• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】特瑞普利單抗注射液
• 【商品名/商標(biāo)】

  拓益

• 【規(guī)格】80mg(2ml)
• 【主要成份】活性成份：特瑞普利單抗，通過DNA重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞制得。輔料：枸櫞酸，枸櫞酸鈉，氯化鈉，甘露醇，聚山梨酯80(Ⅱ)。
• 【性狀】本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  黑色素瘤：本品適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。本品適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療。尿路上皮癌：本品適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。本適應(yīng)癥在中國是基于單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)，完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國患者的長期臨床獲益。鼻咽癌：本品適用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。本品聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。食管鱗癌：本品聯(lián)合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。非小細(xì)胞肺癌：本品聯(lián)合培美曲塞和鉑類適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療。本品聯(lián)合含鉑化療圍手術(shù)期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的成人患者。腎細(xì)胞癌：本品聯(lián)合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療。小細(xì)胞肺癌：本品聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)的一線治療。三陰性乳腺癌：本品聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測評估PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)的一線治療。肝細(xì)胞癌：本品聯(lián)合貝伐珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。

• 【用法用量】本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的選擇：PD-L1檢測需經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法評估。推薦劑量：本品推薦劑量為3mg/kg或固定劑量240mg，每2周一次；或者固定劑量240mg，每3周一次，具體視適應(yīng)癥而定，如表1所示。表1.特瑞普利單抗的推薦劑量：【治療方式--適應(yīng)癥--推薦劑量--治療持續(xù)時間】(1)單藥--適應(yīng)癥：黑色素瘤二線及以上；尿路上皮癌二線及以上；鼻咽癌三線及以上--推薦劑量：3mg/kg，每2周一次；黑色素瘤一線--推薦劑量：240mg，每2周一次；治療持續(xù)時間：至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性。(2)聯(lián)合--適應(yīng)癥：鼻咽癌一線；食管鱗癌一線；非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線；小細(xì)胞肺癌一線；腎細(xì)胞癌一線；三陰性乳腺癌一線；肝細(xì)胞癌一線--推薦劑量：240mg，每3周一次；治療持續(xù)時間：至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性。非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期--推薦劑量：240mg，每3周一次；治療持續(xù)時間：聯(lián)合含鉑化療新輔助治療3個周期、輔助治療1個周期，然后繼續(xù)本品單藥輔助治療13周期或至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生不可耐受的毒性(在滿足圍手術(shù)期聯(lián)合含鉑化療治療最多4周期的情況下，可根據(jù)實(shí)際臨床情況調(diào)整圍手術(shù)期聯(lián)合含鉑化療的用藥周期與手術(shù)時機(jī))。特瑞普利單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予特瑞普利單抗。另請參見化療藥物給藥的處方信息。特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗給藥時，應(yīng)首先給予特瑞普利單抗。另請參見貝伐珠單抗的處方信息。已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或者出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。本品暫停給藥或永久停用的指南請見表2。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項(xiàng)]。表2.本品推薦的治療調(diào)整方案，詳見紙質(zhì)說明書。特殊人群：肝損傷：本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。腎損傷：本品在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于重度腎功能損傷的患者。輕度和中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群：尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無相關(guān)數(shù)據(jù)。老年人群：老年人(65歲及以上)建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法：本品首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續(xù)所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：·本品從冰箱取出后應(yīng)在24小時內(nèi)完成稀釋液的配制。·配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應(yīng)棄用藥物。·本品不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9%氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，混勻后使用無菌過濾器(0.2或0.22μm)靜脈滴注。·無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續(xù)時間。在2-8℃下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復(fù)至室溫。不得冷凍保存。·不可與其他藥品混合或稀釋。·藥瓶中剩余的藥物不可重復(fù)使用。
• 【不良反應(yīng)】本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征總結(jié)：本品單藥治療的安全性總結(jié)來自14項(xiàng)臨床研究中接受臨床推薦劑量及更高劑量的患者，共計1272例，包括黑色素瘤(n=447)、鼻咽癌(n=195)、尿路上皮癌(n=153)、胃癌(n=90)、軟組織肉瘤(n=76)、食管癌(n=74)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=63)、肺癌(n=45)、膽管癌(n=44)、頭頸部癌(n=34)、淋巴瘤(n=18)、乳腺癌(n=14)、腎癌(n=4)及其他類型腫瘤(n=15)。上述研究中，851例接受了推薦劑量3mg/kg每2周一次的治療，31例接受了10mg/kg每2周一次的治療，383例接受了240mg固定劑量每2周一次的治療，7例接受了480mg固定劑量每2周一次的治療。接受推薦劑量(3mg/kg每2周一次)治療的851例患者中，中位用藥時間99天(最長1075天)，中位給藥次數(shù)8次(最多77次)，其中294例(34.5%)患者暴露時間≥6個月，161例(18.9%)患者暴露時間≥12個月，74例(8.7%)患者暴露時間≥18個月。接受推薦劑量(240mg固定劑量每2周一次)治療的383例患者中，中位用藥時間105天(最長1590天)，中位給藥次數(shù)7次(最多88次)，其中111例(29.0%)患者暴露時間≥6個月，54例(14.1%)患者暴露時間≥12個月，33例(8.6%)患者暴露時間≥18個月。本品單藥治療(n=1272)所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.9%，發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)為甲狀腺功能檢查異常、ALT升高、乏力、AST升高、甲狀腺功能減退癥、皮疹、白細(xì)胞減少癥、高血糖癥、瘙癢、血膽紅素升高。3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為16.0%，發(fā)生率≥1%的為脂肪酶升高、淀粉酶升高。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.3%。本品聯(lián)合化療的安全性總結(jié)來自6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究，共計1488例患者，包括鼻咽癌(n=146)、食管鱗癌(n=257)、非小細(xì)胞肺癌(n=510)、三陰性乳腺癌(n=353)和小細(xì)胞肺癌(n=222)。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯(lián)合化療所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為85.6%，發(fā)生率≥20%的不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、ALT升高、AST升高、血小板減少癥。不考慮研究者盲態(tài)因果關(guān)系評估，本品聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療對比，3級及以上治療中出現(xiàn)的不良事件在各研究中比對數(shù)據(jù)分別為：89.0%對比89.5%(鼻咽癌)；76.3%對比80.1%(非小細(xì)胞肺癌)；73.2%對比70.0%(食管癌)；63.4%對比54.0%(可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌)，56.4%對比54.3%(三陰性乳腺癌)，89.6%對比89.4%(小細(xì)胞肺癌)。發(fā)生率≥2%的與本品相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、肝功能異常、皮疹、非感染性肺炎。導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%。本品聯(lián)合阿昔替尼的安全性總結(jié)來自1項(xiàng)隨機(jī)開放對照臨床研究，共計208例患者，均為腎細(xì)胞癌患者。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯(lián)合阿昔替尼所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為92.3%，發(fā)生率≥20%的與本品相關(guān)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥、高脂血癥、AST升高、肝功能異常、ALT升高、腹瀉、尿蛋白檢出、甲狀腺功能檢查異常和高血壓。本品聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照組對比，3級及以上治療中出現(xiàn)的不良事件比對數(shù)據(jù)為：71.2%對比67.1%，其中發(fā)生率≥2%的與本品相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)為肝功能異常、高血壓、肝炎、ALT升高、AST升高、尿蛋白檢出、高脂血癥、腹瀉、皮疹和食欲減退。導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。本品聯(lián)合貝伐珠單抗的安全性總結(jié)來自2項(xiàng)臨床研究，共計216例患者，均為晚期肝細(xì)胞癌患者。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯(lián)合貝伐珠單抗所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為80.6%，發(fā)生率≥20%的與本品相關(guān)的不良反應(yīng)為尿蛋白檢出和血小板減少癥。發(fā)生率≥2%的與本品相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)為血小板減少癥、高血壓、肝功能異常、白細(xì)胞減少癥和尿蛋白檢出。導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%。表4列出特瑞普利單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率顯示這些不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至＜1/10)，偶見(≥1/1,000至＜1/100)，罕見(≥1/10,000至＜1/1000)，十分罕見(＜1/10,000)?；谕砥谀[瘤患者單臂臨床研究的安全性數(shù)據(jù)存在疾病自身或其他合并用藥的混雜因素。黑色素瘤Ⅱ期臨床研究患者至少24個月隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。表4.特瑞普利單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)匯總表，詳見紙質(zhì)說明書。特定不良反應(yīng)描述：以下信息來自于接受本品單藥治療(1272例患者)、本品聯(lián)合化療治療(1488例患者)、本品聯(lián)合阿昔替尼治療(208例患者)和本品聯(lián)合貝伐珠單抗治療(216例患者)的匯總安全性信息。其中，本品聯(lián)合阿昔替尼治療和本品聯(lián)合貝伐珠單抗治療列出了發(fā)生率與本品單藥治療之間存在臨床相關(guān)差異的不良反應(yīng)。以下所列的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理指南詳見[注意事項(xiàng)]。免疫相關(guān)性肺炎：在接受本品單藥治療的患者中，29例(2.3%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為8例(0.6%)，2級為10例(0.8%)，3級為9例(0.7%)，5級為2例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為4.53個月(范圍0.56-16.72個月)，中位持續(xù)時間為4.34個月(范圍0.13-29.08+個月)。有12例(0.9%)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用本品，7例(0.6%)患者需要暫停本品治療。其中23例(占79.3%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為60mg(范圍10-812.5mg)，中位給藥持續(xù)時間為37天(范圍2-471天)，其中21例(占72.4%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。8例(占27.6%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.08個月(范圍0.13-4.24個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中73例(4.9%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為10例(0.7%)，2級為41例(2.8%)，3級為17例(1.1%)，4級為2例(0.1%)，5級為3例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為5.5個月(范圍0.03-23.3個月)，中位持續(xù)時間為3.8個月(范圍0.2-35.5+個月)。有21例(1.4%)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用本品，35例(2.4%)患者需要暫停本品治療。其中59例(占80.8%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為50mg(范圍5-150mg)，中位給藥持續(xù)時間為50天(范圍1-705天)，其中46例(占63.0%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。35例(占47.9%)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍0.5-15.2個月)。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎：在接受本品單藥治療的患者中，4例(0.3%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，其中2級和3級各為2例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為2.92個月(范圍0.36-12.55個月)，中位持續(xù)時間為0.77個月(范圍0.10-9.36+個月)。無患者因免疫相關(guān)性結(jié)腸炎永久停用本品，2例(0.2%)患者需要暫停本品治療。其中1例(占25.0%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量為20mg，給藥持續(xù)時間為470天。3例(占75.0%)患者病情緩解，中位緩解時間為0.53個月(范圍0.10-1.02個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中12例(0.8%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，其中1級為1例(0.1%)，2級為5例(0.3%)，3級為6例(0.4%)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-21.1個月)，中位持續(xù)時間為2.0個月(范圍0.03-32.5+個月)。3例(0.2%)患者需要永久停用本品，6例(0.4%)需要暫停本品治療。其中8例(占66.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為67.5mg(范圍10-187.5mg)，中位給藥持續(xù)時間為47天(范圍16-220天)，其中7例(占58.3%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。8例(占66.7%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.03-2.9個月)。免疫相關(guān)性肝炎：接受本品單藥治療的患者中，60例(4.7%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎，其中1級為13例(1.0%)，2級為8例(0.6%)，3級為31例(2.4%)，4級為8例(0.6%)。至發(fā)生的中位時間為1.48個月(范圍0.13-14.72個月)，中位持續(xù)時間為1.53個月(范圍0.10-30.62+個月)。有13例(1.0%)患者因免疫相關(guān)性肝炎永久停用本品，11例(0.9%)患者需要暫停本品治療。其中13例(占21.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為80mg(范圍40-150mg)，中位給藥持續(xù)時間為23天(范圍2-46天)，13例(占21.7%)患者均接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。26例(占43.3%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.11個月(范圍0.10-10.83個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中48例(3.2%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中1級為9例(0.6%)，2級為11例(0.7%)，3級為24例(1.6%)，4級為4例(0.3%)，未發(fā)生5級的病例。至發(fā)生的中位時間為2.9個月(范圍0.03-22.7個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.3-23.7+個月)。有25例(1.7%)患者需要永久停用本品，12例(0.8%)患者需要暫停本品。其中34例(占70.8%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為60mg(范圍15-120mg)，中位給藥持續(xù)時間為36.5天(范圍2-482天)，其中26例(占54.2%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。42例(占87.5%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-9.0個月)。在接受本品聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中14例(6.7%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中2級為1例(0.5%)，3級為11例(5.3%)，4級為2例(1.0%)。至發(fā)生的中位時間為2.1個月(范圍0.7-13.8個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.4-13.0+個月)。有7例(3.4%)患者需要永久停用本品，9例(4.3%)患者需要暫停本品。其中10例(占71.4%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為50mg(范圍13.3-83.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為25天(范圍1-393天)，其中6例(占42.9%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占71.4%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.4-2.4個月)。免疫相關(guān)性腎炎：在接受本品單藥治療的患者中，6例(0.5%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中1級為1例(0.1%)，3級為5例(0.4%)。至發(fā)生的中位時間為3.37個月(范圍0.66-5.09個月)，中位持續(xù)時間為0.46個月(范圍0.10-0.95+個月)。有1例(0.1%)患者因免疫相關(guān)性腎炎永久停用本品，無患者需要暫停本品治療。其中1例(占16.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量為10mg，給藥持續(xù)時間為7天。5例(占83.3%)患者病情緩解，中位緩解時間為0.49個月(范圍0.23-0.95個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有12例(0.8%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中1級4例(0.3%)，2級5例(0.3%)，3級2例(0.1%)，4級1例(0.1%)。無5級病例。至腎炎發(fā)生的中位時間為6.0個月(范圍0.8-18.2個月)，中位持續(xù)時間為3.8個月(范圍0.3-27.4+個月)。2例(0.1%)患者需要永久停用本品，6例(0.4%)患者需要暫停本品。6例(占50%)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，其中4例(占33.3%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強(qiáng)的松中位起始劑量50mg(范圍30-1250mg)，中位給藥持續(xù)時間為17.3天(范圍96-79天)。4例(占33.3%)患者病情緩解，中位緩解時間為2.5個月(范圍1.1-6.6個月)。在接受本品聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，有4例(1.9%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中2級3例(1.4%)，3級1例(0.5%)。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍2.0-6.5個月)，中位持續(xù)時間為9.9個月(范圍3.8-23.3+個月)。無患者需要永久停用本品，1例(0.5%)患者需要暫停本品。1例(占25%)患者接受了免疫抑制治療，給藥持續(xù)時間為8天。免疫相關(guān)性心肌炎：在接受本品單藥治療的患者中，4例(0.3%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，其中2級和3級各為2例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為0.99個月(范圍0.66-1.31個月)，中位持續(xù)時間為1.33個月(范圍0.62-3.48+個月)。4例(0.3%)患者均因免疫相關(guān)性心肌炎永久停用本品。4例患者均接受了高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)的皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為125mg(范圍75-200mg)，中位給藥持續(xù)時間為28.5天(范圍17-37天)。2例(占50.0%)患者病情緩解，緩解時間分別為1.22個月和1.45個月。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中1級為2例(0.1%)，2級為3例(0.2%)，3級為2例(0.1%)，4級為2例(0.1%)，無5級病例。至心肌炎發(fā)生的中位時間為3.6個月(范圍1.4-9.4個月)，中位持續(xù)時間為2.4個月(范圍1.0-23.2+個月)。3例(0.2%)患者需要永久停用本品，1例(0.1%)患者需要暫停本品。6例(占66.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量80mg(范圍30-625mg)，中位給藥持續(xù)時間為34天(范圍1-482天)。其中4例(占44.4%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。6例(占66.7%)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍1.0-6.2個月)。免疫相關(guān)性肌炎：在接受本品單藥治療患者中，16例(1.3%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肌炎，其中1級為7例(0.6%)，2級為3例(0.2%)，3級為5例(0.4%)，4級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為3.65個月(范圍0.39-33.18個月)，中位持續(xù)時間為1.89個月(范圍0.20-26.74+個月)。有4例(0.3%)患者因免疫相關(guān)性肌炎永久停用本品，4例(0.3%)患者需要暫停本品治療。其中6例(占37.5%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為70mg(范圍20-150mg)，中位給藥持續(xù)時間為24.5天(范圍7-284天)，其中4例(占25.0%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占62.5%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.59個月(范圍0.36-21.09個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，其中1級為2例(0.1%)，2級為1例(0.1%)，3級為6例(0.4%)，無4級及以上病例。至肌炎發(fā)生的中位時間為3.8個月(范圍0.03-8.2個月)，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍0.1-23.7+個月)。3例(0.2%)患者需要永久停用本品，2例(0.1%)患者需要暫停本品。5例(占55.6%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強(qiáng)的松中位起始劑量137.5mg(范圍75-250mg)，中位給藥持續(xù)時間為40天(范圍6-61天)。7例(占77.8%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.10-4.70個月)。免疫相關(guān)性胰腺炎：在接受本品單藥治療的患者中，26例(2.0%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性胰腺炎，其中1級為10例(0.8%)，2級為5例(0.4%)，3級為6例(0.5%)，4級為5例(0.4%)。至發(fā)生的中位時間為2.71個月(范圍0.43-13.80個月)，中位持續(xù)時間為0.95個月(范圍0.13-8.84+個月)。有5例(0.4%)患者因免疫相關(guān)性胰腺炎永久停用本品，7例(0.6%)患者需要暫停本品治療。其中2例(占7.7%)患者接受了高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)的皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為40mg和60mg，給藥持續(xù)時間分別為6天和45天。20例(占76.9%)患者病情緩解，中位緩解時間為0.80個月(范圍0.13-2.70個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有5例(0.3%)患者出現(xiàn)3級的免疫相關(guān)性胰腺炎，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.2個月(范圍0.03-2.8個月)，中位持續(xù)時間為2.7個月(范圍0.2-6.3+個月)。5例(0.3%)患者均暫停本品，其中1例(0.1%)永久停藥。4例(占80.0%)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。強(qiáng)的松中位起始劑量為30mg(范圍21-100mg)，中位給藥持續(xù)時間為51.5天(范圍36-189.5天)，其中3例(占60%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。3例(占60.0%)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.2-1.6個月)。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病：甲狀腺功能減退：在接受本品單藥治療的患者中，164例(12.9%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級為72例(5.7%)，2級為91例(7.2%)，3級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為2.84個月(范圍0.26-27.14個月)，中位持續(xù)時間為5.63個月(范圍0.03-34.46+個月)。有1例(0.1%)患者因免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退永久停用本品，6例(0.5%)患者需要暫停本品治療。其中105例(占64.0%)患者接受了甲狀腺激素替代治療。53例(占32.3%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.94個月(范圍0.26-13.83個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有209例(14.0%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級為73例(4.9%)，2級為135例(9.1%)，3級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-20.7個月)，中位持續(xù)時間為8.3個月(范圍0.4-40.6+個月)。無患者需要永久停用本品，37例(2.5%)患者需要暫停本品。150例(占71.8%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，1例(占0.5%)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中100例(占47.8%)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療。58例(占27.8%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.4-35.7個月)。在接受本品聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中，共有46例(22.1%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級為11例(5.3%)，2級為34例(16.3%)，3級為1例(0.5%)。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍1.4-17.1個月)，中位持續(xù)時間為7.3個月(范圍0.1-22.4個月)。無患者需要永久停用本品，9例(4.3%)患者需要暫停本品。41例(占89.1%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中32例(占69.6%)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療，另有1例接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量為10mg。8例(占17.4%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.6個月(范圍0.7-12.0個月)。甲狀腺功能亢進(jìn)：在接受本品單藥治療的患者中，68例(5.3%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級為48例(3.8%)，2級為19例(1.5%)，3級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為1.54個月(范圍0.46-17.58個月)，中位持續(xù)時間為1.41個月(范圍0.39-20.44+個月)。無患者因免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)永久停用本品，有2例(0.2%)患者需要暫停本品。2例(占2.9%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，1例(占1.5%)患者接受了甲狀腺拮抗治療，1例(占1.5%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量為20mg，給藥持續(xù)時間為136天。37例(占54.4%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.08個月(范圍0.39-7.46個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有87例(5.8%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級為74例(5.0%)，2級為13例(0.9%)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.3個月(范圍0.7-21.2個月)，中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍0.5-28.9+個月)。無患者需要永久停用本品，10例(0.7%)患者需暫停本品。8例(占9.2%)患者接受甲狀腺激素拮抗治療，2例(占2.3%)患者接受了甲狀腺激素替代治療。36例(占41.4%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.4個月(范圍0.7-4.7個月)。甲狀腺炎：在接受本品單藥治療的患者中，7例(0.6%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常，其中1級為5例(0.4%)，2級為2例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為1.41個月(范圍0.92-7.00個月)，中位持續(xù)時間為6.57個月(范圍2.53-25.36+個月)。無患者因免疫相關(guān)性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常永久停用本品或暫停本品治療。其中3例(占42.9%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，2例(占28.6%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為5mg和10mg，給藥持續(xù)時間分別為27天和29天。1例(占14.3%)患者病情緩解，緩解時間為3.71個月。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有35例(2.4%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常，其中1級為16例(1.1%)，2級為19例(1.3%)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.2個月(范圍0.7-13.5個月)，中位持續(xù)時間為8.8個月(范圍0.1-33.9+個月)。1例(0.1%)患者需要永久停用本品，6例(0.4%)需要暫停本品治療。20例(占57.1%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，2例(占5.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，1例(占2.9%)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中16例(占45.7%)患者接受持續(xù)甲狀腺激素替代治療，1例(占2.9%)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療。11例(占31.4%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-11.8個月)。高血糖癥及糖尿?。涸诮邮鼙酒穯嗡幹委煹幕颊咧?，19例(1.5%)患者出現(xiàn)高血糖癥或糖尿病，其中1級為9例(0.7%)，2級為1例(0.1%)，3級為8例(0.6%)，4級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為2.30個月(范圍0.46-14.09個月)，中位持續(xù)時間為1.38個月(范圍0.26-27.84+個月)。有3例(0.2%)患者因高血糖癥或糖尿病永久停用本品，1例(0.1%)患者需要暫停本品治療。其中8例(占42.1%)患者接受了胰島素治療。6例(占31.6%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.11個月(范圍0.26-2.23個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有13例(0.9%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)高血糖癥或糖尿病，其中1級1例(0.1%)，2級1例(0.1%)，3級9例(0.6%)，4級2例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍0.03-19.3個月)，中位持續(xù)時間為6.5個月(范圍0.03-35.6+個月)。3例(0.2%)患者永久停用，6例(0.4%)患者暫停本品治療。10例(占76.9%)患者接受胰島素治療。4例(占30.8%)患者病情緩解，中位緩解時間為0.7個月(范圍0.03-3.0個月)。腎上腺皮質(zhì)功能不全：在接受本品單藥治療的患者中，7例(0.6%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎上腺功能不全，其中1級為2例(0.2%)，2級為5例(0.4%)。至發(fā)生的中位時間為4.76個月(范圍1.05-16.10個月)，中位持續(xù)時間為6.97個月(范圍0.03-25.03+個月)。有1例(0.1%)患者因免疫相關(guān)性腎上腺功能不全永久停用本品，1例(0.1%)患者暫停本品治療。6例(占85.7%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為11.25mg(范圍6.25-33.33mg)，中位給藥持續(xù)時間為40天(范圍1-762天)。2例(占28.6%)患者病情緩解，緩解時間分別為0.23個月和11.33個月。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有14例(0.9%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級為2例(0.1%)，2級為8例(0.5%)，3級為4例(0.3%)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為6.9個月(范圍2.0-22.0個月)，中位持續(xù)時間為11.8個月(范圍2.1-24.8+個月)。有3例(0.2%)患者需永久停用本品，5例(0.3%)患者需要暫停本品。11例(占78.6%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，其中10例(占71.4%)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量10mg(范圍5-100mg)。其中4例(占28.6%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。垂體功能不全：在接受本品單藥治療的患者中，6例(0.5%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性垂體功能減退，其中2級和3級各為3例(0.2%)。至發(fā)生的中位時間為8.39個月(范圍6.93-24.94個月)，中位持續(xù)時間為4.27個月(范圍0.85-43.66+個月)。有1例(0.1%)患者因免疫相關(guān)性垂體功能減退永久停用本品，4例(0.3%)患者需要暫停本品治療。6例患者均接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為10mg(范圍5-100mg)，中位給藥持續(xù)時間為253.5天(范圍89-575天)，其中1例(占16.7%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有9例(0.6%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)垂體功能不全，其中1級為2例(0.1%)，2級為4例(0.3%)，3級為3例(0.2%)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為7.5個月(范圍2.8-23.7個月)，中位持續(xù)時間為12.7個月(范圍1.5-24.4+個月)。無患者永久停用本品，6例(0.4%)患者需要暫停本品。8例(占88.9%)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，另有1例(占11.1%)患者接受了甲狀腺激素替代治療，強(qiáng)的松中位起始劑量20mg(范圍7.5-250mg)。其中3例(占33.3%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。2例(占22.2%)患者病情緩解，至緩解時間分別為1.5個月和12.7個月。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)在接受本品單藥治療的患者中，70例(5.5%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為43例(3.4%)，2級為22例(1.7%)，3級為5例(0.4%)。至發(fā)生的中位時間為1.87個月(范圍0.07-29.73個月)，中位持續(xù)時間為4.55個月(范圍0.09-47.11+個月)。有2例(0.2%)患者因免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)永久停用本品，3例(0.2%)患者需要暫停本品治療。其中49例(占70.0%)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療(外用42例，口服4例，靜脈3例)。強(qiáng)的松中位起始劑量為33.33mg(范圍10-66.67mg)，中位給藥持續(xù)時間為24天(范圍1-621天)，其中2例(占2.9%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。39例(占55.7%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.87個月(范圍0.09-17.61個月)。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中141例(9.5%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為65例(4.4%)，2級為42例(2.8%)，3級為33例(2.2%)，4級1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為1.2個月(范圍0.03-23.1個月)，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍0.1-35.2+個月)。有9例(0.6%)患者需要永久停用本品，28例(1.9%)患者需要暫停本品。105例(占74.5%)患者接受皮質(zhì)類固醇治療(局部外用為67例，口服為25例，22例靜脈給藥)。中位給藥持續(xù)時間為25.5天(范圍1-820天)，26例(占18.4%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量33.3mg(范圍5-85mg)。99例(占70.2%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.2個月(范圍0.1-13.2個月)。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有2例(0.1%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例為2級的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，1例為3級的自身免疫性腦炎。無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為5.7個月(范圍2.8-8.5個月)，中位持續(xù)時間為12.6個月(范圍4.2-21.1+個月)。2例患者均永久停用本品。1例患者接受了100mg強(qiáng)的松等效劑量的皮質(zhì)類固醇治療，治療持續(xù)16天。1例患者(占50%)病情緩解，至緩解時間為4.2個月。其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：血小板減少癥：在接受本品單藥治療的患者中，2例(0.2%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性血小板減少癥，均為4級。至發(fā)生的時間分別為0.33個月和6.41個月，持續(xù)時間分別為1.22個月和1.38個月。2例(0.2%)患者均因免疫相關(guān)性血小板減少癥永久停用本品。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。2例患者均病情緩解，緩解時間分別為1.22個月和1.38個月。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，17例(1.1%)患者發(fā)生免疫相關(guān)性血小板降低，其中1級為2例(0.1%)，2級為3例(0.2%)，3級為3例(0.2%)，4級為8例(0.5%)，5級為1例(0.1%)。至發(fā)生的中位時間為4.8個月(范圍0.4-23.3個月)，中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍0.3-31.8+個月)。有5例(0.3%)患者需要永久停用本品，6例(0.4%)患者需要暫停本品。10例(占58.8%)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為100mg(范圍8.3-625mg)，中位給藥持續(xù)時間為30天(范圍5-936天)。其中7例(占41.2%)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占58.8%)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-4.0個月)。本品上市后報告的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：本品批準(zhǔn)上市后還報告了表5所述不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告反應(yīng)的人群樣本量不確定，因此不能準(zhǔn)確估計不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或確定其與用藥之間的因果關(guān)系。表5.特瑞普利單抗上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)匯總表，詳見紙質(zhì)說明書。本品未發(fā)生的其他抗PD-1/PD-L1抗體報道的(≤1%)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：血管與淋巴管類疾?。貉苎住⑷硌装Y反應(yīng)綜合征。心臟器官疾?。盒陌住Ｑ燮鞴偌膊。悍裉?小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、角膜炎。免疫系統(tǒng)疾?。航Y(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、運(yùn)動功能障礙、腱鞘炎(肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛)、風(fēng)濕性多肌痛、累及外分泌腺體如淚腺和唾液腺的自身免疫性疾病(舍格林綜合征)。各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、脫髓鞘、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)、多發(fā)性神經(jīng)病。內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病：甲狀旁腺功能減退。皮膚及皮下組織類疾?。喊槭人崃＜?xì)胞增多和全身癥狀的藥疹(DRESS)、苔蘚樣角化病(扁平苔蘚和硬化苔蘚)、結(jié)節(jié)性紅斑。血液及淋巴系統(tǒng)疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。腎臟及泌尿系統(tǒng)：腎炎(自身免疫性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎和腎衰竭、急性腎衰竭、或有腎炎跡象的急性腎損傷、腎病綜合征、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎)。輸液反應(yīng)：在接受本品單藥治療的患者中，由研究者評估的與本品相關(guān)的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.4%，其中3級為1例，其余均為1級或2級，經(jīng)對癥處理后患者均迅速緩解，無患者需要永久停用本品。在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，由研究者評估的與本品相關(guān)的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.6%，其中3級2例，4級1例，其余均為1級或2級。有2例(0.2%，包括3級和4級各1例)患者需要永久停用本品。免疫原性：所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低與檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括樣本的處理及分析方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的基礎(chǔ)疾病等。因此應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率。截至2018年5月，本品ADA陽性閾值是通過分析健康群體血清響應(yīng)值進(jìn)行構(gòu)建。598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進(jìn)行了ADA的檢測，陽性率為15.4%。598例中包含了HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01研究128例受試者，用藥后ADA的陽性率為18.0%。在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通過所有患者個體給藥前血清樣品與健康個體血清篩選閾值進(jìn)行獨(dú)立樣品檢驗(yàn)分析，兩個群體間ADA響應(yīng)值的均值與方差均具有統(tǒng)計學(xué)差異。參考USFDA2019.01發(fā)布的免疫原性指導(dǎo)原則，ADA陽性閾值構(gòu)建群體修改為所有患者個體給藥前血清樣品。根據(jù)更新的ADA陽性閾值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受試者用藥后ADA陽性率為3.7%。HMO-JS001-Ⅱ-CRP-02研究中151例受試者用藥后ADA陽性率6.6%。兩項(xiàng)試驗(yàn)341例患者用藥后ADA陽性率為5.0%。在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱的受試者中進(jìn)行了用藥后ADA的檢測，陽性率為3.5%。在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑的受試者中進(jìn)行了用藥后ADA的檢測，陽性率為8.6%。在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療的受試者中用藥后ADA陽性率為3.6%。在JS001-026-Ⅲ-TNBC研究中，截至2022年11月30日，納入免疫原性分析集的305例接受特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的受試者中，ADA陽性率3.6%，Nab陽性率3.3%。在JS001-035-Ⅲ-HCC研究中，144例接受特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的受試者中用藥后ADA陽性率為12.5%，Nab陽性率為6.3%。在最終群體藥代動力學(xué)(PopPK)模型中，9%的患者(1,250例患者中的113例)在治療后發(fā)生了ADA。另外1.9%的患者(1,250例患者中的24例)在基線時已有ADA。根據(jù)PopPK分析，在任何時間點(diǎn)，與無ADA發(fā)生的患者相比，ADA的存在(在基線或治療后)導(dǎo)致患者清除率(CL)增加20%。雖然ADA導(dǎo)致特瑞普利單抗CL小幅增加，但在JS001-015-Ⅲ-NPC和JS001-021-Ⅲ-ESCC的暴露應(yīng)答(ER)分析中，ADA均未被確定為有統(tǒng)計學(xué)意義的療效和安全性預(yù)測因素，這提示ADA對療效和安全性無臨床意義的影響。尚不能判斷免疫原性在可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者、不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者和廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中對安全性和有效性的影響。
• 【禁忌】對活性成份或[成份]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。
• 【注意事項(xiàng)】免疫相關(guān)不良反應(yīng)：接受特瑞普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥。對于3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，給予1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。特瑞普利單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2-3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。免疫相關(guān)性肺炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。對于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀(例如呼吸困難、缺氧)、體征及影像檢查(例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等)，并排除其他可能的病因。對2級免疫相關(guān)性肺炎，暫停本品治療。3-4級或復(fù)發(fā)性≥2級免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報告(參見[不良反應(yīng)])。監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。2-3級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，暫停本品治療。4級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性肝炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，暫停本品治療。3-4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。在特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療過程中觀察到發(fā)生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利單抗單藥治療，應(yīng)考慮更頻繁的肝酶監(jiān)測。免疫相關(guān)性腎炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2-3級血肌酐升高，應(yīng)暫停本品治療。4級血肌酐升高，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性心肌炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有心肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測，將患者轉(zhuǎn)至心內(nèi)科進(jìn)行評估并及時治療。2級心肌炎，應(yīng)暫停本品治療。3-4級免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性肌炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)肌炎(包括橫紋肌溶解)的癥狀和體征，應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測，增加血清肌酸激酶和腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者無臨床癥狀。2級肌炎，應(yīng)暫停本品治療。3-4級免疫相關(guān)性肌炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性胰腺炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。2-3級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2級胰腺炎，應(yīng)暫停本品治療。4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4級胰腺炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎：在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2-3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委?參見[用法用量])。高血糖癥及糖尿?。涸诮邮芴厝鹌绽麊慰沟幕颊咧杏懈哐羌癐型糖尿病的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的I型糖尿病，應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級I型糖尿病，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。腎上腺功能不全：在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。垂體功能不全：在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)：在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應(yīng)的報告(參見[不良反應(yīng)])。對1-2級皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。3級皮疹或疑似SJS/TEN，暫停本品治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])，并對患者進(jìn)行專業(yè)評估和治療。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報告，包括重癥肌無力致死病例報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度暫?；蛲Ｖ固厝鹌绽麊慰怪委煟绨l(fā)生外周神經(jīng)病變、重癥肌無力、格林巴利綜合征、無菌性腦膜炎和腦炎，≤2級時應(yīng)暫停藥物并開始激素治療，3級及以上神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)建議永久停藥并結(jié)合臨床采取進(jìn)一步激素和對癥治療(參見[用法用量])。重癥肌無力的治療，還可給予口服吡啶斯的明，可根據(jù)癥狀增加劑量，并監(jiān)測癥狀和肺功能，進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療，建議?？凭驮\。其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：血小板減少癥：在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0-1級，根據(jù)臨床判斷是否可重新開始本品治療。4級血小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。其他：對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生的2-3級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇。若病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品治療。對于4級其他不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)性3級不良反應(yīng)，3-4級腦炎，應(yīng)永久停用本品(參見[用法用量])。如果同時發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測是否發(fā)生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。在接受包括本品在內(nèi)的PD-1抑制劑治療的患者中有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)報告，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡本品治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險，需要密切監(jiān)測患者的移植排斥相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。輸液反應(yīng)：對于2級輸液反應(yīng)，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受本品治療或暫停給藥，后續(xù)治療可考慮使用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺類藥物預(yù)防?！?級輸液反應(yīng)，必須立即停止輸液，給予對癥支持治療并永久停藥(參見[用法用量])。對駕駛或操作機(jī)器能力：基于本品可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。配伍禁忌：在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
• 【藥物相互作用】特瑞普利單抗是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其他藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項(xiàng)])。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：尚無妊娠婦女使用本品治療的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見[藥理毒理])。已知人IgG4會穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳：尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。避孕：育齡婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。生育力：尚未開展研究評估本品對生育力的影響。本品對男性和女性生育力的影響不詳。
• 【老年患者用藥】本品目前臨床試驗(yàn)中≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的27.8%。在1272例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的24.7%。在1488例接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的29.7%。在208例接受特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的35.6%。在216例接受特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的26.9%。未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
• 【兒童用藥】尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。特瑞普利單抗可與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，從而消除PD-1信號通路免疫抑制。本品可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，激活T細(xì)胞功能，抑制腫瘤生長。毒理研究：遺傳毒性：尚未開展本品遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，本品對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對睪酮/游離睪酮水平未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予本品有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的風(fēng)險增加。基于本品的作用機(jī)制，胎仔暴露于本品可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。致癌性：尚未開展本品致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中抑制PD-1信號通路，可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
• 【藥物過量】臨床試驗(yàn)中尚未報告過藥物過量病例(超過10mg/kg，每2周給藥一次)。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。
• 【貯藏】于2-8℃避光保存、運(yùn)輸，不可冷凍。
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字S20191003
• 【生產(chǎn)地址】中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)臨港新片區(qū)新楊公路1069號
• 【藥品本位碼】86981823000029

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