• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【警示語】?老年癡呆相關精神病患者死亡率增加。?老年癡呆相關精神病患者使用抗精神病藥物會增加死亡風險。本品未獲批準用于癡呆相關精神病患者的治療。
• 【產(chǎn)品名稱】布瑞哌唑片
• 【規(guī)格】2mg(數(shù)量待定)
• 【主要成份】本品活性成份為布瑞哌唑。
• 【功能主治/適應癥】

  用于治療成人精神分裂癥。

• 【用法用量】口服，每日一次，不受進食影響。布瑞哌唑治療成人精神分裂癥的推薦起始劑量為第1~4天1mg/天；第5~7天遞增到2mg/天。根據(jù)患者的臨床療效和耐受性，第8天開始可維持2mg/天或遞增到3mg/天，第15天開始可維持2mg/天或3mg/天，或遞增到4mg/天。如果患者不耐受當前的劑量，可在任何時間下調到之前的劑量。上下調劑量間隔均為1mg。布瑞哌唑推薦的目標劑量為2~4mg/天。推薦的最高日劑量為4mg。特殊人群：不同性別、人種及吸煙者和非吸煙者中，布瑞哌唑片的推薦劑量均相同。肝功能損害患者的劑量調整：對于中度至重度肝功能損害的患者，推薦的最高劑量為3mg，每日一次，口服。腎功能損害患者的劑量調整：對于肌酐清除率CrCl＜60mL/min的患者，推薦的最高劑量為3mg，每日一次，口服。CYP2D6弱代謝者以及與CYP抑制劑或誘導劑合并用藥時的劑量調整詳見紙質說明書。
• 【不良反應】臨床試驗經(jīng)驗：在852名確診為精神分裂癥的成人患者（18~65歲）參加的兩項6周、安慰劑對照、固定劑量的臨床試驗中評價了布瑞哌唑的安全性，試驗中布瑞哌唑的日劑量為1mg、2mg和4mg。布瑞哌唑治療精神分裂癥患者發(fā)生率≥2%的不良反應詳見紙質說明書。錐體外系癥狀：報告的EPS相關不良反應的發(fā)生率除靜坐不能外，布瑞哌唑治療的患者為5%，安慰劑治療的患者為4%。對于靜坐不能事件的發(fā)生率，布瑞哌唑治療的患者為6%，安慰劑治療的患者為5%。成人患者的6周、安慰劑對照、固定劑量精神分裂癥研究中，使用錐體外系癥狀的SimpsonAngus量表（SAS）、靜坐不能的巴恩斯靜坐不能評定量表（BARS）和運動障礙的異常不自主運動量表（AIMS）客觀地收集數(shù)據(jù)。布瑞哌唑治療的患者末次訪視時SAS、BARS和AIMS相對于基線的平均變化與安慰劑治療的患者相當。布瑞哌唑治療的患者BARS（2%比1%）和SAS（7%比5%）從正常轉變?yōu)楫惓５谋壤哂诎参縿┲委煹幕颊?。肌張力障礙：在治療的最初幾天易感個體可能出現(xiàn)肌張力障礙癥狀。肌張力障礙癥狀包括：頸部肌肉痙攣，有時進展為喉嚨發(fā)緊、吞咽困難、呼吸困難和/或吐舌。雖然這些癥狀可能在使用低劑量的第一代抗精神病藥物時發(fā)生，但是在高濃度和較高劑量下發(fā)生更頻繁，且更嚴重。男性和較年輕年齡組中觀察到急性肌張力障礙風險升高。布瑞哌唑臨床試驗評價中觀察到的其他不良反應：抑郁癥和精神分裂癥成人患者的短期、安慰劑對照試驗中，其他不良反應（發(fā)生率≥1%且高于安慰劑）如下所示。不包括以下不良反應：1）已在之前的表格或本說明書的其他章節(jié)列出，2）與藥物無關，3）過于籠統(tǒng)不能提供信息，4）認為無重要臨床意義或發(fā)生率等于或小于安慰劑。眼科癥狀：視力模糊；胃腸道癥狀：惡心、口干、唾液分泌過多、腹痛、腸胃氣脹；感染與侵襲：尿路感染；檢查：血催乳素升高；肌肉骨骼與結締組織癥狀：肌痛；精神癥狀：異常做夢、失眠；皮膚與皮下組織癥狀：多汗。上市后經(jīng)驗：布瑞哌唑在批準后使用的過程中，發(fā)現(xiàn)了下列不良反應。由于這些反應是由樣本量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)報告，因此無法可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關系。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。
• 【禁忌】已知對本品過敏的患者禁用。
• 【注意事項】1．老年癡呆相關精神病患者死亡率增加：老年癡呆相關精神病患者使用抗精神病藥物會增加死亡風險。對17項安慰劑對照試驗（大部分在服用非典型抗精神病藥物患者中開展，眾數(shù)治療時間為10周）的分析表明，藥物治療患者死亡風險是安慰劑治療患者死亡風險的1.6~1.7倍。一項典型的10周對照試驗過程中，藥物治療患者的死亡率約為4.5%，安慰劑組約為2.6%。盡管死因各異，但大部分死亡似乎是心血管（例如心衰、猝死）或感染（例如肺炎）事件。布瑞哌唑未獲批準用于癡呆相關精神病患者的治療。2．老年癡呆相關精神病患者中的腦血管不良反應（包括卒中）：在老年癡呆患者的安慰劑對照試驗中，隨機分配至利培酮、阿立哌唑和奧氮平組的患者卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，包括致命性卒中的發(fā)生率更高。布瑞哌唑未獲批準用于癡呆相關精神病患者的治療。3．神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）：神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）為一種可能致命的綜合征，據(jù)報告與服用抗精神病藥物（包括布瑞哌唑）有關。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象（脈搏或血壓不規(guī)則，心動過速，發(fā)汗及心律失常）。其他體征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎衰竭。如果懷疑出現(xiàn)NMS，應立即停用布瑞哌唑，提供加強對癥治療并監(jiān)測。4．遲發(fā)性運動障礙：接受抗精神病藥物治療的患者可能會發(fā)生遲發(fā)性運動障礙，一種可能不可逆的無意識的運動障礙綜合征。該綜合征似乎在老年人（尤其是老年女性）中的發(fā)生率最高，但不可能預測哪些患者會發(fā)生該綜合征。尚不清楚抗精神病藥物導致遲發(fā)性運動障礙的可能性是否存在差異。發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險及其變得不可逆的可能性似乎隨著治療時間和累積劑量的增加而增加。使用低劑量治療時，該綜合征也可在相對短期的治療之后出現(xiàn)。該綜合征也可能發(fā)生于停止治療之后。如果停止抗精神病藥治療，遲發(fā)性運動障礙可能會部分或完全緩解?？咕癫∷幹委煴旧砜赡芤种疲ɑ虿糠忠种疲┰摼C合征的體征和癥狀，從而掩蓋病程的發(fā)展。尚不清楚癥狀抑制對遲發(fā)性運動障礙長期病程的影響?；谶@些考慮，處方布瑞哌唑時應采用一種最可能降低遲發(fā)性運動障礙發(fā)生的方式。對以下慢性疾病患者通常應保留長期抗精神病藥物治療：（1）已知用抗精神病藥物有效的患者，以及（2）無法獲得或不適于采取具有同等療效但潛在傷害更小的治療的患者。對于確實需要長期治療的患者，應使用能產(chǎn)生滿意療效的最低劑量和最短治療時間。應定期重新評估患者持續(xù)治療的需求。如果使用布瑞哌唑治療的患者出現(xiàn)了遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應考慮停藥。然而，一些患者盡管出現(xiàn)該綜合征，可能仍需要布瑞哌唑治療。代謝變化詳見紙質說明書。6．病理性賭博及其他強迫行為：上市后的病例報告表明，服用布瑞哌唑時患者可能會有強烈的沖動，尤其是賭博，并且這些沖動無法控制。其他不經(jīng)常報告的強迫性沖動包括：性沖動、購物、飲食或暴飲暴食，以及其他沖動或強迫行為。由于患者可能不會將這些行為視為異常，因此處方醫(yī)生應特別詢問患者或其看護人，在接受布瑞哌唑治療時是否出現(xiàn)新的或強烈的賭博沖動、強迫性性沖動、強迫性購物、暴飲暴食或其他沖動。在某些情況下，雖然不是全部，但據(jù)報告當減少劑量或停止用藥時，這種沖動就停止了。強迫行為如果不被發(fā)現(xiàn)，可能會對患者和其他人造成傷害。如果患者出現(xiàn)這種沖動，考慮減少劑量或停止用藥。7．白細胞減少、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏：抗精神病藥物治療期間報告了白細胞減少和中性粒細胞減少。同類的其他藥物也報告了粒細胞缺乏（包括死亡病例）。白細胞減少和中性粒細胞減少的可能風險因素包括既有白細胞計數(shù)（WBC）或中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）較低和有藥物誘導的白細胞減少或中性粒細胞減少病史。既有WBC或ANC較低或有藥物誘導的白細胞減少或中性粒細胞減少病史的患者在治療的前幾個月內經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)（CBC）檢查。此類患者在無其他誘因的情況下，出現(xiàn)具有臨床意義的WBC降低的首個體征時考慮停用布瑞哌唑。監(jiān)測出現(xiàn)有臨床意義的中性粒細胞減少的患者是否有發(fā)熱或其他感染癥狀或體征，如果出現(xiàn)此類癥狀或體征，立即進行治療。中性粒細胞絕對計數(shù)＜1000/mm3的患者停用布瑞哌唑，且隨訪其WBC直至恢復。8．直立性低血壓和暈厥：非典型抗精神病藥可引起直立性低血壓和暈厥。通常，起始劑量遞增以及劑量增加時的風險最大。布瑞哌唑治療精神分裂癥成人患者的短期、安慰劑對照臨床研究中，布瑞哌唑治療組患者與安慰劑治療組患者直立性低血壓相關不良反應的發(fā)生率包括：頭暈（2%比2%），直立性低血壓（0.4%比0.2%），以及暈厥（0.1%比0%）。應對易患低血壓的患者（例如老年患者、脫水、血容量減少、接受抗高血壓藥物合并治療的患者）、已知患心血管?。ㄐ募」Ｋ馈⑷毖孕呐K病、心臟衰竭或傳導異常病史）以及腦血管疾病的患者監(jiān)測直立性生命體征。尚未在有心肌梗死或不穩(wěn)定型心血管疾病近期病史的患者中評價布瑞哌唑。上市前臨床試驗中排除了這些患者。9．跌倒：抗精神病藥，包括布瑞哌唑，可引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定而導致跌倒，造成骨折或其他損傷。對于伴隨的疾病、病癥或用藥會加重這些影響的患者，開始抗精神病藥治療時應完成跌倒風險評估，并對長期使用抗精神病藥的患者定期評估。10．癲癇：與其他抗精神病藥物一樣，布瑞哌唑可引起癲癇。在有癲癇病史或有降低癲癇閾值疾病的患者中該風險最大。降低癲癇閾值的疾病在老年患者中可能更加常見。11．體溫調節(jié)異常：非典型抗精神病藥物可破壞機體降低核心體溫的能力。劇烈運動、暴露于高溫、脫水以及接受抗膽堿能藥物可能會導致核心體溫升高；可能遇到這些情況的患者需謹慎使用布瑞哌唑。12．吞咽困難：食管運動功能障礙和誤吸與使用抗精神病藥相關。有誤吸風險的患者應慎用抗精神病藥物，包括布瑞哌唑。13．潛在的認知和運動損害：與其他抗精神病藥物一樣，布瑞哌唑可能會引起嗜睡，并損害判斷、思維或運動能力。在對精神分裂癥成人患者進行的為期6周的安慰劑對照臨床試驗中，接受布瑞哌唑治療的患者中有5%出現(xiàn)嗜睡（包括鎮(zhèn)靜和睡眠過度），而接受安慰劑治療的患者中有3%出現(xiàn)嗜睡。在患者確定布瑞哌唑治療不會對其產(chǎn)生不良影響前，應慎重操作危險機器，包括機動車。
• 【藥物相互作用】與布瑞哌唑無臨床重要相互作用的藥物：根據(jù)藥代動力學研究，布瑞哌唑與CYP2B6抑制劑（例如噻氯匹定）或胃pH調節(jié)劑（例如奧美拉唑）合并用藥時，無需調整劑量。另外，與布瑞哌唑合并用藥時，CYP2D6（例如右美沙芬）、CYP3A4（例如洛伐他?。?、CYP2B6（例如安非他酮）、BCRP（例如瑞舒伐他?。┗騊-gp（例如非索非那定）底物無需調整劑量。其余內容詳見紙質說明書。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未確定在妊娠期或哺乳期可以安全使用布瑞哌唑，因此，妊娠期、哺乳期母親或有可能生育的婦女使用布瑞哌唑時，需要權衡治療的獲益與可能給母親和孩子帶來的風險。布瑞哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中，尚不清楚布瑞哌唑或其代謝產(chǎn)物是否會分泌到人乳中。由于哺乳期嬰兒可能出現(xiàn)嚴重不良反應，應全面考慮停藥對母親的風險，以決定停止哺乳還是停藥。
• 【老年患者用藥】在布瑞哌唑作為抑郁癥輔助治療和治療精神分裂癥的臨床研究的患者總數(shù)中，有248名（3%）年齡在65歲及以上（其中包括年齡在75歲及以上的45名（18%）患者）。在這些患者中進行的布瑞哌唑的臨床研究未納入足夠數(shù)量的65歲及以上的受試者，因此無法確定這類患者的反應是否不同于年輕的成人患者。一般來說，對老年精神分裂癥患者的治療劑量選擇應謹慎，考慮到肝、腎、心功能降低，合并疾病和其它的藥物治療的較高頻率，通常從劑量范圍的低端開始。
• 【兒童用藥】尚未系統(tǒng)評價18歲以下患者的安全性和療效。
• 【藥理毒理】藥理作用：布瑞哌唑用于治療精神分裂癥的作用機制尚不明確，可能是通過5-羥色胺5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動劑活性、5-羥色胺5-HT2A受體的拮抗劑活性聯(lián)合介導。布瑞哌唑對多個單胺能受體具有親和力（以Ki表示），包括：5-羥色胺5-HT1A（0.12nM）、5-HT2A（0.47nM）、5-HT2B（1.9nM)、5-HT7（3.7nM)、多巴胺D2（0.30nM）、D3（1.1nM）和去甲腎上腺素能α1A（3.8nM）、α1B（0.17nM）、α1D（2.6nM）、α2C（0.59nM）受體。布瑞哌唑對5-HT1A、D2和D3受體有部分激動作用，對5-HT2A、5-HT2B、5-HT7、α1A、α1B、α1D和α2C受體有拮抗作用。布瑞哌唑還對組胺H1受體（19nM）和毒蕈堿M1受體（10μM時抑制率為67%）具有親和力。毒理研究：遺傳毒性：布瑞哌唑Ames試驗、大鼠體內骨髓微核試驗、大鼠體內/體外肝細胞程序外DNA合成試驗的結果均為陰性。體外CHO細胞染色體畸變試驗中，在產(chǎn)生細胞毒性的劑量下，布瑞哌唑可致染色體斷裂。生殖毒性：雌性大鼠從交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予布瑞哌唑0.3、3、30mg/kg/天[以mg/m2計，為人最大推薦劑量（MRHD）4mg/天的0.7、7.3、73倍]，與未給藥的雄性大鼠交配，3和30mg/kg/天組可見動情周期不規(guī)律和生育力下降，30mg/kg/天組可見交配時間延長和著床前丟失增加。雄性大鼠交配前連續(xù)63天和交配期間經(jīng)口給予布瑞哌唑3、10、100mg/kg/天（以mg/m2計，為MRHD的7.3、24、240倍），與未給藥的雌性大鼠交配，未見對交配時間和生育力指數(shù)的影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予布瑞哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計，為MRHD的7.3、24、73倍），未見致畸性和對胚胎/胎仔發(fā)育的不良影響。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予布瑞哌唑10、30、150mg/kg/天（以mg/m2計，為MRHD的49、146、730倍），低、中劑量組未見致畸性和對胚胎/胎仔發(fā)育的不良影響，高劑量（為母體毒性劑量）組可見胎仔體重降低、骨化延遲、內臟和骨骼變異發(fā)生率升高。妊娠大鼠于器官發(fā)生期至哺乳期經(jīng)口給予布瑞哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計，為MRHD的7.3、24、73倍），高劑量組可見活產(chǎn)幼仔數(shù)量減少、出生后早期死亡數(shù)量增加，還可見母體喂養(yǎng)受損、低出生體重和幼仔體重增重減少，但中劑量組未見。致癌性：ICR小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予布瑞哌唑0.75、2、5mg/kg/天（以mg/m2計，為MRHD的0.9、2.4、6.1倍），SD大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予布瑞哌唑1、3、10mg/kg/天（雄性，以mg/m2計，為MRHD的2.4~24倍）或3、10、30mg/kg/天（雌性，以mg/m2計，為MRHD的7.3~73倍）。雌性小鼠所有劑量組均可見乳腺腺癌的發(fā)生率增加，中、高劑量組可見乳腺腺鱗癌的發(fā)生率增加，雄性小鼠未觀察到腫瘤發(fā)生率增加。大鼠試驗中各劑量下均未見致癌性。嚙齒類動物長期給予抗精神病藥物后，可觀察到乳腺和垂體中增生性和/或腫瘤性變化，被認為是由催乳素介導的。在小鼠和大鼠中均出現(xiàn)了布瑞哌唑引起的血清催乳素水平升高。在嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)的催乳素介導的內分泌腫瘤與人類風險的相關性尚不清楚。
• 【藥物過量】關于布瑞哌唑人體藥物過量的臨床試驗經(jīng)驗有限。藥物過量的處理應以支持性治療為重點，保持氣道暢通、氧合和通氣，并處理癥狀。持續(xù)進行密切的醫(yī)學監(jiān)督和監(jiān)測，直到患者恢復?？诜z入布瑞哌唑后1小時給予口服活性炭和山梨醇（50g/240mL），布瑞哌唑的Cmax和曲線下面積（AUC）分別下降5%~23%和31%~39%；然而，關于治療布瑞哌唑藥物過量中活性炭的治療可能性無足夠的可用信息。沒有血液透析處理布瑞哌唑藥物過量效果的信息；由于布瑞哌唑與血漿蛋白結合率高，血液透析不太可能有用。
• 【藥代動力學】吸收：布瑞哌唑片單次給藥后，于給藥后4小時內出現(xiàn)布瑞哌唑血漿峰濃度，且絕對口服生物利用度為95%。給藥10~12天內達到布瑞哌唑穩(wěn)態(tài)濃度。布瑞哌唑給藥不受進食影響。4mg布瑞哌唑片與標準高脂飲食同服，對布瑞哌唑的Cmax或AUC無顯著影響。布瑞哌唑每天給藥一次，單次和多次給藥后布瑞哌唑的暴露量（Cmax和AUC）與給藥劑量成比例增加。布瑞哌唑的體外研究未顯示布瑞哌唑是外排性轉運蛋白例如MDRI（P-gp）和BCRP的底物。分布：靜脈給藥后布瑞哌唑的分布容積高（1.56±0.42L/kg），表明有血管外分布。血漿中布瑞哌唑與血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白產(chǎn)生高度蛋白結合（＞99%），且其蛋白結合不受腎功能損害或肝功能損害的影響。根據(jù)體外研究的結果，布瑞哌唑的蛋白結合不受華法林、地西泮或地高辛的影響。代謝：根據(jù)采用重組人細胞色素P450（CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）實施的體外布瑞哌唑代謝研究，布瑞哌唑的代謝主要由CYP3A4和CYP2D6介導。布瑞哌唑在體內主要由CYP3A4和CYP2D6酶代謝。單次和多次給藥后，布瑞哌唑及其主要代謝產(chǎn)物DM-3411是體循環(huán)中的主要藥物分子。穩(wěn)態(tài)時，DM-3411占血漿中布瑞哌唑暴露量（AUC）的23%~48%。DM-3411被認為與布瑞哌唑的治療效果無關。體外數(shù)據(jù)顯示，布瑞哌唑對CYP450同工酶幾乎無抑制作用。排泄：[14C]標記的布瑞哌唑單次口服給藥后，給藥放射性的大約25%和46%分別在尿液和糞便中回收。低于1%的原形布瑞哌唑排泄至尿液中，約14%的口服劑量以原形藥物的形式在糞便中回收。布瑞哌唑口服片劑每天一次給藥后的表觀口服清除率為19.8（±11.4）mL/h/kg。布瑞哌唑每天多次給藥后，布瑞哌唑及其主要代謝產(chǎn)物DM-3411的終末消除半衰期分別為91小時和86小時。
• 【貯藏】密閉，不超過30℃保存。
• 【生產(chǎn)廠家】成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20256388
• 【生產(chǎn)地址】四川省成都市金牛區(qū)蜀西路108號
• 【藥品本位碼】86902016000381

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