此前病情已經(jīng)得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀況改變：當此前使用二甲雙胍能夠較好控制病情的2型糖尿病患者出現(xiàn)實驗室檢查結(jié)果異?；蚺R床疾病(特別是含糊不清或無法確定的疾病)時，應(yīng)迅速評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止二甲雙胍給藥，同時應(yīng)給予其適當?shù)闹委?。低血糖：二甲雙胍單獨給藥后，患者一般不會出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當其熱量攝入不足、過度運動后沒有及時補充能量或飲酒后，可能會出現(xiàn)這一情況。老年人、過度疲勞或營養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。血糖控制無效：當采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時性的血糖控制無效。在這種情況下，如有必要可以暫時使用胰島素代替二甲雙胍。當患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用二甲雙胍。對駕駛和機械操作能力的影響：尚無對駕駛和機械操作能力影響研究?；颊呖赡艹霈F(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機動車或操作機械。
• 【藥物相互作用】據(jù)文獻報道：未對二甲雙胍維格列汀片進行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為二甲雙胍維格列汀片中各有效成份的藥物相互作用信息。維格列?。壕S格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因為維格列汀不是細胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對CYP450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以維格列汀不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用：臨床試驗的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時使用時，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。地高辛(P-糖蛋白底物)和華法林(CYP2C9底物)：在健康受試者中進行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。但是，在目標人群尚不確定。與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：在健康受試者中還進行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。與其它口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。二甲雙胍：不建議合用的藥物：急性酒精中毒情況下(尤其是空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全患者中)，二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風險增加。避免飲酒和含酒精的藥品(參見[注意事項])。經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物(如西咪替丁)可能與二甲雙胍之間產(chǎn)生競爭共同腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長，增加乳酸酸中毒風險。健康志愿者研究顯示，西咪替丁400mg每日兩次，二甲雙胍全身暴露量(AUC)增加50%。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物治療時，密切監(jiān)測血糖控制，按建議的方法調(diào)整劑量。血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者在檢查時或開始前應(yīng)暫停含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)至少48小時，在重新評估腎功能確定穩(wěn)定的情況下可重新使用二甲雙胍治療(參見[用法用量]和[注意事項])。需謹慎合用的藥物：某些藥物對腎功能有不良影響，這可能增加乳酸酸中毒風險，例如NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶(COX)Ⅱ抑制劑、ACE抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑，特別是髓袢利尿劑。當開始應(yīng)用這類藥物或這類藥物合用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時，需要密切監(jiān)測腎功能。某些藥物治療往往會產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類藥物包括噻嗪類和其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇類、吩噻嗪類、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、腎上腺素受體激動藥、鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者，并定期監(jiān)測血糖，尤其在開始治療時。必要時，聯(lián)合治療時需調(diào)整二甲雙胍劑量或中止治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑具有降血糖作用。必要時，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：二甲雙胍維格列汀片用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動物實驗的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性，而二甲雙胍無生殖毒性。在對維格列汀和二甲雙胍進行的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性，但是在對親代動物沒有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對胎仔的毒性(參見[藥理毒理])。二甲雙胍維格列汀片對人類的潛在風險目前尚不知曉。妊娠期間禁用二甲雙胍維格列汀片。哺乳期：動物實驗的結(jié)果顯示，二甲雙胍和維格列汀能夠通過乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌；二甲雙胍能夠通過乳汁分泌，但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風險，且維格列汀在人類中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限，因此在哺乳期不可使用二甲雙胍維格列汀片(參見[禁忌])。生育力：尚未進行該項研究且無可靠參考文獻。
• 【老年患者用藥】老年人(≥65歲)：由于二甲雙胍通過腎臟排泄，而老年人可能腎功能減弱，因此老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時應(yīng)定期進行腎功能監(jiān)測。應(yīng)根據(jù)老年患者的腎功能調(diào)整二甲雙胍的劑量(參見[用法用量]、[禁忌]和[藥代動力學(xué)])。
• 【兒童用藥】不推薦兒童和青少年(＜18歲)使用二甲雙胍維格列汀片。尚未確定二甲雙胍維格列汀片在18歲以下青少年和兒童中的安全性和有效性，尚無可靠參考文獻。
• 【藥理毒理】據(jù)文獻報道：藥理作用：本品為維格列汀和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。維格列?。壕S格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的含量升高。通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加β-細胞對葡萄糖的敏感性，促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，本品能夠通過增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進而降低血糖。已知GLP-1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。二甲雙胍：是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿?，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。毒理研究：維格列汀：犬給藥后觀察到心沖動傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為15mg/kg(為人體暴露水平的7倍，根據(jù)Cmax折算)。大鼠和小鼠給藥后觀察到肺泡巨噬細胞增多，藥物的無效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg(根據(jù)AUC計算，為人體暴露水平的5倍)以及750mg/kg(為人體暴露水平的142倍)。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量水平(NO-effectslevel)。在短尾猴中進行的一項13周毒性研究中，當維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時，觀察到動物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢(手、足、耳部和尾部)。在5mg/kg/天劑量(約相當于給藥劑量為100mg時，藥物在人體內(nèi)的暴露水平)組的試驗動物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗動物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當給藥劑量≥20mg/kg/天(約相當于給藥劑量為100mg時，藥物在人體內(nèi)暴露水平的3倍)時，動物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當給藥劑量≥80mg/kg/天，試驗動物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗動物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。遺傳毒性：在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。生殖毒性：在大鼠中進行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過大鼠和家兔試驗評價了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時伴親代動物體重指標減輕，無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍)。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況，其無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。在大鼠中進行了一項分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥150mg/kg時觀察到親代動物毒性，同時包括了子代(F1)動物體重一過性減輕以及自主活動減少。致癌性：在大鼠中進行了一項2年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達900mg/kg(約相當于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的200倍)，未觀察到維格列汀增加試驗動物的腫瘤發(fā)生率。在小鼠中進行了一項2年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達1000mg/kg(約相當于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的240倍)。當無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)時，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風險增大。二甲雙胍：遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗均呈陰性。生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當于人類推薦每日最大用量的3倍。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中一種常見的自發(fā)的生殖道損傷；該損傷對人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。復(fù)方研究：犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗中，維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、10/100、10/0、0/100mg/kg。維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg，單獨給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗條件下，雄性動物未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg或50mg/kg，單獨給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動物死亡、低血糖征狀、體重減輕和/或食欲減退，該試驗條件下，雌性動物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨給藥或與維格列汀合并給藥，未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。
• 【藥物過量】據(jù)文獻報道：目前尚無二甲雙胍維格列汀片藥物過量的數(shù)據(jù)。維格列汀：維格列汀藥物過量的資料有限。癥狀：一項在健康受試者中進行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中，連續(xù)10天給予受試者維格列汀，該項研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中，有3例患者出現(xiàn)肌肉痛，個別患者出現(xiàn)輕度和暫時性的感覺異常、發(fā)熱、水腫和暫時性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中，有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶(CPK)、AST、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時出現(xiàn)了感覺異常。在試驗藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。二甲雙胍：曾出現(xiàn)過二甲雙胍用藥過量，包括攝入50g以上用量。約10%病例報告低血糖，但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過量后，約32%病例報告乳酸酸中毒。二甲雙胍具有可透析性，良好血液動力學(xué)條件下清除率達170ml/min。因此，二甲雙胍用藥過量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。用藥過量時，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當?shù)闹С中灾委?。處置：除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過血液透析去除，但是無法通過血液透析除去維格列汀。針對維格列汀過量，推薦采用支持性療法。
• 【藥代動力學(xué)】據(jù)文獻報道：二甲雙胍維格列汀片：吸收：二甲雙胍維格列汀片(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。食物對二甲雙胍維格列汀片中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒有影響。當與食物同時服用時，二甲雙胍維格列汀片(50mg/1000mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低，其中Cmax減少26%、AUC減少7%、Tmax延遲，由2.0小時延至4.0小時。下文中給出了二甲雙胍維格列汀片中各種活性成份的藥代動力學(xué)性質(zhì)。維格列?。何眨嚎崭箍诜o藥后，維格列汀能夠被迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時。食物能夠略微推遲血漿藥物濃度的達峰時間(至2.5小時)，但不能改變藥物的總暴露水平(AUC)。與空腹給藥相比，維格列汀與食物同時服用后Cmax下降(19%)，但是改變幅度不具有臨床意義，因此維格列汀空腹服用或與食物同時服用均可。維格列汀的絕對生物利用度為85%。分布：維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低(9.3%)，其平均分布于血漿和紅細胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為71升，提示維格列汀能夠在血管外分布。生物轉(zhuǎn)化：代謝轉(zhuǎn)化為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物(LAY151)沒有藥理活性，其為氰基基團的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57%，次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物(約占給藥劑量的4%)。采用DPP-4缺陷大鼠進行的體內(nèi)試驗的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。CYP450對維格列汀的代謝程度非常低，因此當維格列汀與CYP450的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑同時使用時，其代謝清除不受影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對CYP450酶系沒有抑制/誘導(dǎo)作用。所以，維格列汀不可能影響與之同時使用的依賴CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5代謝的藥物的代謝清除。消除：[14C]維格列汀口服給藥后，約有85%的藥物通過尿液排泄，有15%的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有23%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和13L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時?？诜o藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時。線性/非線性：在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的Cmax和血漿藥物濃度對時間曲線下面積(AUC)大致隨給藥劑量的增加成比例增加。在不同患者人群中的特性：性別：在較寬的年齡范圍和體重指數(shù)(BMI)范圍內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀察到維格列汀的藥代動力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對DPP-4的抑制作用不受性別的影響。年齡：與青年健康受試者(18-40歲)相比，維格列汀(100mg/天)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加了32%，血漿藥物達峰濃度增加了18%。研究認為，這些改變不具有臨床意義，維格列汀對DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。肝損傷：在輕度、中度或重度肝功能不全患者中(Child-PughA-C評分，6分為輕度，12分為重度)，與健康受試者比較，研究肝損傷對維格列汀藥代動力學(xué)的影響。輕度和中度肝損傷患者中維格列汀單次給藥后暴露量下降(分別下降20%和8%)，而重度肝損傷患者維格列汀暴露量升高22%。維格列汀暴露量最大變化(升高或下降)達～30%，但不具有臨床意義。肝病嚴重度與維格列汀暴露量變化之間無關(guān)聯(lián)性。肝損傷患者，包括治療前ALT或AST＞2.5×ULN的患者不得使用維格列汀。腎損傷：與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4、1.7和2倍，代謝產(chǎn)物LAY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的AUC均值增加1.4、2.7和7.3倍。終末期腎病患者(ESRD)的有限數(shù)據(jù)說明，其維格列汀暴露量與重度腎功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151濃度約比重度腎功能不全患者高2～3倍。血液透析可去除維格列汀至有限水平(給藥后4小時經(jīng)3～4小時血液透析為3%。)種族：目前已有的有限數(shù)據(jù)提示，種族因素對維格列汀的藥代動力學(xué)沒有明顯影響。二甲雙胍：吸收：二甲雙胍口服給藥后，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后2.5小時(Cmax)。在健康受試者中，500mg二甲雙胍片劑的絕對生物利用度約為50-60%。口服給藥后，在糞便中回收的未吸收成份約為20-30%?？诜o藥后，二甲雙胍的吸收具有可飽和性和不完全性。據(jù)推測，二甲雙胍吸收的藥代動力學(xué)特性為非線性。按照常用的給藥劑量和給藥方案給予患者二甲雙胍后，藥物能夠在24-48小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，且其穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于1μg/mL。在對照臨床研究中，即使給予受試者最高劑量的二甲雙胍，藥物的最高血藥濃度(Cmax)亦未超過4μg/mL。食物能夠略微延遲并降低二甲雙胍的吸收程度。在進食后給予患者850mg二甲雙胍，藥物的血漿藥物峰濃度降低40%，AUC降低25%，血漿藥物濃度達峰時間延遲35分鐘。目前尚不明確上述參數(shù)降低的臨床意義。分布：二甲雙胍的血漿蛋白結(jié)合可以忽略不計。其可部分進入紅細胞。二甲雙胍平均分布容積(Vd)的范圍在63-276升之間。代謝：二甲雙胍在尿液中以原形排泄。在人類中尚未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的代謝產(chǎn)物。消除：二甲雙胍通過腎排泄消除，其腎臟清除率＞400ml/min，提示其主要通過腎小球的濾過作用和腎小管的分泌作用消除?？诜o藥后，二甲雙胍的表觀終末相消除半衰期約為6.5小時。當患者的腎功能不全時，二甲雙胍的腎臟清除率降低(與肌酐清除率成比例)，消除半衰期延長，進而導(dǎo)致二甲雙胍的血藥濃度增加。
• 【貯藏】密封，30℃以下干燥處保存。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】寧波美諾華天康藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】寧波美諾華天康藥業(yè)有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20249653
• 【生產(chǎn)地址】浙江省寧波市北侖區(qū)大榭街道濱海西路85號
• 【藥品本位碼】86904565000614

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