• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)
• 【商品名/商標(biāo)】

  諾貝坦

• 【規(guī)格】50mg/850mg*14片*3板
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀計）和鹽酸二甲雙胍850mg。輔料：微晶纖維素、聚維酮、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉。
• 【性狀】諾貝坦西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  正在接受西格列汀和二甲雙胍片聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。

• 【用法用量】一般建議：用本品進(jìn)行降糖治療時，應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對藥物的耐受程度給予個體化的劑量，但不能超過西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。通常的給藥方法是每日兩次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時應(yīng)當(dāng)逐漸增量以減少二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用。劑量推薦：根據(jù)患者目前的治療方案來決定本品的初始劑量。每日服藥兩次，餐中服藥?？晒┻x擇的藥物劑量有：50mg西格列汀/850mg鹽酸二甲雙胍、50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍：對于單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者：對于單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，本品的初始劑量應(yīng)當(dāng)提供西格列汀的劑量為50mg每日兩次（每日總劑量100mg）再加上目前正在服用的二甲雙胍的劑量。對于正同時接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者：對于正同時接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者，本品的初始劑量可根據(jù)患者目前正在服用的西格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。（本品規(guī)格為50mg西格列汀/850mg鹽酸二甲雙胍、50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍，不適用于其他需要劑量調(diào)整的患者，如腎損害患者）。對腎損害患者用藥的建議如下：因本品含有二甲雙胍，在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，并在開始治療后應(yīng)進(jìn)行定期評估。對于腎小球濾過率(eGFR)＜45mL/min/1.73m2的患者禁用本品（參見禁忌和注意事項）。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。對于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，無需調(diào)整劑量；對于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建議根據(jù)患者情況酌情減量；對于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者禁用。因碘化造影劑成像檢查而停藥：因本品含有二甲雙胍，對于eGFR≥45至＜60mL/min/1.73m2的患者，具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇用}內(nèi)碘化造影劑的患者，需在接受碘化造影劑成像檢查時或之前停用本品。在成像檢查后48小時重新評估eGFR；若腎功能適當(dāng)，可重新開始本品治療（參見注意事項）。
• 【不良反應(yīng)】據(jù)文獻(xiàn)報道：臨床試驗經(jīng)驗：因為臨床試驗是在不同條件下進(jìn)行的，因此，不能將一個藥物在臨床試驗中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗中不良反應(yīng)的發(fā)生率也不一定能反映臨床實踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療：初始聯(lián)合治療：在一項為期24周的安慰劑對照析因設(shè)計試驗中，患者的初始治療方案為西格列汀50mg，每日兩次，聯(lián)合使用二甲雙胍500mg或1000mg，每日兩次，聯(lián)合治療組患者中發(fā)生率≥5%（并且發(fā)生率大于接受安慰劑治療的患者）的不良反應(yīng)（無論研究者對因果關(guān)系的評估如何）可參見表1，詳見紙質(zhì)說明書。上市后經(jīng)驗：在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反應(yīng)報告。這些不良反應(yīng)可見于本品或西格列汀單藥治療和/或與其它降血糖藥聯(lián)合治療。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，通常不可能可靠地估計其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。過敏反應(yīng)，包括過敏癥、血管性水腫、疹、風(fēng)疹、皮膚血管炎和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson 綜合征（參見禁忌和注意事項，西格列汀，過敏反應(yīng)）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和壞死性胰腺炎（參見注意事項，胰腺炎）；腎功能惡化，包括急性腎功能衰竭（有時候需要透析）（參見禁忌和注意事項）；大皰性類天皰瘡 （參見注意事項，大皰性類天皰瘡）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；嘔吐；頭痛；重度和失能性關(guān)節(jié)痛；肌痛；肢體疼痛；背痛；瘙癢；口腔潰瘍、口腔炎；膽汁淤積性、肝細(xì)胞性和混合肝細(xì)胞性肝損傷。
• 【禁忌】本品（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的禁忌包括：1.因本品含有二甲雙胍，重度腎損害（eGFR＜45mL/min/1.73m2）（參見注意事項，鹽酸二甲雙胍，腎損害）。2.已知對西格列汀、鹽酸二甲雙胍或本品的任何其它成分過敏（參見注意事項，西格列汀，過敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗）。3.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒在內(nèi)，無論是否伴有昏迷。對于接受影像學(xué)檢查需要血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者，應(yīng)暫時停止本品治療，因為這類造影劑可能造成急性腎功能改變（參見注意事項：鹽酸二甲雙胍）。
• 【注意事項】諾貝坦西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。胰腺炎：接受西格列汀治療的患者中曾報道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎（參見不良反應(yīng)）。在開始西格列汀二甲雙胍治療后必須仔細(xì)觀察患者的癥狀和體征。若懷疑胰腺炎，必須立即停用本品并給予相應(yīng)的治療。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行西格列汀二甲雙胍的研究。目前還不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲雙胍是否會增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險。必須將急性胰腺炎的特征性癥狀告知患者：持續(xù)性、重度腹痛。心力衰竭：在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。這些研究評估了具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者。在具有心力衰竭高風(fēng)險的患者中，應(yīng)在起始治療前評估風(fēng)險和獲益，如既往有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時立即向醫(yī)生報告。如果發(fā)生心力衰竭，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價處理，考慮停用。西格列汀心血管臨床結(jié)果評估試驗(TECOS)為一項在14671例HbA1c≥6.5至8.0%且已患CV疾病的意向性治療人群患者中開展的隨機(jī)研究。在3年的中位隨訪后，相比于僅接受常規(guī)治療而未接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風(fēng)險或因心力衰竭住院的風(fēng)險。監(jiān)測腎功能：已知二甲雙胍和西格列汀都主要通過腎臟排泄。隨著腎功能損害程度加重，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積和乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險相應(yīng)增加。本品含有二甲雙胍，禁用于重度腎損害患者（eGFR＜45mL/min/1.73m2）（參見用法用量，禁忌和注意事項，鹽酸二甲雙胍，乳酸性酸中毒）。已有關(guān)于腎功能惡化的上市后報告，包括急性腎衰竭，有時需要透析。在開始本品治療前應(yīng)當(dāng)先評價患者的腎功能，開始服藥后每年至少檢查一次腎功能。對于估計腎功能正在惡化的患者，尤其是老年人，應(yīng)當(dāng)經(jīng)常檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能損害時應(yīng)立即停止本品治療。磷酸西格列?。哼^敏反應(yīng)：在接受本品成分之一西格列汀治療的患者中，曾出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)的上市后報告。這些不良反應(yīng)包括過敏癥、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，通常不可能可靠地估計其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。這些不良反應(yīng)在開始西格列汀治療后3個月內(nèi)發(fā)生，其中部分報告見于首次給藥后。如果懷疑過敏反應(yīng)，必須停止本品治療，評估導(dǎo)致不良事件的其它潛在原因并開始針對糖尿病的其他治療（參見禁忌和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗）。大皰性類天皰瘡：據(jù)報告，隨著DPP-4抑制劑的使用，上市后階段已出現(xiàn)需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。在此類報告病例中，患者通常在局部外用或進(jìn)行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。須告知患者在接受本品治療的同時報告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡，則應(yīng)停止本品用藥，并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生，以便進(jìn)行診斷并適當(dāng)治療。重度和失能性關(guān)節(jié)痛：已經(jīng)有患者服用DPP-4抑制劑發(fā)生重度和失能性關(guān)節(jié)痛的上市后報告。藥物起始治療后至出現(xiàn)癥狀的時間間隔從一天到幾年不等。病人在停藥后癥狀得到緩解。部分患者在再次服用同一藥物或其它DPP-4抑制劑治療時癥狀復(fù)發(fā)。如果適當(dāng)應(yīng)考慮DPP-4抑制劑為引起重度關(guān)節(jié)疼痛的原因并停藥。鹽酸二甲雙胍：乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種罕見但嚴(yán)重的代謝系統(tǒng)并發(fā)癥，可以在本品（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）治療過程中因為二甲雙胍的蓄積而發(fā)生；一旦發(fā)生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的發(fā)生還與許多病理生理情況有關(guān)，包括糖尿病以及任何導(dǎo)致組織嚴(yán)重灌注不足和低氧的狀況。乳酸酸中毒的臨床特點(diǎn)為：血乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH值下降、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果導(dǎo)致乳酸酸中毒的原因是二甲雙胍，此時二甲雙胍血漿水平一般會＞5μg/mL。據(jù)文獻(xiàn)記錄，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒的發(fā)生率是非常低的（約0.03例/1000患者/年，其中死亡病例約0.015例/1000患者/年）。臨床試驗中每年有2萬多例患者接受二甲雙胍治療，沒有發(fā)生乳酸酸中毒的報告。報告的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有重度腎損害的糖尿病患者身上，包括腎臟本身疾病和腎臟低灌注的患者，且這些患者往往還患有其它內(nèi)科/外科疾病，服用了多種伴隨藥物（參見用法用量，腎損害患者推薦劑量）。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性增高，尤其是那些非穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭的患者，這些患者組織發(fā)生灌注不足和低氧血癥的危險性高于常人?；颊吣I損害的程度越重、年齡越大，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性越高。因此，如果能夠定期監(jiān)測服用二甲雙胍患者的腎功能并將二甲雙胍調(diào)整到最低有效劑量，則患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性將大大降低。老年患者在治療時尤其應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測腎功能的變化（參見老年用藥，鹽酸二甲雙胍）。另外，一旦患者出現(xiàn)與低氧血癥、脫水或敗血癥相關(guān)的任何臨床癥狀，都應(yīng)立即停止二甲雙胍治療。由于肝功能受損會嚴(yán)重削弱患者體內(nèi)乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查證據(jù)，應(yīng)避免服用二甲雙胍。醫(yī)生還應(yīng)當(dāng)告誡服用二甲雙胍的患者避免過度飲酒（無論是短期還是長期的大量飲酒），因為酒精會增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的影響。此外，患者在接受任何血管內(nèi)注射造影劑的影像學(xué)檢查或任何手術(shù)之前都應(yīng)當(dāng)暫時停止二甲雙胍治療。乳酸酸中毒的發(fā)生往往非常隱匿，患者一般只有一些非特異的癥狀，如全身不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適。酸中毒進(jìn)一步進(jìn)展可能會出現(xiàn)與之相關(guān)的低體溫、低血壓和頑固性心動過緩?；颊吆歪t(yī)生都必須意識到這些癥狀背后可能潛伏的危險性，患者一旦發(fā)生這些癥狀應(yīng)當(dāng)及時告知醫(yī)生。若發(fā)生乳酸酸中毒，應(yīng)當(dāng)停止二甲雙胍治療，直到病情 得到緩解。測量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖對乳酸酸中毒的診斷可能有所幫助，如果需要，還可以測量患者的血pH值、乳酸濃度，甚至血二甲雙胍水平?；颊叻€(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后，出現(xiàn)的胃腸道癥狀與藥物相關(guān)的可能性不大，這種胃腸道癥狀在治療的初始階段是很常見的。治療后期出現(xiàn)的胃腸道癥狀很可能是由乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重疾病引起的。服用二甲雙胍的患者，如果空腹靜脈乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L時，不一定表示患者即將發(fā)生乳酸酸中毒，也可能用其他機(jī)制來解釋，例如糖尿病控制不佳、肥胖、劇烈體力活動或標(biāo)本處理過程中發(fā)生的技術(shù)問題。任何糖尿病患者如果發(fā)生代謝性酸中毒，但缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿和酮血癥）時，都應(yīng)懷疑有乳酸酸中毒的可能。乳酸酸中毒是一種急癥，必須住院治療。服用二甲雙胍的患者一旦發(fā)生乳酸酸中毒應(yīng)當(dāng)立即停止二甲雙胍治療，并迅速給予全身支持性治療措施。由于鹽酸二甲雙胍是可以通過透析清除的（血流動力學(xué)穩(wěn)定情況下清除率為170mL/min），所以對于乳酸酸中毒患者可以推薦通過血液透析來緩解酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍。通過這種治療措施常?？梢钥焖倥まD(zhuǎn)患者的癥狀，幫助患者痊愈（參見禁忌）。低血糖：接受二甲雙胍單藥治療的患者在通常情況下不會發(fā)生低血糖。低血糖經(jīng)常發(fā)生在以下情況：能量攝入不足、劇烈運(yùn)動后沒有及時補(bǔ)充能量、同時還接受了其他降血糖藥物（比如磺酰脲類藥物和胰島素）治療或飲酒。老年、體弱、營養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易發(fā)生低血糖。老年人和接受β-腎上腺受體阻滯劑治療的患者發(fā)生低血糖時通常難以發(fā)現(xiàn)。服用其他可能影響腎功能或二甲雙胍代謝的藥物：這些藥物由于可以影響腎功能，或?qū)е卵鲃恿W(xué)狀態(tài)的變化，或影響二甲雙胍的代謝，例如通過腎小管排泄清除的陽離子藥物（參見藥物相互作用-鹽酸二甲雙胍），服用時應(yīng)謹(jǐn)慎。涉及血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查（例如靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影、注射靜脈造影劑的計算機(jī)斷層掃描[CT]）：血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學(xué)檢查，可能導(dǎo)致急性腎功能改變，并且與接受二甲雙胍治療的患者發(fā)生乳酸酸中毒相關(guān)（參見禁忌）。因本品含有二甲雙胍，對于eGFR≥45至＜60mL/min/1.73m2的患者，具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇用}內(nèi)碘化造影劑的患者，應(yīng)暫時停止服用本品，且在檢查結(jié)束后的48小時內(nèi)也不能服用，直到再次檢查腎功能證實可接受以后才能重新服用本品治療（參見用法用量）。低氧狀態(tài)：任何原因引起的循環(huán)衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血癥的情況，都可能引起乳酸酸中毒，還可以引起腎前性氮質(zhì)血癥。一旦接受本品治療的患者發(fā)生上述事件，應(yīng)當(dāng)立即停藥。手術(shù)：患者在接受任何手術(shù)（除非是不限制食物和液體攝入的小手術(shù)）之前都應(yīng)當(dāng)暫時停止本品治療，除非患者能夠重新進(jìn)食且復(fù)查腎功能可接受以后才能重新開始本品治療（參見用法用量）。飲酒：已知飲酒可以增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的影響。因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告誡接受本品治療的患者避免過度飲酒，無論是短期或長期大量飲酒。肝功能受損：由于發(fā)生過幾例與肝功能受損有關(guān)的乳酸酸中毒，因此對于有肝病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)的患者，都應(yīng)當(dāng)避免使用本品。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍臨床試驗中觀察到，約7%既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。某些個體（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值。這類患者每2-3年常規(guī)檢查一次血維生素B12水平可能會有益。既往血糖控制良好但近期臨床狀況發(fā)生變化的2型糖尿病患者：既往通過本品治療病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出現(xiàn)實驗室檢查異常或出現(xiàn)臨床癥狀（尤其是模糊和很難界定的癥狀）時，應(yīng)立即檢查有無酮癥酸中毒或乳酸酸中毒。檢查項目包括測量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖，如果需要還可以測量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲雙胍水平。一旦患者發(fā)生任何一種酸中毒都應(yīng)當(dāng)立即停止本品治療，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?。血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦發(fā)生應(yīng)激例如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或接受手術(shù)時，都有可能出現(xiàn)暫時的血糖控制不佳。此時，有必要停止本品治療，暫時給予胰島素治療。急性期過后可以重新開始本品治療。
• 【藥物相互作用】據(jù)文獻(xiàn)報道，西格列汀和二甲雙胍：對于2型糖尿病患者，西格列?。?0mg，每日兩次）和二甲雙胍（1000mg，每日兩次）多劑量聯(lián)合給藥并不會明顯改變各成分藥物的藥代動力學(xué)。尚無研究評價本品藥代動力學(xué)方面的藥物相互作用，但是，已有研究評價本品的獨(dú)立成分西格列汀和二甲雙胍。磷酸西格列?。貉芯克幬锵嗷プ饔玫脑囼灡砻鳎鞲窳型σ韵滤幬锏乃幋鷦恿W(xué)不會產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說明西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗的結(jié)果也表明，西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4。已經(jīng)有研究對2型糖尿病患者的人群藥代動力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對西格列汀的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類、貝特類、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（如西地那非）。當(dāng)?shù)馗咝僚c西格列汀合用時，西格列汀藥代動力學(xué)曲線的曲線下面積（AUC，11%）和平均峰藥濃度（Cmax，18%）都有輕度增加。目前認(rèn)為這種增加程度沒有臨床意義。盡管如 此，對于接受地高辛治療的患者仍應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測。當(dāng)患者同時服用100mg西格列汀和600mg環(huán)孢霉素（一種強(qiáng)效的p-糖蛋白抑制劑）時，西格列汀藥代動力學(xué)曲線的AUC和Cmax分別增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的藥代動力學(xué)變化被認(rèn)為不具有臨床意義。鹽酸二甲雙胍：格列本脲：一項以2型糖尿病患者為研究對象的試驗研究了單次給藥藥物之間的相互作用。結(jié)果表明，二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合治療不會對二甲雙胍的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)造成任何影響。研究中還可以觀察到格列本脲藥代動力學(xué)曲線的AUC減少、Cmax降低，但沒有固定的趨勢。由于是單次給藥藥物試驗，且格列本脲的血藥濃度與其藥效學(xué)之間沒有相關(guān)性，因此觀察到的這種藥物相互作用的臨床意義不大。呋塞米：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和呋塞米之 間的相互作用。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療對兩種藥物各自的藥效學(xué)參數(shù)都有影響。呋塞米使得二甲雙胍的血Cmax值增加了22%，AUC值增加了15%，但腎臟清除率沒有明顯變化。而二甲雙胍使呋塞米的Cmax值比單獨(dú)用藥時降低了31%，AUC值減少了12%，藥物的終末半衰期減少了32%，但腎臟清除率沒有明顯變化。沒有文獻(xiàn)記錄有關(guān)二甲雙胍和呋塞米長期共 同用藥時二者之間的相互作用。硝苯地平：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和硝苯地 平之間的相互作用。研究結(jié)果表明，與硝苯地平合用可以使二甲雙胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲雙胍的排泄量。二甲雙胍的Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎還可以增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。降低二甲雙胍清除率的藥物：伴隨使用干擾涉及二甲雙胍腎消除的常見腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物（例如有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2[OCT2]/多藥物和毒素外排蛋白[MATE]抑制劑，如雷諾嗪、凡德他尼、多替拉韋和西咪替?。┛赡軙黾酉到y(tǒng)性二甲雙胍暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險。需考慮伴隨用藥的獲益和風(fēng)險。其他藥物：有些藥物容易引起高血糖，從而導(dǎo)致患者的血糖控制不佳。這類藥物包括噻嗪類及其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑以及異煙肼。如果接受本品治療的患者還服用了上述藥物，則醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者的血糖，保證血糖控制良好。在健康受試者中開展的試驗表明，單次給藥時二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會相互影響各自的藥代動力學(xué)?；酋ｋ孱愃幬锟梢耘c血清蛋白廣泛結(jié)合，與之不同的是二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，因此蛋白結(jié)合力高的藥物與二甲雙胍之間的發(fā)生相互作用的可能性較小，這類藥物包括水楊酸鹽、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：本品：目前還沒有關(guān)于妊娠婦女服用本品或其所含成分的充分對照研究，所以對本品在妊娠婦女中的安全性還不清楚。跟其他口服降血糖藥物一樣，不推薦婦女在妊娠期服用本品。目前未進(jìn)行本品對生殖能力影響的動物研究。以下是單獨(dú)針對西格列汀或二甲雙胍的研究發(fā)現(xiàn)。哺乳期婦女：目前還沒有對哺乳期動物進(jìn)行過關(guān)于本品的研究。從對各單獨(dú)成分的研究來看，西格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否會分泌到人乳中目前還不清楚。因此哺乳期婦女不能服用本品。
• 【老年患者用藥】本品：因為西格列汀和二甲雙胍主要是通過腎臟排泄，而年齡的增長是與腎功能下降相關(guān)的，因此隨著患者年齡的增長應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用本品。醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)、規(guī)律地監(jiān)測患者的腎功能，并在此基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎選擇藥物劑量（參見注意事項-腎功能監(jiān)測）。磷酸西格列汀臨床試驗的結(jié)果表明，西格列汀在老年人群(≥65歲）中的安全性和療效與年輕患者(＜65歲）相當(dāng)。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍的對照臨床試驗并沒有招募到足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報道來看，還沒有發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者對藥物反應(yīng)的區(qū)別。
• 【兒童用藥】尚未在18歲以下的兒童患者中開展對本品療效和安全性的研究。
• 【藥理毒理】藥理作用：本品為西格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。磷酸西格列汀：西格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號途徑增加胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素。此外，GLP-1還可以抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時，GLP-1不會促進(jìn)胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時，GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1不會損傷機(jī)體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍可改善2型糖尿病患者糖耐量，能降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿?，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。
• 【藥物過量】據(jù)文獻(xiàn)報道，磷酸西格列?。阂越】凳茉囌邽檠芯繉ο蟮膶φ张R床試驗表明，受試者對西格列汀800mg的單次給藥劑量通常都能很好地耐受。在一項西格列汀劑量為800mg的試驗中，觀察到有患者出現(xiàn)了QTc輕度延長，但這種變化沒有臨床意義（參見臨床藥理學(xué)，藥效學(xué)，心臟電生理學(xué)）。在臨床研究中，尚未獲得劑量大于800mg的經(jīng)驗。在I期多次給藥研究中，當(dāng)西格列汀的最大劑量為每日600mg，最長為期10天和每日400mg，最長為期28天時，未出現(xiàn)劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。一旦發(fā)生藥物過量的情況，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取一些常用的輔助措施對癥處理，例如清除胃腸道中沒有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護(hù)設(shè)備（包括測量心電圖），必要時還要給予相應(yīng)的輔助治療。西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗中，經(jīng)過3-4小時的血液透析，大約可以清除藥物劑量的13.5%。必要時也可根據(jù)臨床情況延長血液透析的時間。目前還不知道西格列汀能否通過腹膜透析清除。鹽酸二甲雙胍：臨床上曾經(jīng)發(fā)生過患者服用過量鹽酸二甲雙胍的事件，甚至包括劑量超過50g的藥物過量事件。服用二甲雙胍的患者中約有10%的人報告發(fā)生了低血糖，但還沒有發(fā)現(xiàn)低血糖與服用鹽酸二甲雙胍有任何因果關(guān)系。二甲雙胍過量的病例中約有32%的患者報告發(fā)生了乳酸酸中毒（參見注意事項-鹽酸二甲雙胍）。二甲雙胍是可以被透析清除的，在血流動力學(xué)良好的情況下清除率可達(dá)170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用過量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。
• 【貯藏】不超過30℃保存。請將本品放在兒童不能接觸的地方。
• 【有效期】24個月。
• 【生產(chǎn)廠家】浙江諾得藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】浙江諾得藥業(yè)有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20244899
• 【生產(chǎn)地址】浙江省臺州市黃巖區(qū)江口街道鑫源路8號
• 【條形碼】6974198633460
• 【藥品本位碼】86983521000486

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