• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】托吡酯片
• 【規(guī)格】100mg(規(guī)格待定)
• 【主要成份】托吡酯。輔料：乳糖、微晶纖維素101、羧甲淀粉鈉、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、黃色歐巴代、巴西棕櫚蠟、純化水。
• 【性狀】托吡酯片為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
• 【功能主治/適應癥】

  本品用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2～16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。

• 【用法用量】對成人和兒童皆推薦從低劑量開始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。片劑不要拈碎。使用本品治療時，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度以達到最佳療效。本品加用苯妥英治療時，僅有極少數(shù)病例需調(diào)整苯妥英的用量以達到最佳臨床療效。在本品加用治療期間，加用或停用苯妥英和卡馬西平時可能需要調(diào)整本品的劑量。進食與否皆可服用本品。加用治療：成人(17歲及以上)：劑量調(diào)整應從每晚25～50mg開始，服用1周。(已有使用更低起始劑量的報告，但尚未進行系統(tǒng)研究。)隨后每間隔1或2周加量25～50mg(至100mg)/日，分2次服用。應根據(jù)臨床效果進行劑量調(diào)整。某些患者可在每日1次時達到療效。在加用治療的臨床試驗中，200mg是研究中最低劑量，并且有效。因此，考慮將200mg作為最低有效劑量，常用日劑量為200～400mg(分2次服用)。個別患者曾接受1600mg/日的劑量治療。上述推薦劑量適用于所有沒有潛在腎臟疾病的成人，包括老年患者。2～16歲兒童患者：作為加用治療，推薦本品日總劑量為5～9mg/kg/日，分2次服用。劑量調(diào)整應從每晚25mg開始(或更少，劑量范圍1～3mg/kg/日)，服用1周。然后每間隔1或2周加量1～3mg/kg/日(分2次服用)直到達到最佳的臨床效果。應根據(jù)臨床效果進行劑量調(diào)整。曾對日劑量30mg/kg/日進行研究，患者普遍耐受性良好。單藥治療：當停止合用其它的抗癲癇藥物而轉(zhuǎn)換為托吡酯單藥治療時，應考慮停藥對癲癇控制產(chǎn)生的影響。除因安全性考慮要求立即停止合用的抗癲癇藥物外，一般情況下，應緩慢停藥，建議每2周約減少1/3的藥量。當停用酶誘導類藥物時，托吡酯血藥濃度會升高，如果出現(xiàn)臨床癥狀，應降低本品劑量。成人(17歲及以上)：劑量調(diào)整應從每晚25mg開始，服用1周。隨后，每間隔1或2周增加劑量25～50mg/日，分2次服用。如果患者對劑量調(diào)整方案不耐受，應減少劑量的增加量，或延長劑量調(diào)整時間的間隔。劑量及其調(diào)整速度應根據(jù)臨床療效進行調(diào)整。成人托吡酯單藥治療，推薦初始目標劑量為100mg/日，最高為500mg/日。部分性發(fā)作的難治性癲癇患者可以耐受1000mg/日劑量。上述推薦劑量適用于所有沒有潛在腎臟疾病的成人，包括老年患者。2～16歲兒童患者：劑量應從每晚0.5～1mg/kg開始，服用1周。每間隔1或2周增加劑量0.5～1mg/kg/日(分2次服用)。如果患者不耐受劑量調(diào)整方案，應減少劑量的增加量，或延長劑量調(diào)整時間的間隔。劑量及其調(diào)整速度應根據(jù)臨床療效進行調(diào)整。本品單藥治療，推薦初始目標劑量范圍為100～400mg/日。近期診斷為部分性癲癇發(fā)作的兒童患者，日劑量曾達到過500mg/日。特殊人群：腎功能受損患者：中重度腎功能受損患者(CLCR＜70ml/分)可能需要降低本品劑量。推薦起始劑量和維持劑量為常用劑量的一半。由于本品可經(jīng)血液透析從血漿中清除，因此在進行血液透析時，給予約為日劑量一半的補充劑量。補充劑量應分為2次在透析開始時和結(jié)束時給予。補充劑量可因所使用的透析儀器的不同而異。肝功能受損患者：肝功能受損患者應謹慎使用托吡酯。
• 【不良反應】不良反應是基于對現(xiàn)有不良事件信息的全面評估，認為與使用托吡酯有合理相關(guān)性的不良事件。在個體病例中，不能完全確定與托吡酯的相關(guān)性。而且，由于臨床試驗在各種不同條件下進行，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中不良反應發(fā)生率進行比較，并且可能無法反映在臨床實踐中觀察到的不良反應發(fā)生率。臨床試驗數(shù)據(jù)：利用一個臨床試驗數(shù)據(jù)庫對托吡酯的安全性進行評估，庫內(nèi)包括20項雙盲試驗中的4111例患者(其中3182例托吡酯和929例安慰劑)和34項開放試驗中的2847例患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。多數(shù)不良反應為輕中度。雙盲、安慰劑對照癲癇加用治療試驗數(shù)據(jù)-成人患者：表1列出了在加用治療成人癲癇患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于1%的托吡酯治療患者報告的不良反應。在雙盲、安慰劑對照成人癲癇患者的加用治療試驗中，按照推薦劑量范圍(200～400mg/日)用藥，發(fā)生率大于5%的不良反應(以發(fā)生頻率的降序排列)包括：嗜睡、頭暈、疲乏、易激惹、體重下降、思想遲鈍、感覺異常、復視、協(xié)調(diào)失常、惡心、眼球震顫、困倦、厭食、構(gòu)音不良、視物模糊、食欲下降、記憶損害和腹瀉。
• 【禁忌】已知對本品過敏者禁用。
• 【注意事項】1.急性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼：接受托吡酯治療的患者曾經(jīng)報告了與繼發(fā)性閉角型青光眼相關(guān)的急性近視所構(gòu)成的綜合征。癥狀包括急性發(fā)作的視力下降和/或眼睛疼痛。眼科表現(xiàn)包括近視、前房變淺、眼睛充血(發(fā)紅)和眼內(nèi)壓升高。瞳孔可能放大。該綜合征可能和導致晶狀體和虹膜前置的睫上滲漏有關(guān)，也可能和繼發(fā)性閉角型青光眼有關(guān)。癥狀通常發(fā)生在開始本品治療后1個月以內(nèi)。原發(fā)性窄角型青光眼罕見發(fā)生于40歲以下患者，曾在兒童及成人中報告與托吡酯相關(guān)的繼發(fā)性閉角型青光眼。消除癥狀的首要療法應是依據(jù)主治醫(yī)生的判斷，盡快停用本品。停藥同時采取其它措施也會有所幫助。對于任何原因?qū)е碌难蹆?nèi)壓升高，如果不采取治療，都可以導致嚴重后遺癥，包括永久性視力喪失。2.視野缺損：在臨床試驗和上市后期間，曾報告接受托吡酯治療的患者有發(fā)生與眼內(nèi)壓升高無關(guān)的視野缺損。在臨床試驗中，多數(shù)病例在患者停用本品后是可恢復的。本品治療期間任何時候發(fā)生視覺問題，都應考慮停藥。3.少汗癥和體溫過高：曾經(jīng)報告與使用托吡酯相關(guān)但很少導致住院治療的少汗癥(出汗減少)。這些病例的特點是出汗減少和體溫高于正常。其中一些病例發(fā)生在暴露于高溫環(huán)境以后。大多數(shù)報告病例發(fā)生于兒童患者。對于使用本品的患者，尤其是兒童患者，應該密切監(jiān)測是否存在出汗減少和體溫升高的癥狀，特別是在炎熱天氣中。當本品與能夠?qū)е禄颊甙l(fā)生熱相關(guān)疾病的其它藥物同時處方時，應謹慎使用；這些藥物包括但不僅限于其它碳酸酐酶抑制劑和具有抗膽堿能活性的藥物。在運動前或運動中、或處于較高溫度環(huán)境中時，保持適當?shù)乃繑z入可以減少與發(fā)熱有關(guān)的不良事件。4.代謝性酸中毒及后遺癥：高氯血癥、正常陰離子間隙型代謝性酸中毒(即在沒有慢性呼吸性堿中毒情況下，血清碳酸氫鹽低于正常參考值)和托吡酯治療相關(guān)。這種代謝性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使腎臟碳酸氫鹽丟失所導致的。曾在使用托吡酯的安慰劑對照臨床試驗中以及上市后觀察到這種電解質(zhì)失衡。盡管托吡酯誘發(fā)的代謝性酸中毒可能在治療中任何時間發(fā)生，但一般發(fā)生在治療早期。通常為輕中度碳酸氫鹽降低(成人患者每日劑量400mg和兒童患者約6mg/kg/日時，平均降低量為4mEq/L)；在罕見情況下，患者會經(jīng)歷嚴重碳酸氫鹽降低至10mEq/L以下。誘發(fā)患者酸中毒的疾病或者療法(例如腎臟疾病、重度呼吸系統(tǒng)疾病、癲癇狀態(tài)、腹瀉、手術(shù)、生酮飲食或特定藥物)和托吡酯降低碳酸氫鹽可能發(fā)生疊加作用。慢性未經(jīng)治療的代謝性酸中毒可能會增加腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥的風險。急性或者慢性代謝性酸中毒的表現(xiàn)可能為換氣過度、非特異性癥狀(如疲乏和厭食)，或者更嚴重的后遺癥(包括心律失?；蚰窘?。慢性、未經(jīng)治療的代謝性酸中毒可能會使腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥的風險增加，還可能導致骨軟化(兒童患者指佝僂病)和/或伴骨折風險升高的骨質(zhì)疏松癥。兒童患者慢性代謝性酸中毒還可能降低生長速度，從而降低最終身高。尚未在成人群體中系統(tǒng)研究托吡酯對生長和骨骼相關(guān)后遺癥的影響。在63例最近發(fā)作或新發(fā)癲癇的6-15歲兒童受試者中開展了一項為期一年的開放性研究，評估托吡酯(28例受試者)和左乙拉西坦對生長、發(fā)育和骨骼礦化的影響。兩治療組均觀察到持續(xù)的生長，但相比左乙拉西坦組，托吡酯組受試者的體重和骨密度較基線的平均年度變化出現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的顯著降低。在身高和身高增長速度方面觀察到相似的趨勢，但不具有統(tǒng)計學意義。生長相關(guān)變化不具有臨床意義，也無治療限制性。無法排除其他混雜因素。部分性發(fā)作的難治性癲癇嬰兒/幼兒參與的為期一年的長期開放性治療顯示，與年齡和性別匹配的標準數(shù)據(jù)相比，托吡酯治療的患者身高、體重和頭圍的Z評分比基線降低，盡管這些癲癇患者和正常嬰兒的生長速率本身就可能不同。身高和體重Z評分的降低和酸中毒程度有關(guān)。因為托吡酯可導致代謝性酸中毒，妊娠期使用可能會對胎兒產(chǎn)生不良影響，還可能因托吡酯轉(zhuǎn)移至胎兒導致新生兒代謝性酸中毒。癲癇癥：成人患者：在成人加用治療癲癇的對照臨床試驗中，400mg/日治療組突發(fā)持續(xù)性血清碳酸氫鹽降低(連續(xù)兩次訪視或者末次訪視時水平＜20mEq/L)的發(fā)生率為32%，安慰劑組為1%。曾在低至50mg/日劑量下觀察到代謝性酸中毒。在加用治療試驗中，400mg/日組血清碳酸氫鹽明顯異常降低(即絕對值＜17mEq/L和比治療前降低＞5mEq/L)的發(fā)生率為3%，安慰劑組發(fā)生率為0%。在成人(≥16歲)單藥治療癲癇的對照臨床試驗中，50mg/日治療組突發(fā)持續(xù)性血清碳酸氫鹽降低的發(fā)生率為14%，400mg/日組為25%。在該試驗中，成人患者明顯異常的低血清碳酸氫鹽(即絕對值＜17mEq/L和比治療前降低＞5mEq/L)的發(fā)生率在50mg/日組中為1%，在400mg/日組中為6%。尚未進行日劑量大于400mg/日時血清碳酸氫鹽濃度的系統(tǒng)評價。兒童患者：在加用治療Lennox-Gastaut綜合征或者部分性發(fā)作的難治性癲癇的安慰劑對照試驗中，兒童患者(2～16歲)出現(xiàn)突發(fā)持續(xù)性血清碳酸氫鹽降低的發(fā)生率在托吡酯組(大約為6mg/kg/日)為67%，在安慰劑組為10%。在這些試驗中，明顯異常的低血清碳酸氫鹽(即絕對值＜17mEq/L和比治療前降低＞5mEq/L)的發(fā)生率在托吡酯組中為11%，在安慰劑組中為0%。曾報告5月齡的患者發(fā)生中度嚴重代謝性酸中毒的病例，尤其是在日劑量大于5mg/kg/日時。盡管本品沒有批準用于治療2歲以下的部分性癲癇發(fā)作患者，一項對照試驗評價了該人群，研究顯示在該人群中觀察到的因本品導致代謝性酸中毒的程度明顯大于對照試驗中在較大兒童和成人中觀察到的程度。治療組(25mg/kg/日的托吡酯-安慰劑組)間碳酸氫鹽平均差異為-5.9mEq/L。代謝性酸中毒(血清碳酸氫鹽＜20mEq/L)的發(fā)生率在安慰劑組中為0%，在5mg/kg/日組中為30%，在15mg/kg/日組中為50%，在25mg/kg/日組中為45%。較基線有明顯異常改變(即＜17mEq/L和比≥20mEq/L的基線降低＞5mEq/L)的發(fā)生率在安慰劑組中為0%，在5mg/kg/日組中為4%，在15mg/kg/日組中為5%，在25mg/kg/日組中為5%。在兒童患者(6～15歲)參與的癲癇單藥療法的對照臨床試驗中，治療中出現(xiàn)的突發(fā)持續(xù)性血清碳酸氫鹽降低的發(fā)生率在50mg/日組中為9%，在400mg/日組中為25%。在這些試驗中，明顯異常的低血清碳酸氫鹽(即絕對值＜17mEq/L和比治療前降低＞5mEq/L)的發(fā)生率在50mg/日組中為1%，在400mg/日組中為6%。癲癇患者血清碳酸氫鹽監(jiān)測：建議在基線和托吡酯治療期間定期監(jiān)測血清碳酸氫鹽。如果發(fā)生并持續(xù)存在代謝性酸中毒，應該考慮降低劑量或者停用(采用劑量遞減方法)本品。如果判斷患者在突發(fā)持續(xù)性酸中毒的情況下繼續(xù)使用本品，應考慮堿化療法。5.自殺行為和意念：因任何適應癥使用包括本品在內(nèi)的抗癲癇藥物(AED)，都會增加患者自殺意念或者行為的風險，所以任何適應癥使用AED的患者，都應該監(jiān)測發(fā)生或者加重抑郁、自殺意念或者行為和/或任何情緒或行為的異常改變。使用11種不同AED的199項安慰劑對照臨床試驗(單藥和加用療法)的匯總分析表明，隨機分入AED組患者的自殺意念或者行為的風險是隨機分入安慰劑組患者的大約2倍(校正后相對危險1.8，95%CI：1.2，2.7)。這些試驗的中位治療時間為12周，27863例AED治療患者中自殺行為或者意念的估計發(fā)生率為0.43%，而16029例安慰劑治療患者中發(fā)生率為0.24%，這表示每530例接受治療的患者中增加了大約1例自殺意念或者行為病例。試驗中藥物治療組患者有4例自殺病例，安慰劑治療組患者沒有此類病例，但是這一數(shù)字太小而無法得出藥物對自殺產(chǎn)生影響的任何結(jié)論。最早可以在治療開始1周后觀察到AED增加自殺意念或者行為的風險，并在評估過的治療階段持續(xù)存在。因為該分析所入選的多數(shù)試驗都沒有超過24周，所以不能夠評估長于24周的自殺意念或者行為風險。在所分析的數(shù)據(jù)中，不同藥物導致的自殺意念和行為風險一致。各種不同作用機制和適應癥的AED導致的風險增高，表明該風險存在于任何適應癥的所有AED。在所分析的臨床試驗中該風險沒有隨年齡(5～100歲)而發(fā)生明顯變化。表8按適應癥表明了所有被評價的AED的絕對和相對風險。（詳見紙質(zhì)說明書）癲癇臨床試驗中的自殺意念或者行為的相對風險高于精神疾病或者其它疾病的臨床試驗中的風險，但是癲癇和精神適應癥的絕對風險差異相似?？紤]使用本品或者其它任何AED的醫(yī)生，必須權(quán)衡自殺意念或者行為風險和未經(jīng)治療的疾病風險。AED治療的癲癇或者其它許多疾病，本身與發(fā)病率、死亡率及自殺意念和行為風險升高相關(guān)。自殺意念和行為可能在治療中出現(xiàn)，處方醫(yī)生應該考慮具體患者出現(xiàn)的這些癥狀是否和所治療的疾病有關(guān)。應該告知患者、看護者和家人AED可增加自殺意念和行為風險，并建議警惕出現(xiàn)或者加重抑郁相關(guān)的體征和癥狀、任何情緒或行為異常變化、出現(xiàn)自殺意念、或者自殘行為或意念，并立即報告醫(yī)務(wù)人員相關(guān)行為。6.認知/神經(jīng)精神不良反應：與使用本品相關(guān)的最常見不良反應通常和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。在成人中，最常見的不良反應分為3類：1)認知相關(guān)障礙(例如意識混亂、精神運動遲緩、集中/注意困難、記憶困難、講話或者語言問題，尤其是找詞困難)；2)精神/行為障礙(例如抑郁或者情緒問題)；3)嗜睡或者疲倦。成人患者：認知相關(guān)障礙：大多數(shù)認知相關(guān)的不良反應嚴重度為輕至中度，通常單獨發(fā)生。此類反應較高的發(fā)生率與快速劑量調(diào)整和較高的初始劑量相關(guān)。其中一些不良反應導致了治療終止。在癲癇加用治療對照試驗(采用快速劑量調(diào)整，例如每周增加量為100～200mg/日)中，報告一種或多種的認知相關(guān)不良反應的患者比例在200mg/日組中是42%，在400mg/日組中是41%，600mg/日組中是52%，800mg/日組和1000mg/日組中是56%，在安慰劑組中是14%。這些劑量相關(guān)的不良反應發(fā)生在劑量調(diào)整或者維持階段中的頻率相似，盡管有些事件在患者劑量調(diào)整階段出現(xiàn)而在維持階段中持續(xù)存在。有些患者在劑量調(diào)整階段經(jīng)歷了一種或多種的認知相關(guān)不良反應，這些不良反應在維持階段出現(xiàn)了劑量相關(guān)的復發(fā)。在癲癇單藥療法對照試驗中，經(jīng)歷了一種或多種的認知相關(guān)不良反應的患者比例在本品50mg/日組中是19%，在400mg/日組中是26%。精神/行為障礙：癲癇人群發(fā)生精神/行為障礙(抑郁或者情緒)均與劑量相關(guān)。嗜睡/疲倦：嗜睡和疲倦是本品加用治療癲癇臨床試驗中最常報告的不良反應。在加用治療癲癇人群中，嗜睡的發(fā)生率在200mg/日和1000mg/日組間沒有明顯差異，但是疲倦的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性，在400mg/日以上的劑量時升高。對于癲癇單藥療法人群，嗜睡的發(fā)生率在50mg/日和400mg/日組呈劑量相關(guān)性(在50mg/日組中為9%，在400mg/日組中為15%)，而兩劑量組的疲倦發(fā)生率相當(均為14%)。本品加用治療癲癇人群中，常見的其它非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件有頭暈或者共濟失調(diào)。兒童患者：在一項雙盲加用治療和單藥治療癲癇臨床研究中，在兒童患者中觀察到的認知/神經(jīng)精神不良反應的發(fā)生率一般低于成人。這些反應包括精神運動遲緩、集中/注意困難、言語障礙/言語有關(guān)問題和語言問題。在加用治療的雙盲研究中，兒童患者最常報告的神經(jīng)精神反應是嗜睡和疲倦。在單藥治療的雙盲研究中，50mg/日組和400mg/日組兒童患者中最常報告的神經(jīng)精神反應是頭痛、頭暈、厭食和嗜睡。在癲癇加用治療的雙盲試驗中，沒有患者因為任何不良反應而終止治療。在癲癇單藥治療的雙盲試驗中，50mg/日組有1例(2%)兒童患者，400mg/日組有7例(12%)兒童患者因為不良反應而終止治療。和治療終止相關(guān)的最常見不良反應是集中/注意困難；全部發(fā)生于400mg/日組。7.胎兒毒性：妊娠婦女服用本品可導致胎兒傷害。從妊娠登記的數(shù)據(jù)表明，在子宮內(nèi)暴露于托吡酯的嬰兒發(fā)生唇裂和/或腭裂(口裂)的風險升高。多種妊娠動物接受了臨床相關(guān)劑量的托吡酯后，其后代出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)異常，包括顱面缺陷和胎仔體重降低。育齡期婦女使用本品時應考慮藥物帶來的獲益和風險，尤其是使用本品治療和永久損傷或者死亡不相關(guān)的疾病時。僅在潛在獲益大于風險時才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期間使用本品，或者患者在使用本品期間懷孕，則應告知患者對胎兒的潛在危害。8.抗癲癇藥物停藥：患者有或者沒有發(fā)作或者癲癇病史，都應該逐漸停用包括本品在內(nèi)的抗癲癇藥物，以降低發(fā)作可能性或者發(fā)作頻率的增加。當醫(yī)學原因需要快速停用本品時，建議采取適當監(jiān)測。9.癲癇患者不明原因的突發(fā)死亡：在本品上市前開發(fā)過程中，接受治療的患者組(2796受試者年暴露)記錄了10例突發(fā)不明原因死亡。這表示死亡發(fā)生率為0.0035例每患者年。盡管該發(fā)生率超過了年齡和性別相匹配的健康人群的發(fā)生率，但是在沒有接受本品的癲癇患者中的突發(fā)不明原因死亡的發(fā)生率估計值范圍以內(nèi)(范圍是從一般癲癇患者人群中0.0005至和托吡酯項目人群相似的臨床試驗人群中0.003，至難治性癲癇患者中0.005)。10.高血氨癥和腦病[合并或者不合并使用丙戊酸(VPA)]：托吡酯的血氨增高風險與劑量相關(guān)。不合并使用丙戊酸的血氨增高/腦?。涸谂R床試驗中托吡酯治療導致血氨增高(一些情況下呈劑量相關(guān)性)。在一項使用托吡酯加用治療部分性癲癇發(fā)作的嬰幼兒患者(1～24個月)臨床研究項目中，發(fā)生因托吡酯治療導致血氨增高(安慰劑組為8%，5mg/kg/日組為10%，15mg/kg/日組為0%，25mg/kg/日組為9%)。在一些患者中，血氨明顯升高(高于正常上限≥50%)。在安慰劑對照試驗和難治性癲癇嬰兒的開放性擴展試驗中，發(fā)生和托吡酯治療相關(guān)的血氨增高可伴發(fā)或者不伴發(fā)腦病。2歲以下兒童患者的擴展試驗中，觀察到劑量相關(guān)的血氨增高。高血氨性腦病的臨床癥狀通常包括意識水平和/或認知功能的急性改變，伴困倦或者嘔吐。本品尚未被批準加用治療2歲以下兒童患者的部分性癲癇發(fā)作。在未合并使用丙戊酸的患者上市后報告中，觀察到伴發(fā)和不伴發(fā)腦病的血氨增高。合并使用丙戊酸的血氨增高/腦?。焊鶕?jù)上市后報告，在已經(jīng)對托吡酯或丙戊酸耐受的患者中，兩種藥物合并使用與伴發(fā)和不伴發(fā)腦病的血氨過多增高相關(guān)。盡管血氨增高可能是無癥狀的，高血氨性腦病的臨床癥狀通常包括意識水平和/或認知功能的急性改變，伴昏睡或者嘔吐。多數(shù)情況下，停止給與本品或丙戊酸其中任意一種時，患者的高血氨性腦病癥狀有所緩解。不良反應并不是由于藥代動力學的相互作用造成。盡管本品不適用于嬰兒/幼兒(1～24個月)，但是在一項研究項目中，托吡酯合用丙戊酸導致治療中出現(xiàn)血氨增高的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高(高于正常值上限，安慰劑組為0%，5mg/kg/日組為12%，15mg/kg/日組為7%，25mg/kg/日組為17%)。在這些嬰兒/幼兒中劑量相關(guān)的血氨增高發(fā)生率也明顯增加(安慰劑組和5mg/kg/日組為0%，15mg/kg/日組為7%，25mg/kg/日組為8%)。在一項年齡極小的兒童患者參與的長期擴展試驗中，也觀察到了相似的劑量相關(guān)的血氨增高。在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后報告中，觀察到伴發(fā)或者不伴發(fā)腦病的血氨增高。和托吡酯治療相關(guān)的血氨增高似乎在托吡酯和丙戊酸合并使用時更為常見。血氨增高監(jiān)測：具有先天性代謝障礙或者肝臟線粒體活性降低的患者，發(fā)生伴發(fā)或不伴發(fā)腦病的血氨增高風險較高。盡管尚未研究，但是托吡酯的治療或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能會加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之處。當患者出現(xiàn)與托吡酯單藥治療或加用治療相關(guān)的不明原因的困倦、嘔吐或者精神狀態(tài)改變時，應該考慮高血氨性腦病并監(jiān)測血氨濃度。11.腎結(jié)石：在加用治療癲癇的研發(fā)階段，一共32/2086(1.5%)例暴露托吡酯的成人報告了腎結(jié)石，發(fā)生率比相似的未治療人群高約2至4倍。在雙盲單藥治療癲癇研究中，一共4/319(1.3%)例暴露托吡酯的成人報告發(fā)生了腎結(jié)石。與一般人群一樣，結(jié)石形成發(fā)生率在托吡酯治療的男性患者中較高。腎結(jié)石也曾在使用托吡酯治療的癲癇兒童患者中被報告。在一項284例1～24個月的兒童癲癇患者參與的長期(長達一年)托吡酯治療的開放性擴展研究中，7%患者經(jīng)臨床或者聲波圖確診為腎臟或者膀胱結(jié)石。本品尚未批準用于治療2歲以下兒童患者的癲癇癥。本品與腎結(jié)石的相關(guān)性，可能在于托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶抑制劑(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺、雙氯非那胺)可以通過減少尿液中檸檬酸排泄和提高尿液酸堿度來促進結(jié)石形成。合并使用本品和其它任何產(chǎn)生代謝性酸中毒的藥物，或者潛在生酮飲食患者，可能形成腎結(jié)石風險增加的生理環(huán)境，因此應該避免。增加液體攝入可增加尿量，可降低結(jié)石形成的有關(guān)溶質(zhì)濃度。建議使用水合作用以減少新的結(jié)石形成。12.合并使用丙戊酸導致的低體溫：低體溫，定義為核心體溫降低至＜35℃，并排除其他醫(yī)療措施導致的低溫。在伴發(fā)和不伴發(fā)血氨過多的情況下曾經(jīng)報告低體溫癥和托吡酯合并使用丙戊酸相關(guān)。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在開始托吡酯治療后或者增加托吡酯日劑量后，可能發(fā)生該不良反應?；颊甙l(fā)生低體溫，可能表現(xiàn)一系列的臨床異常，包括困倦、意識混亂、昏迷和包括心血管及呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的其它主要器官系統(tǒng)的顯著改變，應該考慮停用托吡酯或者丙戊酸。臨床治療和評估應該包括血氨濃度監(jiān)測。13.感覺異常：感覺異常(通常是肢體麻刺感)是與使用其它碳酸酐酶抑制劑相關(guān)反應，也是使用本品的成人和兒童患者常見反應。感覺異常在癲癇單藥治療試驗中比癲癇加用治療試驗中更常見。在大多數(shù)情況下，感覺異常不會導致治療終止。14.腎臟衰竭患者的劑量調(diào)整：托吡酯原形及其代謝物的主要清除途徑是腎臟。腎功能降低的患者可能需要調(diào)整劑量。15.肝功能受損：因為肝功能受損患者的托吡酯清除率可能降低，應該慎用本品。16.監(jiān)測：實驗室檢查：在幾項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，臨床實驗室分析項目的變化和托吡酯治療相關(guān)。托吡酯治療可導致正常離子間隙、高氯血癥性代謝性酸中毒，主要表現(xiàn)為血清碳酸氫鹽降低和血清氯化物升高。建議在基線及托吡酯治療期間定期監(jiān)測血清碳酸氫鹽。本品合并或不合并使用丙戊酸的治療，可能引起伴發(fā)或不伴發(fā)腦病的血氨過多。雖然已經(jīng)描述了有臨床意義的血清碳酸氫鹽降低和相關(guān)的血清氯化物升高是反映代謝性酸中毒、氨升高是反映可能與腦病相關(guān)的血氨過多的指征，但是其他臨床實驗室分析異常項的臨床意義尚未確定。癲癇癥：托吡酯加用治療部分性癲癇發(fā)作成人的對照試驗表明，血清磷明顯降低(托吡酯組為6%，安慰劑組為2%)，血清堿性磷酸酶明顯升高(托吡酯組為3%，安慰劑組為1%)，血清鉀明顯降低(托吡酯組為0.4%，安慰劑組為0.1%)的發(fā)生率升高。在一項關(guān)于托吡酯加用治療部分性癲癇發(fā)作的低齡(＜2歲)兒童患者的臨床研究項目中，觀察到了數(shù)項臨床試驗分析項目(即肌酐、BUN、堿性磷酸酶、總蛋白、總嗜酸粒細胞計數(shù)升高和鉀降低)發(fā)生改變。17.對駕駛及操作機器能力的影響：本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡、頭暈或其它相關(guān)癥狀，也可能導致視覺障礙和/或視物模糊。這些不良事件均可能使患者在駕駛汽車或操縱機器時發(fā)生危險，特別是處于用藥早期的患者。18.有生育能力的女性：妊娠女性接受本品治療可能會對胎兒造成損害。使用AED(包括托吡酯)可能增加早產(chǎn)的風險。僅可在潛在獲益超過對胎兒的潛在風險的情況下才能在妊娠期間使用本品(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。請置于兒童不易拿到處。19.嚴重皮膚反應：接受本品治療的患者中報告了嚴重皮膚反應(Stevens-Johnson綜合癥(SJS)和中毒性表皮壞死松懈癥(TEN))(參見[不良反應])。大部分病例發(fā)生在同時使用了其他已知與SJS和TEN相關(guān)的藥物的患者中。也有數(shù)例是接受單藥治療的患者，建議向患者告知嚴重皮膚反應的體征。如懷疑患者出現(xiàn)SJS或TEN，應停止使用本品。
• 【藥物相互作用】在本項目中，改變不超過15%即被定義為無影響。本品對其它抗癲癇藥物的作用：托吡酯與其它抗癲癇藥物(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、撲癇酮)加用治療時，除在極少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)托吡酯與苯妥英合用時可導致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其它藥物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度無影響。對苯妥英的影響可能是由于對某種酶的多晶型異構(gòu)體(CYP2C19)的抑制作用導致的。因此，對任何服用苯妥英出現(xiàn)臨床上的毒性癥狀或異常體征的患者均應監(jiān)測其血漿苯妥英濃度。一項對癲癇患者進行的藥物相互作用藥代動力學研究顯示，使用拉莫三嗪時，加用日劑量為100mg至400mg的托吡酯不會增加拉莫三嗪的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。停用平均日劑量為327mg的拉莫三嗪不會影響托吡酯的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。其它抗癲癇藥物對本品的影響：苯妥英和卡馬西平可降低托吡酯的血漿濃度。在托吡酯治療時加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調(diào)整托吡酯的劑量。這應以臨床療效為依據(jù)來進行調(diào)整。丙戊酸的加用或停用不會產(chǎn)生臨床上明顯的托吡酯血漿濃度的改變，因此不需調(diào)整托吡酯劑量。這些相互作用的結(jié)果綜述見下表：
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1.妊娠分類D：在人體中，托吡酯可穿過胎盤，且在臍帶和母體血液中報告的藥物濃度相似。妊娠婦女服用本品可導致胎兒傷害。從妊娠登記的數(shù)據(jù)表明，在子宮內(nèi)暴露于托吡酯的嬰兒發(fā)生先天畸形的風險升高(如顱面缺陷，比如唇裂和/或腭裂、尿道下裂和各種身體系統(tǒng)異常)。在本品單藥治療和聯(lián)合治療時都有報告。另外，其他研究數(shù)據(jù)顯示，與單藥治療相比，托吡酯與抗癲癇藥物(AED)聯(lián)合治療時的致畸風險升高。在所有劑量中都觀察該風險，且據(jù)報告，該影響具有劑量依賴性。在接受托吡酯治療且生育了患有先天性畸形兒童的婦女中，在后續(xù)妊娠中暴露于托吡酯時，出現(xiàn)畸形的風險似有增加。使用AED(包括托吡酯)可能增加早產(chǎn)的風險。與沒有接受抗癲癇藥物(AED)的人群相比，登記數(shù)據(jù)顯示使用托吡酯單藥療法，嬰兒低出生體重(＜2500克)患病率更高。一項妊娠登記研究報告，子宮內(nèi)暴露于托吡酯單藥治療的嬰兒發(fā)生小于胎齡兒(SGA定義：出生體重在矯正胎齡第10個百分位以下，以性別分層)的頻率升高。在所有劑量中均觀察到SGA，且具有劑量依賴性。在妊娠期間接受更高劑量托吡酯的女性報告SGA的患病率更高。此外，與在妊娠后期(最后3個月)之前停止使用托吡酯的女性相比，妊娠后期繼續(xù)使用托吡酯的女性報告SGA的患病率更高。尚未確定小于胎齡兒的長期結(jié)果。低出生體重和小于胎齡兒的相關(guān)性尚未建立。僅在潛在獲益大于風險時才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期間使用本品，或者在服用本品期間懷孕，則應被告知對胎兒的潛在危害。人類數(shù)據(jù)：北美抗癲癇藥(NAAED)妊娠登記數(shù)據(jù)表明，在妊娠早期使用托吡酯單藥療法，嬰兒口裂危險升高?？诹鸦疾÷蕿?.2%，相比而言，暴露于其它AED的嬰兒患病率為0.39%～0.46%，母親沒有癲癇或者使用其它AED治療的嬰兒患病率為0.12%。為了進行比較，疾病預防控制中心(CDC)回顧了美國口裂現(xiàn)有數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一個相似的背景發(fā)生率為0.17%。和沒有接受治療的女性人群風險相比，NAAED妊娠登記中妊娠期暴露托吡酯的口裂相對風險為9.6(95%置信區(qū)間=3.6～25.7)。英國(UK)癲癇和妊娠登記研究報告口裂患病率出現(xiàn)相似升高，在暴露于托吡酯單藥療法的嬰兒患病率為3.2%。在英國所觀察到的口裂發(fā)生率是背景發(fā)生率的16倍，背景發(fā)生率約為0.2%。托吡酯治療可以導致代謝性酸中毒。尚未研究在妊娠情況下托吡酯導致代謝性酸中毒的影響；但是，妊娠期發(fā)生代謝性酸中毒(其它原因所致)可以導致胎兒生長減緩、胎兒氧合作用減弱和胎兒死亡，并且可能影響胎兒耐受分娩的能力。應該監(jiān)測妊娠患者是否出現(xiàn)代謝性酸中毒，并按照未妊娠狀態(tài)進行治療。應該監(jiān)測母親接受過本品治療的新生兒是否出現(xiàn)代謝性酸中毒，因為托吡酯可能轉(zhuǎn)移給胎兒，并且可能在出生后發(fā)生一過性代謝性酸中毒。2.生產(chǎn)和分娩：盡管本品對人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不確定，但是托吡酯誘發(fā)母親和/或胎兒發(fā)生的代謝性酸中毒可能會對胎兒耐受分娩的能力產(chǎn)生影響。3.哺乳：在接受托吡酯治療的女性母乳喂養(yǎng)的嬰兒中報告了腹瀉和嗜睡。因此，哺乳期婦女用藥應權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒的獲益以及藥物對母親的獲益，以決定是否停藥或者停止哺乳。5例暴露于托吡酯的母乳喂養(yǎng)嬰兒的有限數(shù)據(jù)表明，嬰兒血漿托吡酯濃度等于母親血漿濃度的10～20%。這一暴露對嬰兒的影響尚不清楚。哺乳期婦女應慎用。
• 【老年患者用藥】老年患者用藥同成人。
• 【兒童用藥】部分性癲癇發(fā)作嬰兒和幼兒(1～24個月)的加用治療：尚未確定加用治療2歲以下的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全面性強直陣攣發(fā)作或者Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)發(fā)作患者的安全性和有效性。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，評估了托吡酯口服液和分散劑合并使用抗癲癇藥物加用治療年齡為1～24個月的部分性發(fā)作的難治性癲癇嬰兒的有效性、安全性和耐受性。經(jīng)過20天的雙盲治療(在5、15和25mg/日的固定劑量下)，和安慰劑相比，沒有證明托吡酯控制發(fā)作的有效性。一般情況下，在這一群體中觀察到的不良反應特點和在較大的兒童患者中觀察到不良反應相似，盡管上述的嬰兒/幼兒(1～24個月)對照研究和一項開放、長期的擴展研究的結(jié)果表明，有些不良反應/毒性(未曾在較大兒童患者和成人中觀察到的，即生長/增高遲緩)、特定臨床實驗室檢查異常和其它不良反應/毒性的頻率/嚴重度大于在不同適應癥的較大兒童患者或者成人研究中所得出的結(jié)果。這些嬰幼兒患者的感染風險(任何托吡酯劑量組為12%，安慰劑組為0%)和呼吸系統(tǒng)疾病風險(任何托吡酯劑量組為40%，安慰劑組為16%)可能升高。至少3%接受托吡酯治療的患者報告、并且比安慰劑組患者發(fā)生率高3%至7%的不良反應包括：病毒感染、支氣管炎、咽炎、鼻炎、中耳炎、上呼吸道感染、咳嗽和支氣管痙攣。在較大兒童中觀察到了大體相似的特點。托吡酯增加了患者血肌酐升高(任何托吡酯劑量組為5%，安慰劑組為0%)、血尿素氮升高(任何托吡酯劑量組為3%，安慰劑組為0%)和血漿蛋白質(zhì)升高(任何托吡酯劑量組為34%，安慰劑組為6%)的發(fā)生率，還增加了血鉀降低的發(fā)生率(任何托吡酯劑量組為7%，安慰劑組為0%)。這種異常數(shù)值發(fā)生頻率的增加沒有劑量相關(guān)性。只有血肌酐明顯異常增高表現(xiàn)出了發(fā)生率的顯著升高(托吡酯25mg/kg/日的劑量組為5%，安慰劑組為0%)。尚不確定這些結(jié)果的意義。使用托吡酯還導致血中總嗜酸粒細胞計數(shù)在基線時正常，到治療結(jié)束時升高(高于正常參考值)，患者比例呈劑量相關(guān)性升高。這些異常轉(zhuǎn)變的發(fā)生率在安慰劑組為6%，在5mg/kg/日組為10%，在15mg/kg/日組為9%，在25mg/kg/日組為14%，在任意托吡酯劑量組為11%。堿性磷酸酶呈平均劑量相關(guān)性升高。尚不確定這些結(jié)果的意義。托吡酯導致治療中出現(xiàn)的血氨過多的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高。長達一年的托吡酯治療與身高、體重和頭圍的Z評分降低相關(guān)。在開放、非對照的經(jīng)驗中記錄到，該人群行為測試中表現(xiàn)出隨時間而加重的適應性行為障礙。有跡象表明該效應呈劑量相關(guān)性。然而因為缺乏合適的對照組，尚不清楚這種功能減退是否與治療相關(guān)，或者是否反映了患者的潛在疾病(例如，接受較大劑量的患者可能患有更嚴重的潛在疾病)。在這項開放、非對照研究中，死亡率為37例/1000患者年。因為部分性發(fā)作的難治性癲癇嬰幼兒(1～24個月)的背景死亡率未知，無法獲知該死亡率是否和托吡酯治療有關(guān)。用于＜2歲的部分性癲癇發(fā)作患者的單藥療法：尚未確定癲癇單藥療法對于2歲以下患者的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：托吡酯是一種氨基磺酸酯取代的單糖。托吡酯抗癲癇的確切作用機理尚不明確。在對體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞進行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的三個特性可能有助于其抗癲癇作用。托吡酯可阻斷因神經(jīng)元持續(xù)去極化誘發(fā)的重復發(fā)放的動作電位，此作用有時間依賴性，表明托吡酯可以狀態(tài)依賴性地阻斷鈉通道。托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強GABA誘發(fā)的氯離子內(nèi)流進入神經(jīng)元，表明托吡酯可增強這種抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。上述作用不被苯二氮?類拮抗劑如氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續(xù)時間，表明托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮?類藥物明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)對苯二氮?不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗海人藻酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)受體的Kainate/AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸)亞型的作用，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型活性無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM～200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，在1μM～10μM內(nèi)作用極小。此外，托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱很多，不被認為是托吡酯抗癲癇作用的主要機制。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯對最大電休克癲癇發(fā)作試驗(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對嚙齒類動物的癲癇模型有效，這些模型包括自發(fā)癲癇大鼠(SER)的強直性及失神樣癲癇發(fā)作，以及刺激杏仁核或全身缺血誘導的大鼠強直性及陣攣性癲癇發(fā)作模型。托吡酯對由GABAA受體拮抗劑戊四氮誘導的陣攣性癲癇的阻斷作用相對較弱。在小鼠中的研究表明托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示有協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示抗驚厥效果有相加作用。在有良好對照的加用治療臨床試驗中，未觀察到托吡酯血漿濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體中產(chǎn)生耐受性。
• 【藥物過量】急性過量時，若為剛剛攝入，應立即采取洗胃或誘發(fā)嘔吐胃排空法。在體外，活性炭不吸附托吡酯，因此過量時不宜用此法，適當應用支持療法，血液透析是清除體內(nèi)托吡酯的一種有效方法。然而急性過量時，即使在體內(nèi)劑量超過20g時，亦不需要進行血液透析。
• 【貯藏】避光，干燥，室溫密閉保存。
• 【有效期】36個月。
• 【生產(chǎn)廠家】四川科瑞德制藥股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】四川科瑞德制藥股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20255578
• 【生產(chǎn)地址】四川省瀘州國家高新區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園酒香大道8號
• 【藥品本位碼】86902181001305

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